ETIOLOGIE Majoritatea infectiilor micobacteriene la gazde imunodeprimate sunt produse de microorganisme ce provin de la un grup de referinta numit complexul M. avium (CMA). S-a considerat intotdeauna ca acest grup include M. avium siM. intracellulare (prescurtat MAT) si in trecut cuprindea siM. scrofulaceum (deci abreviate MAIS). Cu dezvoltarea si comercializarea sondelor diagnostice, care deosebesc M. avium de M. intracellulare, a denit clar ca marea majoritate a infectiilor diseminate cu "CMA\" in SIDA sunt in prezent produse de M. avium. Deci, din punct de dere microbiologic aceasta denumire este inchita. Totusi, ea se foloseste in practica clinica si va fi folosita in acest context.
M. genanse determina infectii sistemice similare cu cele determinate de microorganismele CMA. Este dificil de apreciat frecnta cu care M. genanse si CMA produc infectii, pentru ca M. genanse nu creste bine in culturi si poate fi omis uneori. Totusi, intr-o serie de aproximativ 200 de infectii diseminate cu MNT din Eltia, 13% din cazuri au fost determinate de M. genanse. Alte MNT, inclusiv M. xenopi, M. simiae, M. scrofulaceum, M. malmoense si M. celatum, pot fi si ele implicate in unele cazuri. in plus, pacientii cu SIDA si cu boli localizate produse de MNT au adesea hemoculturi poziti (de ex., pacientii cu boli cutanate determinate de M. haemophilum sau cu boli pulmonare determinate de M. kansasii).
EPIDEMIOLOGIE SI FACTORI CE TIN DE GAZDA
Datorita simptomelor gastrointestinale ce predomina adesea in
infectiile cu MNT si deoarece submucoasa intestinala este puternic implicata, pare logic ca ingestia sa fie prima cale de infectie. Multe medii si animale contin din belsug MNT (in special microorganisme CMA), inclusiv mlastinile din sud-estul Statelor Unite, porcinele de pretutindeni, apa poila furnizata prin conducte in New England si Finlanda si solul telor de apartament in San Francisco. Pasarile sunt frecnt infectate cu M. genanse. Rezultatele testului cutant si tipurile de
anticorpi umorali subliniaza expunerea larga la MNT. Totusi, un contact direct al pacientului cu mediul inconjurator adesea lipseste si nu este totdeauna clar daca tulpina gasita in mediu este patogena pentru om. intr-un studiu de mari proportii al factorilor alimentari, s-a gasit ca pacientii cu MNT consumau mai multa branza tare decat lotul de control ce nu aau MNT, dar nici o MNT nu a fost gasita in probele de branza. in prezent, evidenta epidemiologica nu este destul de solida pentru a servi drept baza pentru recomandarile alimentare la persoanele cu risc crescut de infectii cu MNT. Nu exista o dovada a raspandirii nosocomiale a MNT de la pacient la pacient; totusi, sistemele de apa calda din spitale au fost suspectate a fi sursa tulpinilor izolate in unele cazuri. Tinand cont de faptul ca variatiile regionale ale frecntei MNT in mediul inconjurator este impresionanta, este dificila corelarea acestor variatii cu frecnta infectiilor cu MNT printre pacientii cu HIV
Infectiile diseminate cu MNT apar aproape exclusiv la pacienti ser imunosupresati, de obicei la cei cu SIDA. Rareori, aceste infectii sunt intalnite la pacientii imunosupresati din alte cauze, inclusiv la primitorii de transt si la pacientii ce au imunodeficienta congenitala,
leucemie (in special leucemie cu celule paroase) sau limfom. in sfarsit, cazuri rare de diseminare apar la pacienti imunocompetenti care au boli pulmonare extinse.
