Publicatiile ultimilor ani subliniaza frecventa in crestere a sindroamelor de hiperfunctie paratiroi-diana cu etiologie si expresie clinica tot mai diversa, legata si de aparitia unor noi forme nosolo-gice.
Din punct de vedere etiopatogenic, actualmente sunt recunoscute trei principale rietati de hiper-paratiroidism:
Hiperparatiroidismul primar (HPP) reprezinta o hiperfunctie autonoma produsa de un adenom, hiperplazie sau carcinom al glandelor paratiroide, cu secretie exagerata de PTH si disparitia fenomenului de feedback dintre productia parathormo-nului si nivelul seric al calciului.
Hiperfunctia paratiroidiana primara poate apare izolat dar si in cadrul asa-ziselor neoplazii endocrine multiple (NEM), afectiuni familiale, ereditare autosomale, cu penetratie riabila, asociind - de maniera sincrona sau nu - hiperplazii,
tumori benigne ori maligne hipersecretante a cel putin doua glande.
Hiperparatiroidismul secundar (HPS) reprezinta hipersecretia "durabila si reglata\" de PTH care apare ca o reactie compensatorie in urma unei reduceri cronice a nivelului calcemiei de diverse etiologii, in special in unele suferinte renale, sin-droame de malabsorbtie si ca o complicatie constanta a hemodializei.In sfarsit, hiperparatiroidismul tertiar (HPT) defineste hipersecretia independenta (nesupresibila) de parathormon, tradusa prin instalarea unei hipocalcemii persistente in stadiul final al unui HPS. Exemplele cele mai semnificative de HPT le ofera cazurile reusite de transt renal.
Hiperparatiroidismul primar
Incidenta. Epidemiologie
Considerat in urma cu jumatate de secol ca o afectiune rarisima, hiperparatiroidismul primar este apreciat astazi drept cea mai frecventa cauza de hipercalcemie.
Incidenta reala a HPP este greu de apreciat, dar studii epidemiologice recente apreciaza o prelenta de 3/105 in populatia generala (4, 11, 14, 28, 32).
HPP intereseaza in special adultii, cu o incidenta maxima in decadele 3-5 de rsta, cu o predominanta feminina de 2,8/1 (4, 28, 41).
Etiologie
Cauzele HPP sunt necunoscute, iar marea majoritate a cazurilor au un caracter sporadic, depasind cu mult numarul obsertiilor familiale. S-a inregistrat totusi o frecventa mai mare a cazurilor de HPP la persoanele expuse in copilarie sau adolescenta, la doze mici de radiatii in scop terapeutic. De asemenea, s-a emis ipoteza ca hipercalcemia intermitenta sau
tulburari ale meolismului vitaminei D, pot genera o hiperplazie paratiroidiana compensatorie si, in timp, una sau mai multe glande pot deveni adenomatoase.
Anatomie patologica
Substratul morfologic al HPP este realizat de trei leziuni principale:
Adenomul este considerat ca principala cauza a afectiunii, fiind mentionat cu o frecventa de 80-90% dintre cazurile de HPP.
De regula unic cu o forma riabila in functie de volumul sau, adenomul apare de culoare brun-por-tocalie, incapsulat, cu suprafata neteda si de consistenta supla si omogena.
Greutatea medie este intre 0,4-l,5 g, cu extreme de 0,1 sau 60 g. Histologic, formatiunea este constituita predominant din celule oxifile si mult mai rar din celule clare si adipoase. Dimensiunile normale ale celulelor principale, sunt adeseori dublate, citoplasma este granuloasa, eozinofilia conferindu-i un aspect cuolar, mitozele sunt rare iar polimorfismul frecvent. Se pot intalni si zone acinoase, trabeculare sau chiar de degenerescenta chistica.
Nucleii au, de regula, o conformatie si dimensiuni normale, cateodata largiti, hipercromatici sau multipli. Definitoriu pentru adenom este existenta, in afara capsulei, de obicei in lungimea pediculului scular, a unei zone de tesut paratiroidian normal (R/m-ul autorilor anglo-saxoni) (. 1).
Hiperplazia sta la baza a aproximativ 12% din cazurile de SPP si este definita ca o crestere a masei celulelor principale, la doua sau mai multe
paratiroide ale aceluiasi pacient, insotita de o sporire, in grade riabile, a volumului glandelor respective. Atingerea tuturor celor patru glande este mentionata doar in 15% dintre obsertii (de regula forme familiale de boala).
