mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  



Hepatite acute virale
Index » Afectiuni ale aparatului digestiv » Hepatite acute virale
» Hepatita b

Hepatita b


Share






Virusul hepatitei B este un virus ADN cu o structura genomica remarcabil de compacta; in ciuda faptului ca este o particula de dimensiuni mici, circulara, cu 3200 de perechi de baze, ADN-ul HBV codeaza patru seturi de produse virale si are o structura complexa, multiparticulata. HBV si-a dobandit aceasta economie genomica bazandu-se pe o strategie eficienta de codare a proteinelor din patru gene care se suprapun: S, C, P si X (ura 295-3), cum de detaliaza mai jos. Crezut candva a fi unic printre virusuri, HB V este acum recunoscut ca membru al unei familii de virusuri animale, hepadnavirusuri (virusuri ADN hepatotrope) si este clasificat ca hepadnavirus tip 1. Virusuri similare infecteaza anumite specii de pui de cocosi de munte, veverite, rate de Pekin, pentru a le mentiona pe cele care au fost cel mai atent descrise. Asemenea HB V-ului, toate au aceleasi trei forme mofologice distinctive, prezinta antigene corespondente antigenelor virale nucleocapsidice si ale anvelopei HB V-ului, replicarea are loc in ficat, dar exista si in localizari extrahepatice, contin o ADN-polimearaza proprie endogena, au genomuri partial dublu catenare, partial monocatenare, sunt asociate cu hepatita acuta si cronica si carcinom hepatocelular si se bazeaza pe o strategie replicativa unica printre virusurile ADN, dar tipica retro virusurilor. In loc de a se replica direct pornind de la o matrita ADN, hepadnavirusurile se bazeaza pe revers transcriptia (efectuata de polimeraza ADN) catenei ADN de orientare minus de pe un intermediar ARN "pregenomic\". Apoi, catena ADN de orientare plus este transcrisa de pe catena-matrita de orientare minus ADN de catre ADN polimeraza ADN dependenta. Proteinele virale sunt traduse de catre ARN-ui pregenomic si proteinele si genomul sunt compactate in virioni si secretate din hepatocit. Desi HBV este dificil de cultivat in vitro, in sensul conventional din materialul clinic, mai multe linii de celule au fost recombinate cu ADN-ul HB Astfel de celule recombinate sufera o replicare in vitro a virusului intact si a proteinelor sale componente.



Prin microscopie electronica ( ura 295-l) pot fi puse in evidenta trei forme particulate de HBV (elul 295-l). Cele mai numeroase sunt particulele de 22 nm, care se prezinta ca forme sferice sau lungi, filamentoase; acestea nu se pot deosebi din punct de vedere antigenic de suprafata exterioara sau de proteina anvelopei HBV si se crede ca reprezinta proteine virale de invelis in exces. Amplificate in ser cu un factor de 100 sau 10001a 1, in comparatie cu formele sferice situbulare, particulele sferice mari, de 42 nm, dublu incapsulate reprezinta virionul intact de HB Proteina anvelopei exprimata la suprafata exterioara a virionului si pe structurile tubulare si sferice mai mici este denumita antigenul de suprafata al hepatitei B (AgHBs). in sange concentratia de AgHBs si de particule virale poate atinge 500 [ig/ml, respectiv 10 trilioane de particule permililitru. Proteina anvelopei, AgHBs, este produsul genei S din HB
AgHBs este alcatuit in principal din doua polipeptide majore cu greutatea moleculara de 24000 si din corespondentul ei glicozilat cu greutatea moleculara de 28000. Au fost identificati si un numar de diferiti subdeterminanti AgHBs. Exista un antigen comun cu reactivitate de grup, a, intalnit la toate izolatele de AgHBs. In plus, AgHBs poate contine unul dintre antigenele specifice de subtip, si anume d sau y, w sau r, precum si altele recent caracterizate. Aceste subtipuri de AgHBs ofera markeri epidemiologici suplimentari pentru evaluarea transmisiei infectiei hepatitice B prin subtipurile de "linie genetica veriila\". Spre exemplu, studii ale epidemiilor de hepatita au demonstrat existenta subtipurilor AgHBs identice la cazurile index si la contactii acestora. Cu toate acestea, evolutia clinica si prognosticul bolii sunt independente de subtip.