La pacientii cu SIDA, riscul infectiilor cu MNT se coreleaza bine cu gradul depletiei limfocitelor CD4. De exemplu, dintre pacientii cu mai putin de 10 limfocite CD4/ml, probabilitatea actuala de a aa hemoculturi poziti pentru MNT ajunge la 40% dupa un an. in cele din urma, MNT pot infecta majoritatea acestor pacienti, afara de cazul cand ei decedeaza din alte cauze. La inceputul anilor 1990, datorita succesului profilaxiei pneumoniei cu Pneumocystis carinii, majoritatea pacientilor au supravietuit la dezvoltarea infectiei cu MNT. Ramane de dodit daca profilaxia infectiei cu MNT cu rifabutin sau claritromicina usureaza aceasta problema, desi studiile au constatat eficienta acestor medicamente in scaderea riscului infectiilor diseminate cu MNT.
DIAGNOSTIC
Hemoculturile pe medii speciale sunt piatra de incercare a diagnosticului de infectie cu MNT, atat la pacientii cu afectare de organe, cat si la cei fara. La majoritatea pacientilor simptomatici, intensitatea micobacteriemiei este atat de mare incat majoritatea, daca nu toate hemoculturile, sunt poziti. Astfel, realizarea culturilor multiple, repetate la intervale scurte nu este necesara. Mai curand, in practica clinica doua sau trei hemoculturi sunt suficiente. intr-un studiu, rezultatele culturilor prospecti sunt diferite, iar aceste diferente (rezultate poziti urmate de rezultate negati, si inrs) nu sunt in legatura cu evolutia simptomelor. Dupa cum s-a mentionat mai sus, culturile pe medii lichide (de ex., sistemul BACTEC) este posibil sa devina poziti mai repede (in 7-l4 zile) si astfel sunt de preferat culturilor pe medii solide. La pacientii infectati cu M. genanse sau M. xenopi si la pacientii ce au inceput tratamentul pentru infectia cu CMA, intervalul de pozitivare a culturilor poate fi mult mai lung. In cazuri rare de infectare cu MNT, o afectare organica intinsa poate fi gasita la autopsie, in ciuda multiplelor hemoculturi negati din timpul vietii.
Deoarece ficatul si maduva hematogena sunt adesea afectate in infectia cu MNT,
bacteriile pot fi vizibile in probele bioptice din aceste organe, prin colorare si fixare in acid. Diagnosticul prezumtiv prin examinarea probei biopsiate din ficat poate salva timpul. Rezultatele sunt 50% poziti la pacientii cu teste functionale hepatice net modificate. Totusi, rezultatele acestei metode sunt inselatoare la pacientii la care se suspecteaza infectia cu MNT si care au hemoculturi negati si teste functionale hepatice normale sau aproape normale.
MANIFESTARI CLINICE Infectia diseminata cu MNT este in mod esential o boala a imunodeficientei sere. La pacientii infectati cu HIV, numarul mediu de limfocite CD4 este in jur de 10/(J,l, in timpul diagnosticului. Cu siguranta, alte diagnostice vor fi luate in considerare mai intai cand un pacient cu simptome sugesti pentru infectia cu MNT are peste 100 celule CD4/[il. Hemoculturile lunare prospecti au aratat ca adesea bacteriemia cu MNT nu determina simptome sau acestea sunt putine. Totusi, in activitatea clinica culturile nu sunt practicate daca pacientul este asimptomatic.
Infectiile diseminate cu MNT vor fi suspectate pe baza febrei prelungite (uneori de intensitate variabila - in special la inceput - si insotita de transpiratii nocturne) si a scaderii ponderale. Semnele de afectare abdominala ce pot fi evidentiate prin tomografie computerizata sau ultrasonografie includ marirea ficatului si a splinei si marirea ganglionilor limfatici abdominali, ce pot determina
diaree si/sau
durere abdominala. Anemia si leucopenia sunt demonstrate frecnt; desi exista tentatia de a atribui aceste modificari infectiei cu MNT a madui hematogene, de obicei sunt implicati mai multi factori.
Pe scurt, aspectul clinic al infectiei cu MNT nu este distinctiv. Multe alte afectiuni, inclusiv limfomul abdominal, sindromul consumptiv din infectia HIV, infectia cu Salmonella sau Campylobacter, criptosporidioza sau microsporidioza pot mima (si coexista cu) infectia diseminata cu MNT. Pentru diagnosticul precoce, suspicionarea unei astfel de infectii necesita hemoculturi prompte.
