Chimioterapia
tuberculozei a devenit posibila prin descoperirea streptomicinei la mijlocul anilor 1940. Studiile clinice randomizate au indicat faptul ca administrarea streptomicinei la pacientii cu
tuberculoza cronica a redus mortalitatea si a condus la vindecare intr-un numar de cazuri. Totusi, monoterapia cu streptomicina a fost frecvent asociata cu dezvoltarea rezistentei la streptomicina, insotita de esecul tratamentului. Odata cu descoperirea acidului para-amino-salicilic (PAS) si a izoniazidei, a devenit o axioma faptul ca vindecarea tuberculozei necesita administrarea concomitenta a cel putin doi agenti la care microorganismul sa fie sensibil. Mai mult, studiile clinice mai vechi au demonstrat ca a fost necesara o perioada mai lunga de tratament - adica 12-24 luni - pentru a preveni recurenta tuberculozei.
Introducerea rifampicinei la inceputul anilor 1970 a initiat era chimioterapiei eficiente cu durata scurta, cu o durata a tratamentului mai mica de 12 luni. Descoperirea faptului ca pirazinamida, care a fost utilizata pentru prima data in anii 1950, amplifica potenta regimurilor cu izoniazida/ rifampicina, a condus la utilizarea unei
cure de 6 luni cu acest
regim de trei medicamente, ca tratament standard.
Medicamente Cinci medicamente majore sunt considerate agentii de prima linie in tratamentul tuberculozei ( modulul 170 pentru o discutie mai detaliata): izoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutolul si streptomicina (elul 171-l). Primele patru, ce sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, cu concentratii serice maxime la 2- 4 ore si eliminare aproape completa in 24 ore. Acesti agenti sunt recomandati pe baza activitatii lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numarul microorganismelor viabile), a activitatii de sterilizare (capacitatea de a omori toti bacilii si astfel de a steriliza organul afectat, masurata prin capacitatea de a preveni recaderile) si a ratei scazute de inducere a chimiorezistentei.
Datorita unui nivel scazut al eficientei si a gradului mai ridicat de intoleranta si toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacientilor cu tuberculoza rezistenta la medicamentele din prima linie. In acest grup sunt incluse medicamentele injecile, cum sunt kanamicina, amikacina si capreomicina si agentii cu administrare orala: etionamida, cicloserina si PAS. Recent,
antibioticele chinolonice au fost adaugate acestei liste; desi ofloxacina este in general recomandata, sparfloxacina si levofloxacina au fost mai active in studiile experimentale. Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitio-zona (tiacetazona, utilizata larg cu izoniazida in tarile mai putin bogate, dar care nu este comercializata in America de Nord sau Europa si amoxicilina/acid clavulanic. Derivatii de rifampicina cu actiune prelungita sunt de asemenea in evaluare pentru tratamentul tuberculozei, incluzand rifabutinul, care este utilizat pentru profilaxia bolii cu CMA la pacientii cu SIDA si este probabil activ impotriva unor bacili tuberculosi cu rezistenta de nivel scazut la rifampicina, si rifapentin, ce poate fi eficient atunci cand este administrat doar odata pe saptamana.
Regimuri terapeutice Regimurile terapeutice cu durata scurta sunt impartite intr-o faza initiala sau bactericida si o faza de continuare sau de sterilizare. in timpul fazei initiale, majoritatea bacililor tuberculosi sunt omorati, simptomele dispar si pacientul devine necontagios. Faza de continuare este necesara pentru a elimina bacilii "persistenti\" semi-dormanti.