Portiunea ascendenta a genei S cuprinde genele pre-S, care codeaza produsele genelor pre-S (ura 295-3), inclusiv receptorii de pe suprafata HBV de la nivelul albuminei umane serice polimerizate si pentru receptorii hepatocitari. Regiunea pre-S consta de fapt atat din pre-S 1, cat si din pre-S2. in functie de locul unde este initiata traducerea, se sintetizeaza trei produse potentiale ale genei AgHBs. Proteina produsa de gena S este AgHBs (proteina majora), produsul regiunilor S plus regiunea adiacenta pre-S2 este proteina medie si produsul regiunilor pre-S 1 plus pre-S2 plus S este proteina mare. ativ cu particulele mai mici sferice si tubulare ale HBV, virionii completi de 42 nm sunt imbogatiti cu proteine mari. Atat proteinele pre-S cat si anticorpii lor corespunzatori pot fi detectati in timpul infectiei HBV si perioada de pre-S antigenemie pare a coincide cu alti markeri de replicare virala, dupa cum se detaliaza mai jos.
Virionul intact de 42 nm poate fi dezagregat cu detergenti slabi si miezul nucleocapsidic de 27 nm poate fi izolat. Proteinele nucleocapsidei sunt codate de catre gena C. Antigenul exprimat pe suprafata miezului nucleocapsidic este denumit antigenul de miez (core) al hepatiteiB (AgHBc), iar anticorpul corespunzator este anti-HBc. Un al treilea antigen HBV este antigenul e al hepatitei B (AgHBe), o proteina nucleocapsidica solubila, nonp articulata, care este distincta imuno logic de AgHBc intact, dar este produsa de aceeasi gena C. Gena C are doi codoni de initiere, o regiune precore (premiez) si o regiune core (miez) (ura 295-3). Daca traducerea este initiata la regiunea precore, proteina produsa este AgHBe, care are o peptida semnal care o ataseaza de reticulul endoplasmatic neted si conduce la secretia sa in circulatie. Daca traducerea incepe cu regiunea core, proteina produsa este AgHBc; aceasta nu are nici o peptida semnal, nu este secretata, dar se asambleaza in particule nucleocapsidice care se ataseaza de ARN si incorporeaza ARN-ul si care in final contin ADN HB impreuna cu miezul nucleocapsidic este compactata si ADN polimeraza,
care gestioneaza replicarea si repararea ADN-ului HB In vitro, polimeraza poate repara gap-urile (intervalele lipsa) monocatenare ale ADN-ului si il reface dublucatenar; el gestioneaza sinteza catenei ADN de orientare plus pe o matrita cu catena de orientare minus. Cand impachetarea in proteine virale este completa, sinteza catenei incomplete de orientare plus se opreste; aceasta determina existenta gap-ului monocatenar si diferentele de marime ale gap-urilor. Particulele AgHBc raman in hepatocite unde sunt detectate cu usurinta prin coloratii imunohistochimice si sunt exportate dupa incapsidare cu un invelis de AgHBs. Prin urmare in ser nu circula particule core (particule miez) neimpachetate. Proteina nucleocapsidica secretata, AgHBe, ofera un marker calitativ usor detecil si convenabil pentru replicarea HB V si pentru infectivitatea relativa.


Serul AgHBs-pozitiv continand AgHBe este mult mai probabil sa aiba o infectivitate ridicata si sa fie asociat cu prezenta virionilor hepatitei B (si ADN polimeraza si ADN HBV, mai jos) decat serul AgHBe-negativ sau serul anti HBe-pozitiv. Spre exemplu, mamele purtatoare de AgHBs care sunt AgHBe-pozitive transmit aproape invariabil (> 90%) infectia hepatitica B copiilor lor, in timp ce mamele purtatoare de AgHBs cu anticorpi anti-HBe arareori (10-l5%) isi infecteaza copin.
