Pirazinamida Derivat al acidului nicotinic, pirazi-namida este un medicament bactericid important, utilizat in chimioterapia de scurta durata a tuberculozei.
Farmacologie Pirazinamida se absoarbe bine dupa administrarea orala, atingand o concentratie plasmatica de 45 [ig/ml in 2 ore si se distribuie excelent in tot corpul. Este hidrolizata la nivel hepatic in mai multi meoliti, dintre care acidul pirazinoic este considerat forma activa a medicamentului. Acidul pirazinoic este hidroxilat apoi la acid 5-hidroxipirazinoic, care este excretat prin filtrare glomerulara renala.
Mecanism de actiune Pirazinamida este similara izoniazidei in privinta spectrului restrans de activitate antibacteriana, indreptata in esenta numai impotriva M. tuberculosis. La concentratii plasmatice de 12,5 [ig/ml, medicamentul este bactericid impotriva germenilor cu meolism lent aflati in mediul acid al fagocitelor sau in granuloamele cazeoase (deoarece este activ numai la un pH sub 6,0). Mecanismul de actiune al pirazinamidei si mecanismul de rezistenta la pirazinamida sunt necunoscute.
Efecte adverse (elul 170-3) in trecut, o complicatie majora a terapiei cu pirazinamida era hepatotoxicitatea ca urmare a dozelor mari utilizate. Totusi, la dozele recomandate in prezent, de 15-30 mg/kg cu un maxim de 2 g/zi (pot fi administrate intr-o priza unica zilnica), frecventa hepatotoxicitatii nu este mai crescuta decat cea observata prin utilizarea concomitenta a izoniazidei si rifampicinei. Hiperuricemia este un efect advers obisnuit al tratamentului cu pirazinamida, care este probabil redus de tratamentul concomitent cu rifampicina. Guta manifesta clinic apare rar la pacientii care primesc pirazinamida. Poliartralgiile nu sunt rar intalnite, dar nu se datoreaza hiperuricemiei.
Etambutolul
Derivat de etilendiamina, etambutolul este un compus hidrosolubil, activ numai pe micobacterii. Speciile sensibile includ M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii si MAI. Dintre
drogurile din prima linie, este cel mai putin activ pe M. tuberculosis. Cel mai frecvent se utilizeaza in combinatie cu rifampicina in tratamentul
tuberculozei la pacientii care nu tolereaza izoniazida, sau la care se suspecteaza sau se stie ca sunt infectati cu microorganisme rezistente la izoniazida.
Mecanism de actiune Etambutolul este bacteriostatic asupra micobacteriilor cu crestere rapida. Mecanismele de actiune si rezistenta ale etambutolului nu sunt elucidate.
Farmacologie Dupa administrarea orala, drogul este absorbit din tractul gastrointestinal in proportie de 75-80% si produce niveluri serice maxime de 2-4 Hg/ml la 2-4 ore de la administrarea unei doze de 15 mg/kg. Are o distributie adecvata in tot corpul, cu exceptia LCR unde realizeaza doar niveluri scazute. Totusi, etambutolul poate atinge concentratii in LCR de pana la 50% din concentratiile plasmatice maxime, atunci cand este administrat in doza de 25 mg/kg la un pacient cu meningele inflamat. Se excreta aproape in totalitate prin rinichi in 24 ore de la ingestie, atat ca atare cat si sub forma de meoliti. La adult, doza uzuala de etambutol este de 25 mg/kg (poate fi administrata in priza unica zilnica) in regimurile de tratament initiale in primele 2 luni, cu o reducere ulterioara la 15 mg/kg. In cazurile in care este necesara reinceperea tratamentului, va fi administrata o doza mai mare pe toata durata tratamentului. Pentru terapia intermitenta, doza este de 50 mg/kg de doua ori pe saptamana sau de 30 mg/kg de trei ori pe saptamana. Aceste doze trebuie scazute la pacientii cu
insuficienta renala (clearance-ul creatininei sub 25 ml/min), pentru a preveni acumularea drogului si toxicitatea.
Efecte adverse (elul 170-3) Etambutolul este in general bine tolerat,
nevrita optica retrobulbara fiind cel mai important efect advers. Nevrita axiala sau centrala, singura forma de nevrita optica raportata la pacientii care primesc doze zilnice mai mici de 30 mg/kg, afecteaza fasciculul de
fibre papiloma-cular si este urmata de reducerea acuitatii vizuale, scotoame centrale si pierderea abilitatii de a distinge culoarea verde. Simptomele de toxicitate oculara apar in mod tipic la cateva luni de la inceperea tratamentului, insa au fost descrise si forme de nevrita optica avand debut rapid. Riscul de aparitie a nevritei optice depinde de doza si durata tratamentului si apare la 5% din pacientii care primesc 25 mg/kg, dar la mai putin de 1% din pacientii care primesc o doza de 15 mg/kg. Trebuie testate lunar (si ori de cate ori apare o modificare vizuala subiectiva) acuitatea vizuala si deosebirea culorilor rosu-verde. Nevrita optica insotita de pierderea vederii este de obicei reversibila, insa recuperarea poate dura peste 6 luni.
Alte efecte adverse la etambutol sunt rare. Hiperuricemia apare, insa de obicei este asimptomatica. Medicamentul nu se recomanda copiilor mici, la care complicatiile vizuale sunt dificil de monitorizat.
Streptomicina
Streptomicina este un aminoglicozid care a fost izolat din specia Streptomyces griseus. Este disponibila doar pentru administrare intramusculara si intravenoasa. in Statele Unite este medicamentul de asociere din prima linie cel mai putin folosit datorita toxicitatii sale, dificultatii in obtinerea concentratiilor adecvate in LCR si dezavantajului administrarii parenterale. Cu toate acestea, in tarile in curs de dezvoltare este utilizata frecvent, datorita costului sau redus. Streptomicina este activa pe tulpinile netratate de M. tuberculosis, M. kansasii si M. marinum si pe unele tulpini de MAI, la niveluri serice usor de obtinut.
Farmacologie Medicamentul atinge nivelul seric maxim de 25-40 Hg/ml dupa o doza de 1 g. Streptomicina este bactericida pe micobacteriile extracelulare in multiplicare rapida, insa este ineficienta in mediul acid din interiorul macrofagelor. Difuzeaza greu in meninge si realizeaza in LCR, nu trebuie administrata la pacientii cu epilepsie, consum excesiv de alcool, insuficienta renala severa sau istoric de
depresie sau psihoza.
Medicamente diverse
Un numar de alte medicamente sunt evaluate pentru activitatea lor antituberculoasa. Acest grup include amoxicilina/acid clalanic, clofazimina, claritro-micina si noi rifamicine ca rifapentina si KRM-l684 (o benzoxazinorifamicina recent sintetizata).