TRATAMENT
Comparativ cu M. tuberculosis, MNT au virulenta scazuta. MNT tind sa afecteze unii pacienti imunosupresati, care de obicei au multe alte probleme medicale. Tratamentul este complex si necesita o perioada nedeterminata deoarece eradicarea MNT-urilor este dificila si se bazeaza pe utilizarea unor medicamente multiple, cu numeroase efecte adrse. La inceputul erei SIDA, multi doctori si asistenti au adoptat o opinie neclara a tratamentului medicamentos in infectia cu MNT. in prezent, conceptia s-a schimbat din urmatoarele moti:
1. Pacientii cu SIDA si infectie diseminata cu MNT nu supravietuiesc mult timp ativ cu pacientii fara infectie cu MNT. in plus, la acei pacienti cu SIDA si cu infectie diseminata cu MNT, tratamentul este insotit de o supravietuire mai lunga. Desi nu exista do ale relatiei cauza/efect (fara randomizare, este totdeauna posibil ca pacientii netratati sa fie mai bolnavi decat cei tratati la momentul diagnosticului), astfel de do indirecte pot ghida practica clinica pana cand rezultatele studiilor prospecti vor fi disponibile.
2. in multe cazuri, simptomele sunt mult ameliorate dupa inceperea tratamentului. Unele din aceste imbunatatiri (de ex., scaderea fatigabilitatii si cresterea vitalitatii) pot fi dificil de cuantificat, dar de mare importanta pentru pacient.
3. Noile medicamente poseda o activitate crescuta impotriva MNT, atat in vitro, cat si in vivo.
Medicamentele folosite in tratamentul infectiei diseminate cu MNT sunt diferite de cele folosite impotriva
tuberculozei ( modulul 170). in particular, izoniazida are efect redus pe microorganismele CMA. Cea mai buna metoda pentru testarea sensibilitatii la antibiotice a MNT este controrsata, si intrebarea, daca exista o relatie intre rezistenta in vitro si esecul tratamentului, a ramas fara raspuns. Din punctul de dere al clinicianului, inhibarea cresterii in mediile de cultura lichide (BACTEC) este de preferat altor metode de testare a sensibilitatii, deoarece rezultatele sunt disponibile in 7 zile.
Medicamentele cele mai acti impotriva microorganismelor CMA sunt macrolidele - claritromicina si azitromicina. Ambele medicamente sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal si in concentratii suficiente in macrofage si tesuturi, unde nilurile lor le depasesc pe cele din plasma cu mai mult de 10 ori. Administrate singure, fiecare medicament poate determina hemoculturi negati intr-un numar mare de cazuri. Totusi, rezistenta apare invariabil (determinata de o mutatie punctiforma in gena ce codifica subunitatea ribozomala mare) si MNT reapar in curentul sanguin.
Majoritatea tulpinilor de CMA sunt sensibile la etambutol, ciprofloxacina, clofazimin, amikacina, rifampicina si rifabutin; concentratiile acestor medicamente, realizate in ser, sunt inhibitorii in vitro. Totusi, nici unul dintre aceste medicamente nu reduce considerabil micobacteriemia cand sunt utilizate singure. Sunt in desfasurare studii care incearca sa sileasca cea mai buna asociere de medicamente. intre timp se fac urmatoarele sugestii pentru tratament:
1. Includerea fie a claritromicinei (500 mg de 2 ori/zi), fie a azitromicinei (500 mg/zi) in toate regimurile, in afara de cazurile in care tulpina micobacteriana este cunoscuta a fi rezistenta la aceste medicamente in culturi cu bulion.
2. Includerea etambutolului (15-25 mg/kgc/zi) in regimurile de tratament. Majoritatea tulpinilor CMA sunt sensibile la acest medicament, iar studiile pe soarecii imunosupresati cu infectie diseminata cu CMA au demonstrat excelenta activitate a medicamentului in vivo.