La toti indivizii cu infectie acuta HBV, AgHBe se dezvolta in mod tranzitoriu, precoce in decursul bolii; disparitia sa poate fi un semn de ameliorare din punct de vedere clinic si de potential declin al infectiei. Persistenta in ser a AgHBe peste 3 luni de la infectia acuta poate semnala dezvoltarea infectiei cronice si prezenta AgHBe in cursul hepatitei cronice B este asociata cu continuarea replicarii virale, infectarii si lezarii inflamatorii hepatice
A treia dintre genele HBV este cea mai mare, gena P (ura 295-3), care codeaza ADN polimeraza; dupa cum s-a mentionat mai sus, aceasta enzima are activitati atat de ADN polimeraza ADN-dependenta, cat si de revers-transcriptaza ARN-depen-denta. A patra gena, X, codeaza o proteina mica, neparticulata, care s-a demonstrat ca este capabila sa transactiveze atat transcriptia genelor virale, cat si a celor celulare (ura 295-3). O astfel de transactivare poate mari replicarea HBV, conducand la asocierea observata clinic dintre expresia produsului genei X, antigenul x al hepatitei B (AgHBx) si anticorpii impotriva acestuia la pacientii cu hepatita cronica activa severa si carcinom hepatocelular. Activitatea de transactivare poate mari transcriptia si a altor virusuri decat HBV, cum ar fi HIV Prin urmare HBV poate fi responsabil de cresterea replicarii altor virusuri. Procesele celulare transactivate datorita genei X, includ gena y-interferon uman si genele complexului major de histocom-patibilitate de clasa I; potential, aceste efecte ar putea contribui la cresterea susceptibilitatii hepatocitelor infectate cu HBV de a raspunde la actiunea limfocitelor T citolitice. Gena X si produsele ei proteice sunt totusi absente din hepadnavirusurile altor specii decat mamiferele; de aceea gena X nu este esentiala pentru replicarea hepadnavirusurilor.
Dupa infectarea cu HBV, primul marker viral detecil in ser este AgHBs (ura 295-3). Aparitia AgHBs circulanti preceda cresterile activitatii aminotransferazei serice si simpto-mele clinice si raman detecili pe parcursul intregii faze icterice sau simptomatice a hepatitei acute B, precum si dupa aceea. In cazurile tipice, AgHBs devin nedetecili dupa 1-2 luni de la instalarea icterului si arareori persista peste sase luni. Dupa ce AgHBs dispar, anticorpii (anti-HBs) devin detecili in ser si raman detecili un timp nedefinit dupa aceea. Deoarece AgHBc este sechestrat in invelisul AgHBs, AgHBc nu este detecil cu metode de rutina in serul pacientilor cu infectie HB Pe de alta parte, anticorpii anti-HBc pot fi detectati cu usurinta in ser incepand din primele 1-2 saptamani dupa aparitia AgHBs si precedand cu saptamani pana la cateva luni aparitia de niveluri detecile ale anticorpilor anti-HBs. Deoarece exista variatii in ceea ce priveste momentul aparitiei anticorpilor anti-HBs in urma infectiei cu HBV, ocazional disparitia AgHBs si aparitia anticorpilor anti-HBs pot fi separate de o perioada libera de cateva saptamani sau mai mult. Pe parcursul acestei perioade libere sau "ferestre\", anticorpii anti-HBc pot reprezenta dovada serologica de infectie HBV actuala sau recenta, iar sangele continand anticorpi anti-HBc in absenta AgHBs si a anticorpilor anti-HBs a fost implicatIn aparitia hepatitei B asociata transfuziilor. Deoarece, in parte, sensibilitatea testelor imuno logice pentru AgHBs si pentru anticorpii anti-HBs a crescut, aceasta perioada libera este arareori intalnita. La unele persoane, ani dupa infectia HBV, anticorpii anti-HBc pot persista in circulatie mai mult timp decat anticorpii anti-HBs. Ca urmare, constatarea izolata a existentei de anticorpi anti-HBc nu indica in mod necesar existenta unei replicari active a virusului; majoritatea cazurilor de anticorpi anti-HBc intalniti in mod izolat reprezinta dovada unei infectii cu virusul hepatitei B in trecutul indepartat. Totusi, arareori, existenta izolata de anticorpi anti-HBc se datoreaza unei viremii