Regimul terapeutic de electie in aproape toate formele de tuberculoza, atat la adulti cat si la copii, consta intr-o faza initiala de 2 luni, cu administrare de izoniazida, rifampicina si pirazinamida, urmata de o faza de continuare de 4 luni, cu administrare de izoniazida si rifampicina (elul 171-2). Cu exceptia pacientilor la care, pe baza datelor epidemiologice, pare improbabila o infectie initiala cu o tulpina chimiorezistenta, trebuie introdus etambutolul (sau streptomicina) in regimul terapeutic in primele doua luni, sau pana devin disponibile rezultatele testarii sensibilitatii la medicamente. Tratamentul este administrat cel mai frecvent zilnic pe toata durata curei, desi regimurile intermitente (fie de trei ori pe saptamana pe toata durata curei, fie o faza initiala de administrare zilnica, urmata de un tratament cu administrare de doua ori pe saptamana in timpul fazei de continuare) produc aceleasi rezultate. La pacientii cu tuberculoza pulmonara cu culturi din sputa negative, durata tratamentului poate fi redusa la un total de 4 luni. Piridoxina (10-25 mg/zi) trebuie adaugata regimului terapeutic administrat pacientilor cu risc crescut de deficienta a acestei
vitamine (de ex., alcoolici, persoane malnutrite, femei gravide si care alapteaza si pacienti cu afectiuni ca
insuficienta renala cronica,
diabetul si infectia HIV sau SIDA, care sunt de asemenea asociate cu neuropatia).
Lipsa de aderenta a pacientilor la regimurile terapeutice este recunoscuta pe mondial ca cel mai important impediment in calea vindecarii. Mai mult, in cazul tulpinilor de micobacterii ce infecteaza pacienti care nu respecta regimul prescris, exista in mod special o probabilitate mai mare de a se dezvolta o chimiorezistenta dobandita. Atat factorii ce privesc pacientul, cat si factorii ce privesc persoana ce administreaza medicamentul pot afecta complianta. Factorii dependenti de pacient includ lipsa credintei ca boala este importanta si/sau ca tratamentul va avea un efect benefic, existenta unor afectiuni medicale concomitente (in special abuzul de droguri), lipsa suportului social si pauperitatea, asociate cu somajul si lipsa de locuinta. Factorii dependenti de medic ce pot imbunatati complianta includ educatia si incurajarea pacientului, administrarea la ore convenabile si oferirea de stimulente, cum ar fi abonamentele pe transportul in comun.In plus fata de masurile specifice ce se adreseaza necom-pliantei, mai sunt utilizate alte doua abordari strategice: observarea directa a tratamentului si aprovizionarea cu medicamente in formule combinate. Deoarece este dificil de estimat care pacienti vor fi complianti la tratamentul recomandat, toti pacientii trebuie sa aiba tratamentul supravegheat direct, mai ales in timpul fazei intensive. in Statele Unite, personalul ce supravegheaza terapia este disponibil de obicei prin intermediul programelor de control al tuberculozei ale departamentelor locale de sanatate publica. Supravegherea creste proportia pacientilor care efectueaza un tratament complet si scade foarte mult posibilitatea de recadere si de dobandire a chimiorezistentei. Sunt disponibile produse combinate (izoniazida/rifampicina si izoniazida/rifampi-cina/pirazinamida), care sunt insistent recomandate ca mijloace de scadere la minimum a posibilitatii unei erori de prescriptie si a dezvoltarii chimiorezistentei (ca urmare a tratamentului cu un singur agent). in unele formule ale acestor produse combinate, biodisponibilitatea rifampicinei a fost gasita ca fiind substandard. In America de Nord si Europa, laboratoarele producatoare asigura ca aceste produse combinate sunt de buna calitate; totusi, acest tip de monitorizare nu poate fi presupus a fi functional in tarile mai putin bogate. Regimurile alternative, pentru pacientii care prezinta intoleranta medicamentoasa sau reactii adverse, sunt enumerate in elul 171-2.