3. Adaugarea celui de al treilea medicament oral la regim: rifabutin (300 mg/zi; doza maxima - 600 mg/zi - poate produce uita la >40% din pacienti cand este folosit in asociatie cu claritromicina), clofazimin (100 mg/zi), rifampicina (600 mg/zi) sau ciprofloxacina (500 mg de 2 ori/zi). Pe baza rezultatelor in vitro, a rezultatelor din experientele pe animale si a constatarilor dintr-un studiu clinic, rifabutinul este de preferat. Rifamicinele stimuleaza enzimele citocromului P450 din ficat; interactiunile medicamentului apar frecnt ( modulul 170). Com-plianta este o problema importanta in tratamentul pacientilor cu imunodeficienta sera, la care trebuie administrate multe medicamente.
4. Administrarea intranoasa de amikacina in regimurile plurimedicamentoase nu aduce un beneficiu suplimentar. Cu toate acestea, ea poate folosi in unele cazuri - de exemplu, cand apare rezistenta la claritromicina sau cand simptome gastrointestinale sere interfereaza cu terapia orala. in plus, amikacina poate preni aparitia rezistentei la claritromicina, cand cele doua medicamente sunt folosite in acelasi timp.
Nu este clar cat timp este necesar pentru tratament. Regimurile mai chi nu au eradicat CMA si multi experti recomanda tratamentul pe toata durata vietii. Din pacate, regimurile plurimedicamentoase sunt adesea putin tolerate. La pacientii la care simptomele s-au ameliorat, la care hemoculturile au denit negati si cei ce doresc simplificarea regimului, se considera rezonabila reducerea regimului la doua medicamente, dupa 3 luni de tratament (de obicei claritromicina si etambutolul).
In vitro si in experientele pe animale, citokinele cum sunt interleukina 12, factorul stimulator al coloniilor de granulocite si macrofage si interferonul y actioneaza sinergie cu
antibioticele impotriva CMA. intr-un studiu pilot la scara mica, incluzand sapte pacienti HIV negativi, interferonul y a fost benefic.Incapsularea multor medicamente in interiorul lipozomilor creste efectul lor in modelele experimentale pe animale, deoarece atat lipozomii cat si CMA sunt ingerate de macrofage. Totusi, rezultate relevante ale studiilor pe oameni sunt greu de procurat inca. Infectiile diseminate produse de MNT, altele decat CMA, sunt mult prea rare pentru ca tratamentul sa fie evaluat in studii controlate. Tratamentul recomandat in prezent pentru aceste infectii este acelasi ca si pentru infectiile diseminate cu CMA (elul 173-l). in particular, M. genanse pare sa fie sensibila la claritromicina si rifabutin.
PROFILAXIEAsa cum s-a discutat, infectia diseminata cu CMA apare aproape exclusiv la persoane ser imunocom-promise de infectia HIV. Profilaxia cu rifabutin (300 mg/zi), claritromicina (500 mg odata sau de doua ori pe zi) sau azitromicina (1200 mg/saptamana) scade incidenta hemocul-turilor poziti cu aproximativ 60% la pacientii cu mai putin de 200 limfocite CD4/[il. Pacientii ce primesc tratament profilactic nu mai au in aceeasi masura
febra si fatigabilitate si supravietuiesc mai mult timp decat pacientii ce nu primesc tratament profilactic. Desi o "pauza\" bacteriemica ce implica microorganisme rezistente constituie un motiv de ingrijorare, acest lucru nu apare cand profilaxia se face cu rifabutin si este rara pentru claritromicina. De aceea, profilaxia va fi indicata pacientilor cu mai putin de 100 celule CD4/[il. Unii medici sunt mult mai restrictivi cu indicatiile lor si trateaza doar pacientii ce au mai putin de 75 sau 50 celule CD4/l;
rationamentul lor este ca majoritatea infectiilor diseminate cu CMA apar cand limfocitele CD4 sunt in numar foarte mic, ca profilaxia este costisitoare (de ex., costul medicamentelor pentru prenirea unui caz de infectie cu CMA este de 50-l00 de ori mai mare decat costul medicamentelor necesare profilaxiei unui singur caz de pneumonie cu P. carinii) si ca profilaxia CMA creste probabilitatea reactiilor adrse si a interactiunilor medicamentoase.