slabe cu virus HBV avand AgHBs sub pragul de detectie; ocazional, existenta izolata de anticorpi anti-HBc reprezinta un specific imunologic de reactie incrucisata sau fals pozitiva. Distinctia intre o infectie recenta HBV si una indepartata poate fi facuta prin determinarea clasei de imunoglo-buline anti-HBc. Anticorpii anti-HBc din clasa IgM (IgM anti-HBc) predomina in timpul primelor sase luni de dupa infectia acuta, pe cand IgG anti-HBc reprezinta clasa de anticorpi anti-HBc care predomina dupa sase luni. De aceea, pacientii cu hepatita acuta B actuala sau recenta, inclusiv aceia din fereastra cu anticorpi anti-HBc, au IgM anti-HBc in ser. La pacientii care s-au vindecat dupa o hepatita B din trecutul indepartat, precum si la cei cu infectie cronica HBV, anticorpii anti-HBc predominanti sunt din clasa IgG. Rar, la nu mai mult de 1 -5 % din pacientii cu infectie acuta HBV, nivelurile AgHBs sunt prea joase pentru a fi detectate; in astfel de cazuri, prezenta IgM anti-HBc sileste diagnosticul de hepatita acuta B. Anticorpii anti-HBc sunt din clasa IgG atunci cand la rarii pacienti cu hepatita cronica B, la care nivelul AgHBs este sub pragul de sensibilitate al testelor imuno logice contemporane (purtator de nivel scazut) apar anticorpi izolati anti-HBc. In general, la persoanele care s-au vindecat dupa hepatita B, anticorpii anti-HBs si anti-HBc persista nedefinit.


Asocierea in timp intre aparitia anticorpilor anti-HBs si terminarea infectiei HBV, precum si observatia ca persoanele cu anticorpi anti-HBs in ser sunt protejate impotriva reinfectiei cu HBV, sugereaza ca anticorpii anti-HBs sunt protectori. Prin urmare, strategiile de prevenire a infectiei HBV sunt bazate pe asigurarea de anticorpi anti-HBs circulanti la persoanele susceptibile ( mai jos). Ocazional, la 10-20% din pacientii cu hepatita cronica B, se pot detecta anticorpi anti-HBs de nivel scazut si cu afinitate scazuta. Acesti anticorpi sunt directionati impotriva unui determinant de subtip diferit de acela reprezentat de AgHBs existent la pacient; se crede ca prezenta sa reflecta stimularea unei clone inrudite de celule formatoare de anticorpi, dar nu are nici o relevanta clinica si nici nu semnaleaza o iminenta vindecare a hepatitei B.
Celalalt marker serologic de infectie HBV detecil cu usurinta, AgHBe apare concomitent sau putin dupa AgHBs. Aparitia sa coincide ca moment cu o replicare masiva virala si reflecta prezenta de virioni intacti, ADN polimeraza si ADN HBV in circulatie. Proteinele pre-Sl si pre-S2 sunt de asemenea produse in timpul varfului de replicare maxima, dar testele pentru aceste produse ale genelor nu sunt disponibile in mod obisnuit. In infectiile HBV autolimitate, AgHBe devine nedecil putin dupa cresterile maxime ale activitatii aminotransferazei, inainte de disparitia AgHBs, iar anticorpii anti-HBe devin apoi detecili, coincizand cu o perioada de infectivitate relativ redusa ( ura 295-4). Pentru ca markerii replicarii HBV apar in mod tranzitoriu in timpul infectiei acute, testele pentru acestia sunt de mica utilitate clinica in cazurile tipice de infectie acuta HB Prin contrast, markerii de replicare HBV ofera informatii valoroase la pacientii cu infectii prelungite, indepartandu-ne de nivelul infectiilor acute HBV tipice, in infectia cronica HBV, AgHBs raman detecili peste sase luni, anticorpii anti-HBc sunt in special din clasa IgG si anticorpii anti-HBs sunt fie nedetecili, fie detecili la niveluri mici ( "Caracteristici de laborator\" mai jos) (ura 295-5). La debutul infectiei cronice HBV, ADN HBV poate fi detectat atat in ser, cat si in nucleii hepatocitelor, unde este prezent sub forma libera sau episomala. Acest stadiu replicativ al infectiei HBV este momentul de infectivitate si de lezare hepatica maxima; AgHBe este un marker calitativ, iar ADN HBV un marker cantitativ al acestei faze replicative in timpul careia circula toate cele trei