Actualmente sunt descrise doua rietati:
. Hiperplazia de celule principale reprezinta 90% din cazurile de hiperplazie paratiroidiana si survine izolat sau in 16-l8% din cazuri in cadrul unei forme de NEM, realizand o interesare asimetrica a - cel mai frecvent - doua sau trei glande. Hiperplazia tuturor celor patru paratiroide apartine formelor familiale de HPP.
Macroscopic glandele de dimensiuni normale sau usor crescute, atingand 50 mg, au o forma ovoidala globuloasa, cu marginile rotunjite, coloratie galben-bruna si consistenta moale. Greutatea totala a tesutului hiperplazie paratiroidian, ridicat prin actul chirurgical, riaza intre 140 si 1 000 mg.
Histologic, initial, zone compacte de celule principale sunt dispersate intr-un parenchim in rest normal, pentru ca in timp, acestea sa cuprinda teritorii mai intinse, realizand aglomerari pseudono-dulare sau o interesare difuza, inlocuind structura normala. in afara celulelor principale se pot intalni celule oxifile sau tranzitionale, in timp ce celulele grasoase ale stromei dispar cu totul (. 2).
. Hiperplazia cu celule clare realizeaza suportul anatomic\' al majoritatii obsertiilor de HPP din etapa "clasica\" a descrierii afectiunii (28, 41, 47).
Hiperplazia intereseaza toate cele patru paratiroide conferindu-le o forma neregulata, cu prelungiri pseudopodale, o coloratie mai inchisa, bruna si, mai ales, un volum important, totalizand pana la 10 g.
Microscopic, celulele constituente sunt mari, cu citoplasma clara si nucleul bazai rareori atipic, ocazional descriindu-se si rare celule principale. Arhitectura este trabeculara sau acinoasa, dar densitatea celulara este redusa, intalnindu-se zone are-olare sau chistice.
Carcinomul este mentionat cu o frecventa de 0,5-5% in etiologia HPP (20, 51).
Formatiunea tumorala are de obicei un volum superior glandei normale sau a unui adenom, cu diametrul de 1-6 cm si prezinta o consistenta ferma, culoare palid-albicioasa, fiind inconjurata de o capsula ce mai groasa si aderenta. Structurile vecine - tesut celular, tiroida, recurenti, esofag -sunt rapid infiltrate, iar inzia ganglionara
cervicala si mediastinala ca si metastazarea (plaman, ficat, oase) se produce in ritm accelerat.
Structura histologica este asemanatoare cu cea a adenoamelor, diferentierea dintre cele doua leziuni fiind dificila. Predomina celulele principale, adesea cu un nucleu larg, cular dar fara anomalii izbitoare. Frecvent este mentionata o dispozitie trabeculara cu travee largi si zone de proliferare densa, "monotona\", separate de microbenzi conjunctive (. 3).
Prezenta mitozelor, extensia extracapsulara si intrasculara raman criterii sugestive dar nu totdeauna suficiente de malignitate, certitudinea diagnosticului fiind sustinuta in special de extensia locala, recidive ori de prezenta metastazelor.
Clinica. SimptomatologieIn ansamblu, HPP inglobeaza o multitudine de manifestari subiective si obiective, cuprinzand riate si numeroase aparate si sisteme ale organismului realizand, in ansamblu, un lou clinic proteiform, greu de sistematizat. in plus, cresterea duratei medii de viata, implicand aparitia de numeroase cazuri la rstnici, ca si raspandirea metodelor de screening populational, au condus la depistarea si diagnosticarea unui numar sporit de obsertii asimptomatice (pana la 50% din cazuri) sau cu fenomene clinice inselatoare. Analiza clinica atenta ramane principalul element al diagnosticului de HPP, medicul trebuind sa evoce posibilitatea acestei afectiuni si in prezenta unor tulburari nespecifice sau fruste, aparute izolat sau asociate.
Ierarhizarea si gruparea diverselor semne si simptome ale HPP este dificila, unii autori descri-indu-le dupa frecventa, fie in functie de mecanismul fiziopatologic fie dupa gravitate.
Clasic, bolnavii cu HPP prezentau osteita fibro-chistica descrisa de Von Recklinghausen sau/si
litiaza urinara, manifestari redate plastic in formularea "painful bones, renal stones, abdominal groans and psychic moans\" (dureri osoase, calculi renali, gemete abdominale si "suspine\" psihice). in prezent insa, marea majoritate a cazurilor este diagnosticata initial prin obiectirea unor nivele crescute ale calciului seric (53).
