in 1972, Olson si colaboratorii au observat ca
fibrele musculare cu numeroase anomalii mitocondriale pot fi evidentiate prin coloratia tricroma modificata; termenul de "
fibre rosii rugoase\" a fost silit. La microscopia electronica, mitocondriile din fibrele rosii rugoase sunt marite, deseori cu forme bizare si prezinta incluziuni cristaline. De la acea conceptie originala, intelegera acestor
tulburari musculare (si a altor tesuturi, cum ar fi atrofia optica ereditara Leber) s-a dezvoltat ( si modulul 380).
Mitocondriile joaca un rol cheie in producerea de energie. Oxidarea principiilor alimentare derivate din carbohidrati, grasimi si proteine conduce la generarea de echivalenti redusi (2H). Acestia sunt transportati prin lantul respirator in procesul cunoscut ca fosforilare oxidativa. Energia generata de reactiile de oxidare-reducere din lantul respirator este stocata intr-un gradient electrochimie cuplat sintezei ATP.
O caracteristica neobisnuita a mitocondriei este compozitia ei genetica. Fiecare mitocondrie poseda genomuri ADN care sunt diferite de ADN-ui nuclear. ADN-ui mitocondrial uman (ADNmt) este alcatuit dintr-o molecula de ADN circular dublu elicoidal compusa din 16.569 perechi de baze. ADNmt codifica 22 ARN-uri de transfer, 2 ARN-uri ribozomale si 13 polipeptide ale enzimelor lantului respirator. Genetica afectiunilor mitocon-driale difera de cea a afectiunilor cromozomiale. ADN-ul mitocondriei este mostenit direct din citoplasma celulelor germinale, in principal ovocitul. Mitocondria spermatozoidului contribuie foarte putin in momentul fertilizarii. Astfel, genele mitocondriale sunt derivate aproape exclusiv de la mama, aceasta fiind cauza mostenirii pe linie materna a unor afectiuni mitocondriale.
TULBURARILE MUSCULARE ALE ADNmt Sunt posibile dirse clasificari ale miopatiilor mitocondriale. O schema connabila permite acestor afectiuni sa fie grupate dupa tipul mutatiei ADNmt: deletii sau mutatii punctiforme ( si modulul 380).
Tulburari asociate deletiilor ADNmt Sindromul Kearns-Sayre (KSS) este o tulburare sporadica, neereditara, cu debut inainte de 20 ani. Descoperirile caracteristice sunt reprezentate de triada semnelor clinice: oftalmoplegie externa progresiva (OEP), degenerare pigmentara a retinei si bloc cardiac. Unii pacienti pot aa doar manifestari extraoculare. Sindromul Kearns-Sayre poate cuprinde, de asemenea, si alte semne clinice: ataxia, pierderea neurosenzoriala a auzului, dementa, statura mica, hipotiroidism, diabet. In KSS sunt prezente in aceeasi celula doua tipuri de ADNmt: natural si mutant; mutatiile ultimei forme constau in deletia unica a ADNmt. Heteroplasmia poate fi recunoscuta cu testul Southern blot. Procentajul mare de ADNmt care a suferit deletii poate fi detectat in tesutul postmitotic, mai ales muschii scheletici. Alte tesuturi pot suferi mutatiile (de exemplu leucocitele periferice, creierul, ficatul, fibroblastii). Absenta ADNmt mutant reflecta segregarea mitotica precoce in cursul embriogenezei si selectia impotriva unei linii celulare mutante in tesuturile cu diviziune rapida. KSS nu este mostenita, de vreme ce mutatiile care duc la afectiune au loc in ovulul fertilizat.
Pacientii cu sindromul maduva-pancreas Pearson, o tulburare a copilariei caracterizata de
anemie sideroblastica refractara si disfunctie exocrina pancreatica, pot dezvolta trasaturi similare KSS in adolescenta. Deletiile unice ale ADNmt justifica diagnosticul.
O tulburare autozomal dominanta cu OEP si debilitate proximala are trasaturi clinice asemanatoare KSS: pierderea auzului, ataxie, neuropatie periferica, retard mental, hipopa-ratiroidism. Unii pacienti prezinta slabiciunea muschilor respiratori, intoleranta la effort, cataracta, deces prematur. Pacientii prezinta fibre rosii rugoase la
biopsia musculara si multiple deletii ale ADNmt. Mutatia raspunzatoare de transmiterea autosomal dominanta survine intr-o gena nucleara ce codifica o proteina implicata in controlul replicarii ADNmt. Insuficienta sau ruperea legaturii acestei proteine codificate nuclear in cursul replicarii ADNmt determina multiple deletii.
Tulburari asociate cu mutatii punctiforme ale ANDmt Epilepsia mioclonica cu fibre rosii rugoase, numita si sindromul MERRF, consta dintr-o miopatie mitocondriala, mioclonii, accese generalizate convulsi, deteriorare intelectuala, ataxie si pierderea auzului. Miscarile extraoculare sunt normale in MERRF. Ca si in alte afectiuni mitocondriale, persoanele prezinta variate manifestari clinice. Sindromul MERRF este mostenit pe linie materna. La cei mai multi pacienti, defectul ADNmt a fost identificat ca un punct al mutatiei punctiforme in gena ARNt pentru lizina din ADNmt. Aceasta anomalie poate fi detectata in ADNmt izolat din leucocitele din sangele periferic sau muschi scheletici si este utila pentru diagnosticul clinic si sfatul genetic. Aceste mutatii altereaza conformatia normala a ARN de transfer, afectand translatia, probabil la nil ribozomal.
Miopatia, encefalopatia, acidoza lactica si episoadele apoplectice mitocondriale Aceasta afectiune este obisnuit desemnata prin acronimul MELAS. Este o encefalopatie mitocondriala multisistemica, care incepe in copilarie dupa o
nastere normala si o dezvoltare timpurie. Pacientii se opresc din crestere, prezinta si episoade apoplectice recurente manifestate cu hemipareze, hemianopsie sau cecitate corticala. Pot surni
varsaturi episodice, iar unii pacienti se confrunta cu pierderea auzului. Pot fi prezente convulsii focale sau generalizate si epilepsie mioclonica. Expresia completa a afectiunii conduce la dementa, la o stare ce tintuieste la pat, iar moartea deseori are loc inaintea varstei de 20 de ani.Poate fi prezenta acidoza lactica. MELAS se mosteneste pe cale materna, dar sunt frecnte si cazuri sporadice. Nu au fost semnalate cazuri multiple familiale. La 80-90% dintre pacienti a fost identificata o mutatie punctiforma a genei ARNt pentru leucina din ADNmt, la nilul nucleotidului 3243. Unii pacienti cu aceasta mutatie prezinta doar
diabet zaharat si pierderea auzului. Rareori, o mutatie a subunitatii 4 a complexului I (ND4) de la nilul ADNmt cu afectarea lantului respirator poate determina MELAS. Analiza mutatiei prede un test specific de diagnostic care poate fi realizat pe leucocitele sangelui periferic sau muschi scheletic.
Un sindrom clinic cu trasaturi combinate de miopatie scheletala si cardiaca asociata cu acidoza lactica diferita de sindromul MELAS a fost descris, fiind datorat unei mutatii punctiforme la nucleotidul 3260 a genei ARN de transfer al leucinei de la nilul ANDmt.
