Rifabutinul, un derivat semisintetic spiropi-peridilic al rifampicinei, are multe caracteristici comune cu rifampicina, incluzand activitatea impotriva M. tuberculosis. Rifabutinul este actiimpotriva unor tulpini de M. tuberculosis rezistente la rifampicina si este mai actidecat rifampicina impotriva MAI si a altor bacterii netuberculoase. Pana acum, utilitatea cea mai mare a rifabutinului a fost in profilaxia infectiei diseminate cu MAI si in tratamentul
tuberculozei chimiorezistente. Deoarece pare a avea o activitate antitu-berculoasa, in vitro si la animale, mai mare decat rifampicina, sunt in evaluare avantajele sale posibile fata de rifampicina. in cadrul unui studiu multinational in care s-au administrat fie rifampicina (600 mg/zi), fie rifabutin (150 mg/zi) in combinatie cu izoniazida, plus doua luni de administrare de pirazinamida si etambutol, rifampicina si rifabutinul au fost la fel de eficiente si la fel de bine tolerate in tratamentul tuberculozei nou diagnosticate. Rifabutinul poate fi de preferat rifampicinei in tratamentul indivizilor pozitivi pentru virusul imunodeficientei umane (HIV), care se mai afla in tratament si cu un inhibitor de proteaza.
Farmacologie Farmacologia rifabutinului este aproape complet diferita de cea a rifampicinei. Rifabutinul este absorbit rapid dupa administrarea unei singure doze orale de 300 mg si atinge concentratii serice maxime (0,35 [ig/ml) in 2-4 ore. Acest medicament lipofil are cea mai buna distributie in tesuturi: concentratiile tisulare sunt de 5 pana la 10 ori mai mari decat concentratiile plasmatice. La pacientii infectati cu HIV si care au meningita, concentratiile in LCR sunt de 30-70% din concentratia plasmatica. Eliminarea lenta a medicamentului prin meolizare hepatica si excretie renala determina un timp seric mediu de injumatatire de 45 de ore, care este cu mult mai lung decat timpul de injumatatire a rifampicinei (de 3-5 de ore). Claritromicina (dar nu si azitromicina) si fluconazolul par a bloca meolizarea hepatica a rifabutinului, cu o crestere consecutiva a concentratiei serice. Atunci cand rifabutinul este administrat oral, odata cu alimentele, viteza sa de absorbtie este incetinita, dar gradul de absorbtie este nemodificat. Ajustarea dozelor nu este de obicei necesara la varstnici si la pacientii cu o alterare a functiilor hepatice sau renale.
Mecanism de actiune La Escherichia
coli si Bacillus subtilis, rifabutinul inhiba ARN polimeraza ADN-dependenta in acelasi mod ca rifampicina. Modul sau de actiune impotriva micobacteriilor se crede ca este acelasi.
Efecte adverse Majoritatea efectelor adverse ale rifabutinului sunt dependente de doza si apar mai frecvent la pacientii ce primesc doze mai mari de 300 mg/zi. intreruperea tratamentului datorita reactiilor adverse este raportata la 16 % dintre pacientii ce primesc rifabutin, spre deosebire de cei ce primesc placebo, la care proportia este de 8 %. Cele mai frecvente simptome sunt cele gastrointestinale; alte reactii includ eruptii cutanate, febra, cef aleea, astenia, dureri toracice, mialgii si insomnia. Ca si in cazul pacientiilor ce iau rifampicina, majoritatea pacientilor ce iau rifabutin prezinta o coloratie (orange pana la cafeniu) a urinii si a altor lichide corporale. Reactiile adverse mai putin frecvente includ un sindrom pseudogripal, hepatita,
diareea asociata cu Clostridium dijficile si colorarea tegumentelor. Dupa administrarea unei doze de 450 sau 600 mg de rifabutin in asociere cu claritromicina, s-a raportat aparitia uveitei anterioare la pana la 40% dintre pacienti; s-au mai raportat hiperpigmentarea tegumentelor si un sindrom polimialgii / artralgii, ambele fiind reversibile la intreruperea tratamentului. Modificarile testelor de laborator includ neutropenia, leucopenia, trombocitopenia si cresterea nivelului enzimelor hepatice.
Rifabutinul induce enzimele hepatice ce contin citocromul P450, dar in mult mai mica masura fata de rifampicina. Medicamentele al caror meolism este intensificat de catre rifabutin sunt reprezentate de catre anticoagulante, chinidina, anticonceptionale orale, sulfonilureice, analgezice, dapsona, narcotice, glucocorticoizi, claritromicina, zidovudina si glicozizi tonicar-diaci.
Rezistenta Rezistenta la rifabutin are loc prin acelasi mecanism ca cea la rifampicina - adica prin mutatii punctiforme spontane ce implica gena rpoB. Totusi, dintre cele 14 alele mutante ale genei rpoB ce confera rezistenta la rifampicina, doar noua determina rezistenta de grad inalt la rifabutin, pe cand restul de cinci produc doar mici modificari ale CMI pentru rifabutin (toate raman la < 0,5 |ig/ml). CMI pentru rifabutin in cazul tulpinilor sensibile de M. tuberculosis este scazut (< 0,06 ng/ml), iar medicamentul este considerat actidin punct de vedere clinic impotriva tulpinilor partial rezistente, ce sunt inhibate de concentratii plasmatice mai mici de 0,5 Hg/ml. Astfel, rifabutinul inhiba aproximatiun sfert dintre tulpinile de M. tuberculosis rezistente la rifampicina.