Principalele domponente fiziopatologice ale hiper-functiei paratiroidiene - secretia crescuta de PTH si hipercalcemia - stau la originea majoritatii fenomenelor clinice subiective si obiective, dintre care sindromul urinar si cel osos domina scena clinica, fiind prezente in 94% din cazuri (28, 41, 50, 64).
Sindromul urinar reprezinta un efect asociat al secretiei excesive de PTH si al hipercalcemiei si totodata, cea mai frecventa forma de manifestare a HPP, constituind principala "cheie\" a diagnosticului. Manifestarile
urinare din HPP pot fi grupate in trei categorii:
a) Litiaza urinara si nefrocalcinoza. Statistici importante demonstreaza ca 50-80% dintre bolnavii cu HPP dezvolta litiaza urinara, dupa cum, 2-l0% dintre litiazici prezinta adenoame sau hiperplazii paratiroidiene.
Litiaza urinara din HPP prezinta anumite caracteristici morfoclinice si evolutive care o deosebesc de rietatea obisnuita, idiopatioca: aparitia la rste tinere, forme multiple, bilaterale, recidinte si prezenta nefrocalcinozei.
Din punct de vedere simptomatic insa, litiaza propriu-zisa, caliceala, bazinetala sau ureterala, se prezinta cu aceleasi manifestari din urolitiaza obisnuita.
Nefrocalcinoza reprezinta o calcifiere difuza, partiala sau totala, a piramidelor renale, uni- sau mai adesea, bilaterala. Radiografiile
renale obiectiveaza agregate radioopace multiple de dimensiuni reduse, dispuse in zona medulara dar putand interesa si corticala.
Evolutia este insidioasa, deseori asimptomatica, fiind descoperita fortuit sau cu dureri lombare necaracteristice, pana la veriile colici, hematurie si eliminare spontanta de calculi.
b) Poliuria si polidipsia. Subiectii cu HPP elimina zilnic mari cantitati de
urina cu concentratie joasa, asemanator cu cei suferinzi de
diabet insipid, compensand partial aceasta pierdere prin ingestia unor cantitati sporite de lichide.
c) Alterarile morfofunctionale renale, la inceput functionale si reversibile iar ulterior organice si definitive, reprezinta consecinta efectului combinat al hipercalcemiei cu hipersecretia de PTH.
Incidenta acestor tulburari este proportionala cu vechimea si gravitatea HPP, fiind mai ridicata la cei care prezinta modificari scheletice si nefrocalcinoza. Tulburarile se caracterizeaza, in faza functionala, printr-un flux plasmatic renal redus, o reab-sorbtie tubulara scazuta si o crestere marcata a ratei de filtrare glomerulara.
Hipersecretia de PTH determina o excretie exagerata de fosfati si alcaloza urinara, ambele favorizand precipitarea calcica.
Prezenta calculilor conduce la aparitia infectiei si la instalarea unei pielonefrite secundare. Apar leziuni distructive microscopice tubulare, cu blocarea lumenului acestora prin depozite calcice, re-tractia si fibrozarea nefronilor lezati. in alte cazuri, se produce o obstructie a calicelor si ureterelor prin
calculi si atrofie a parenchimului renal. Combinarea acestora conduce la o deteriorare progresi si ireversibila a functiei aparatului renal si, in final, la instalarea unei hipertensiuni arteriale secundare.
Sindromul osos este prezent in cea 1/3 din cazuri, desi un oarecare \'grad de modificari morfologice este virtual prezent la fiecare bolnav cu HPP. Actualmente, doar 15% din obsertiile diagnostice prezinta numai modificari osoase izolate (30, 34).
Durerile, mai mult sau mai putin caracteristice, localizate la nivelul craniului, articulatiilor scapulo-humerale, coloanei, bazinului sunt primele manifestari; acestea pot fi moderate, accentuate de mobilizare sau de presiunea regiunii, dar uneori pot fi deosebit de intense, aderate "fracturi fara fractura\". La palpare pot fi percepute tumefactii osoase, dure, dureroase, datorate unor
hemoragii sub-periostale, unei formatiuni chistice sau a unui calus de fractura.