Monitorizarea raspunsului la tratament Evaluarea bacteriologica este metoda preferata de monitorizare a raspunsului la tratament in tuberculoza. La pacientii cu boala pulmonara trebuie efectuata lunar o examinare a sputei, pana cand culturile devin negative. In regimurile recomandate de 6 luni, mai mult de 80% dintre pacienti vor avea culturi din sputa negative la sfarsitul lunii a doua de tratament. La sfarsitul celei de-a treia luni, aproape toti pacientii trebuie sa prezinte culturi negative. La unii pacienti, mai ales cei cu boala cavitara extensiva si un numar mare de microorganisme, conversia frotiului BAAR poate urma conversiei culturilor. Acest fenomen se datoreaza probabil expectoratiei si vizualizarii microscopice a bacililor morti. Atunci cand culturile din sputa pacientului raman pozitive la 3 luni sau peste aceasta perioada, esecul tratamentului si rezistenta la medicamente trebuie suspectate ( mai jos). La sfarsitul tratamentului trebuie prelevata o proba de sputa pentru a confirma vindecarea. Daca efectuarea de culturi mico-bacteriene nu are valoare practica, atunci monitorizarea prin examen microscopic al frotiului BAAR trebuie efectuata la 2,5 si 6 luni. Prezenta frotiurilor pozitive dupa 5 luni trebuie considerata un indiciu al esecului terapeutic.
Monitorizarea bacteriologica a pacientilor cu tuberculoza extra-pulmonara este mai dificila si frecvent nu poate fi realizata. In aceste cazuri, raspunsul la tratament trebuie evaluat clinic.
Monitorizarea raspunsului la tratament prin radiografii toracice seriate nu este recomandata. Modificarile radiologice pot ramane in urma raspunsului bacteriologic si nu au o sensibilitate inalta. Totusi, efectuarea unei radiografii toracice la sfarsitul tratamentului poate fi utila in scop ativ, in cazul in care pacientul dezvolta simptome de tuberculoza recurenta. Dupa incheierea tratamentului nu se recomanda urmarirea in continuare nici prin examenul sputei, nici prin radiografii toracice. Totusi, pacientii trebuie instruiti sa se prezinte imediat pentru evaluare medicala in cazul in care apar orice simptome ale tuberculozei recurente.In timpul tratamentului, pacientii trebuie monitorizati pentru toxicitatea medicamentoasa. Reactia adversa cea mai frecventa si mai importanta este hepatita. Pacientii trebuie educati cu grija in ce priveste semnele si simptomele hepatitei medicamentoase (de ex.,
urina hipercroma, inapetenta) si trebuie instruiti sa intrerupa tratamentul imediat si sa se adreseze medicului curant, daca apar aceste simptome. Desi monitorizarea biochimica nu este recomandata de rutina, la toti pacientii adulti trebuie sa se efectueze o evaluare bazala a functiei hepatice (de ex., masurarea nivelurilor transaminazelor hepatice si ale bilirubinei serice). Pacientii cu varsta mai inaintata, cei cu antecedente de boala hepatica, cei ce consuma zilnic alcool trebuie monitorizati mai indeaproape, in mod special cu masurarea repetata a amino-transferazelor in timpul fazei initiale a tratamentului. Pana la 20% dintre pacienti prezinta cresteri mici ale aspartat aminotransferazei (pana la de trei ori limita superioara a normalului) ce sunt asimptomatice si de obicei nu au consecinte. Pentru pacientii cu
hepatita simptomatica si pentru cei cu cresteri marcate ale aspartat aminotransferazei, tratamentul trebuie oprit, iar medicamentele trebuie reintroduse treptat, cate unul, dupa ce functia hepatica a revenit la normal.
Reactiile de hipersensibilitate necesita de obicei intreruperea administrarii tuturor medicamentelor si provocare prin reintroducerea lor, pentru a determina care dintre agenti este vinovat. Datorita diversitatii raspunsurilor disponibile, desensibilizarea nu este de obicei necesara, desi este posibil de realizat. Hiperuricemia si artralgiile produse de pirazinamida pot fi tratate de obicei prin administrarea de acid acetilsalicilic, tratamentul cu pirazinamida trebuind totusi intrerupt daca pacientul dezvolta artrita gutoasa. Persoanele care dezvolta trombocitopenie autoimuna secundara administrarii de rifampicina trebuie sa nu mai primeasca medicamentul in continuare. in mod similar, aparitia neitei optice produsa de etambutol si lezarea nervului optic prin administrarea de streptomicina sunt indicatii pentru intreruperea permanenta a acestor medicamente. Alte manifestari frecvente ale intolerantei la medicamente, cum sunt pruritul si tulburarile gastrointestinale, pot fi de obicei tratate fara intreruperea tratamentului.
Tratamentul esecului terapeutic si al recaderilor
Dupa cum s-a silit mai sus, esecul tratamentului trebuie suspectat atunci cand culturile din sputa ale pacientului raman pozitive dupa 3 luni, sau atunci cand frotiurile BAAR raman pozitive dupa 5 luni. In tratarea acestor pacienti, este imperativ ca tulpina curenta izolata sa fie testata pentru sensibilitate la agentii de prima si a doua linie. Atunci cand se estimeaza ca rezultatele testarii sensibilitatii vor deveni disponibile in mai multe saptamani, modificarile regimului terapeutic pot fi amanate pana in acel moment. Totusi, daca starea clinica a pacientului se deterioreaza, poate fi indicata o modificare mai precoce a regimului terapeutic. O regula de baza in aceasta ultima situatie este de a adauga intotdeauna unui regim care a esuat, mai mult de un medicament: trebuie cel putin doua si preferabil trei medicamente ce nu au fost utilizate niciodata. Pacientul poate continua sa ia izoniazida si rifampicina simultan cu acesti noi agenti, in functie de rezultatele testelor de susceptibilitate.
Tulpinile micobacteriene ce infecteaza pacienti care prezinta o recadere dupa un tratament care aparent a avut rezultate au o probabilitate mai mica de a avea chimiorezistenta dobandita ( mai jos) decat cele de la pacientii la care tratamentul a esuat. Totusi, daca regimul administrat initial nu contine rifampicina (si astfel nu este un regim de scurta durata), probabilitatea de rezistenta la izoniazida este mare. Rezistenta dobandita este rara in cazul tulpinilor de la pacientii care prezinta o recadere dupa incheierea unei cure scurte de tratament. Totusi, este prudent sa se inceapa tratamentul tuturor recaderilor cu toate cele cinci medicamente din prima linie, in functie de rezultatele testarii sensibilitatii. in tarile mai putin bogate si in alte locuri in care nu sunt disponibile facilitati pentru efectuarea de culturi si de testare a sensibilitatii, in toate cazurile de recadere si de esec al tratamentului trebuie utilizat un regim standard (elul 171 - 2).
Tuberculoza chimiorezistenta
Tulpinile de M. tuberculosis rezistente la un singur medicament rezulta din mutatii punctiforme spontane in genomul micobacterian, care apar la rate scazute dar predictibile. Deoarece nu se inregistreaza rezistenta incrucisata intre medicamentele utilizate in mod curent, probabilitatea ca o tulpina sa fie rezistenta la doua medicamente este produsul probabilitatilor de rezistenta la fiecare medicament, si astfel ea este scazuta. Dezvoltarea tuberculozei chimiorezistente este invariabil rezultatul monoterapiei - adica lipsa prescriptiei de catre medic a cel putin doua medicamente la care bacilii tuberculosi sa fie sensibili, sau a faptului ca pacientul nu a luat terapia prescrisa in mod curent.
Tuberculoza chimiorezistenta
Tuberculoza chimiorezistenta poate fi fie primara, fie dobandita. Rezistenta primara la medicamente este cea aparuta la o tulpina ce infecteaza un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistenta dobandita se dezvolta in timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. in America de Nord si Europa, ratele rezistentei primare sunt in general scazute iar rezistenta la izoniazida este cea mai frecventa. O atentie speciala s-a acordat tuberculozei rezistente la izoniazida/rifam-picina sau celei multichimiorezistente (MCR). Dupa cum s-a semnalat mai sus, tuberculoza chimiorezistenta poate fi prevenita prin aderenta la principiile unui tratament corect: includerea a cel putin doua medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil (in practica, in faza initiala se administreaza frecvent patru medicamente) si verificarea realizarii complete de catre pacient a tratamentului prescris.