Evolutia procesului de demineralizare conduce la dezvoltarea de chisturi osoase (la nivelul mandibulei), tumori giganto-celulare depasind uneori limitele osului si aparand ca formatiuni palpabile. De asemenea, se pot produce fracturi patologice cu deformari consecutive localizate de regula la nivelul
chisturilor osoase sau al diafizelor oaselor lungi (34).
Sindromul clasic de osteitis fibrosa cystica, in forma sa pura, este foarte rar obsert astazi.
Manifestarile digestive din HPP sunt frecvente, banale si de intensitate riabila: anorexie, greturi, rsaturi, constipatie, epigastralgii. De interes practic este insa coexistenta frecventa a cazurilor de HPP cu boala ulceroasa si, respectiv, cu diverse forme anatomo-clinice de pancreatita.In mod clasic se accepta o incidenta crescuta a ulcerului gastro-duodenal la bolnavii cu HPP. Leziunile ulceroase, mai frecvent duodenale decat gastrice, au o predominanta feminina, o tendinta deosebita la complicatii (hemoragii, perforatii si stenoze pilorice), sunt rezistente la terapeutica obisnuita si se amelioreaza spectaculos dupa paratiroidectomie.
Coexistenta HPP - boala ulceroasa poate fi regasita in cadrul unei neoplazii endocrine multiple de tip I; in astfel de situatii, diagnosticul de sindrom Zollinger-Ellison trebuie totdeauna evocat si cercetat prin probe biologice si imagistice.
Literatura mentioneaza, de asemenea, o incidenta crescuta a diverselor leziuni pancreatice in HPP, situata intre 5 si 12% din cazuri, mai ridicata in carcinomul paratiroidian si HPP familial (32, 47, 48).
Pyrah (48) deosebeste 6 categorii de suferinte pancreatice in HPP:
. unul sau mai multe episoade de pancreatita acuta sau subacuta - in rietatea edematoasa sau necrotico-hemoragica, la un bolnav cu sindrom hipercalcemic cunoscut;
. pancreatita acuta - complicatie a paratiroidec-tomiei;
. pancreatita acuta aparuta la un bolnav cu HPP ca o complicatie a unei interventii efectuate pentru o alta afectiune;
. pancreatita acuta asociata cu hiperparatiroi-dism acut;
. pancreatita cronica recidinta, asociata sau nu cu litiaza pancreatica la bolnavi cu HPP;
. evolutia unui bolnav cu pancreatita cronica, steatoree si hiperparatiroidism secundar catre un hiperparatiroidism tertiar.
De asemenea, posibilitatea unui HPP coexistent trebuie avuta in vedere in toate cazurile de infla-matie sau calcifieri ale glandei.
Manifestarile cardio-sculare asociaza dureri precordiale, palpitatii, tahicardie, modificari ale segmentului QT pe electrocardiograma si, in special, hipertensiune arteriala (prezenta in 30-50% din cazuri).
Patogenia cresterii lorilor tensionale in HPP este diferit interpretata, in principal fiind incriminate tulburarile morfo-functionale renale dar si un efect direct al hipercalcemiei asupra peretilor sculari sau stimularea sistemului renina-angiotensina.
Manifestarile neuro-psihice imbraca aspecte polimorfe dar de importanta progresi in relatie lineara cu gravitatea HPP. Sunt mentionate fenomene depresive, stari melancolice si mai rar con-fuzive, psihoze, delir si chiar coma, in cazurile de hipercalcemie severa sau de hiperparatiroidism acut.
Manifestari diverse
. Modificarile oculare frecvent descrise sunt: congestia palpebrala, prezenta de calcifieri in fanta palpebrala si keratopatia "in banda\".
. Astenia musculara este un simptom caracteristic, precoce si intens, dominand uneori scena clinica. Poate fi asociata adesea cu dureri musculare si articulare, tonus muscular scazut, hipore-flexie, laxitate articulara si dificultate in mers.
. Efectele caolice ale PTH asupra tesutului conjunctiv se traduc prin aparitia de hernii sau eventratii postoperatorii, rice, hemoroizi etc.
. Calcifieri ectopice, legate de prezenta modificarilor osoase, sunt rar mentionate.
. Tumora cervicala este rareori prezenta si numai in situatiile unor dimensiuni mai mari ale abdomenului sau carcinomului paratiroidian.In sfarsit, au fost descrise unele obsertii de asociere a HPP cu guta.