Desi regimul de 6 luni descris in elul 171-2 este foarte eficient la pacientii cu boala initial rezistenta la izoniazida, este prudent sa se prelungeasca tratamentul la 9 luni si sa se includa etambutol pe toata durata tratamentului. in boala cu rezistenta de nivel inalt la izoniazida, izoniazida probabil ca nu contribuie la o evolutie favorabila si poate fi exclusa din regim. Tuberculoza MCR este mai dificil de tratat decat boala produsa de catre un microorganism sensibil la medicamente, in special deoarece rezistenta la alte medicamente din prima linie, alaturi de cea la izoniazida si rifampicina, este frecventa. Pentru tulpinile rezistente la izoniazida si rifampicina pot fi eficiente preparatele combinate cu etambutol, pirazinamida si streptomicina (sau, pentru cele ce prezinta si rezistenta la streptomicina, alt agent injecil, cum ar fi amikacina), administrate timp de 12 - 18 luni si cel putin 9 luni dupa conversia culturilor din sputa. Multe autoritati ar adauga si ofloxacina acestui regim. Pentru pacientii cu bacili rezistenti la toti agentii din prima linie, vindecarea poate fi obtinuta cu o combinatie de trei medicamente alese dintre etionamida, cicloserina, PAS si ofloxacina, plus un medicament ales dintre amikacina, kanamicina si capreomicina (elul 171 - 2). Durata optima a tratamentului pentru tuberculoza nu este cunoscuta; totusi, pacientii sunt tratati de obicei pana la 24 de luni. Deoarece tratamentul pacientilor cu tuberculoza MCR este complicat atat de factori medicali cat si de factori sociali, ingrijirea acestor pacienti trebuie limitata la specialisti si la programele de control al tuberculozei. Pentru pacientii cu boala localizata si rezerva pulmonara suficienta, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la vindecare.
Situatii clinice speciale
Desi studiile clinice ative privind tratamentul tuberculozei extrapulmonare sunt limitate, dole disponibile indica faptul ca toate formele de boala pot fi tratate cu regimul de 6 luni recomandat pentru pacientii cu boala pulmonara. Totusi, Academia Americana de Pediatrie recomanda ca acei copii ce prezinta tuberculoza osoasa sau articulara, meningita tuberculoasa sau tuberculoza miliara sa primeasca un minimum de 12 luni de tratament.
Tratamentul pentru tuberculoza poate fi complicat de catre afectiuni medicale subiacente ce necesita o atentie speciala. Ca regula, pacientii cu insuficienta renala cronica nu trebuie sa primeasca aminoglicozide si trebuie sa primeasca etambutol doar daca nivelurile lui serice pot fi monitorizate. Izoniazida, rifampicina si pirazinamida pot fi administrate in dozele uzuale in cazurile de insuficienta renala usoara pana la moderata, dar dozele de izoniazida si pirazinamida trebuie reduse la toti pacientii cu insuficienta renala severa, cu exceptia celor ce sunt supusi hemodializei. Pacientii cu boala hepatica pun probleme speciale datorita hepatotoxicitatii izoniazidei, rifampicinei si pirazinamidei. Pacientii cu boala hepatica severa pot fi tratati cu etambutol si streptomicina si, daca este necesar, cu izoniazida si rifampicina sub supraveghere stricta. Utilizarea pirazinamidei de catre pacientii cu insuficienta hepatica trebuie evitata. Silicotuberculoza necesita prelungirea tratamentului cu cel putin doua luni. in cele din urma, pacientii cu infectie HIV sau SIDA par a raspunde bine la tratamentul standard de 6 luni, desi poate fi nevoie ca tratamentul sa fie prelungit daca raspunsul este suboptimal.
Regimul optim pentru femeile gravide este de 9 luni de tratament cu izoniazida si rifampicina, suplimentat cu etambutol pentru primele doua luni. Atunci cand este nevoie, poate fi administrata pirazinamida, desi nu exista date in ceea ce priveste siguranta administrarii sale in sarcina. Streptomicina este contraindicata, deoarece este cunoscut faptul ca produce leziuni ale celui de-al optulea nerv cranian la fat. Tratamentul tuberculozei nu este o contraindicatie pentru alaptare; majoritatea medicamentelor administrate vor fi prezente in mici cantitati in laptele matern, aceste concentratii fiind mult prea mici pentru a furniza copilului eun beneficiu terapeutic sau profilactic.