forme ale HBV, inclusiv virioni intacti. Cu timpul, faza replicativa a infectiei cronice HBV lasa loc unei faze relativ nonreplicative. Aceasta se petrece cu o rata de aproximativ 10% pe an si este insotita de serocon-versia de la existenta pozitivitatii pentru AgHBe la pozitivitatea pentru anticorpi anti-HBe. In majoritate cazurilor, aceasta seroconversie coincide cu o crestere tranzitorie, asemanatoare cu cea din hepatita acuta, a activitatii aminotransferazei, care se crede ca reflecta epurarea mediata celular a hepatocitelor infectate. in faza nonreplicativa a infectiei cronice, cand ADN HBV poate fi pus in evidenta in nucleii hepatocitelor, acesta tinde a fi integrat in genomul gazdei. In aceasta faza, circula doar formele sferice si tubulare ale HBV, nu si virioni intacti, iar lezarea hepatica are tendinta de a diminua. Majoritatea acestor pacienti pot fi caracterizati ca. purtatori HBV asimpto-matici. In realitate, denumirile replicativa si nonreplicativa sunt doar relative. Chiar si in asa-numita faza nonreplicativa se poate detecta replicarea HBV, cu ajutorul unor probe de amplificare de inalta sensibilitate, cum ar fi reactia de polime-rizare in lant. Mai mult, deosebirile sunt semnificative din punct de vedere fiziopatologic si clinic. Ocazional, infectia HBV nonreplicativa se transforma din nou in infectie replicativa. Astfel de reactivari spontane sunt insotite de revenirea exprimarii AgHBe si a ADN-ului HBV, precum si de exacerbari ale lezarii hepatice.
Au fost descoperite variante moleculare ale HB Variabi-litatea se manifesta in intregul genom al HBV, iar izolarile clinice de HBV care nu exprima proteinele virale tipice au fost atribuite unor mutatii la nivelul localizarilor individuale sau chiar multiple ale anumitor gene. Spre exemplu, s-au descris variante fara proteine nucleocapsidice, proteine de invelis sau ambele. Cea mai mare atentie au atras doua categorii de HB Una dintre acestea a fost initial identificata in tarile mediteraneene la pacienti cu un profil clinico-serologic neobisnuit. Acestia prezinta infectii cronice severe HBV si ADN HBV detecil, dar cu anticorpi anti-HBe in loc de AgHBe. Acesti pacienti sunt infectati cu un HBV mutant care contine o alterare la nivelul regiunii precore care face virusul incapabil de a coda AgHBe. Desi exista mai multe localizari potentiale ale mutatiilor in cadrul regiunii pre-C, regiunea genei C necesara pentru exprimarea AgHBe ( "Virusologie si etiologie\" mai sus), cea mai des intalnita mutatie la asemenea pacienti este substitutia unei singure baze, A in loc de G, care se petrece de la cel de-al doilea pana la ultimul codon al genei pre-C lanucleotida 1896. Aceasta substitutie determina inlocui-
rea codonului TGG al triptofanului cu un codon stop (TAG), care impiedica traducerea AgHBe. O alta mutatie la nivelul regiunii initiatoare a miezului impiedica transcriptia AgHBe la nivelul regiunii de codare si se produce un fenotip AgHBe-negativ. Pacientii cu astfel de mutanti precore care nu pot secreta AgHBe prezinta tendinta de a avea boala hepatica severa care progreseaza rapid catre ciroza si care nu raspunde cu usurinta la terapia antivirala. Atat tipul "salbatic\" de HBV, cat si mutantul precore HBV pot coexista la acelasi pacient sau mutantul HBV se poate forma in timpul unei infectii HBV cu tipul salbatic. In plus, numarul mare de cazuri de hepatita B fulminanta din Israel si Japonia au fost atribuite unei surse comune de infectie cu un mutant precore. Totusi, hepatita B fulminanta din America de Nord si Europa de Vest apare la pacienti infectati cu tipul salbatic de HBV, in absenta mutantilor precore si atat mutantii precore cat si alte mutatii din genomul HBV apar in mod obisnuit chiar si la pacientii cu forme tipice mai usoare, autolimitate, de infectie HB De aceea, sunt necesare investigatii suplimentare pentru a defini efectul mutatiilor precore asupra patogenicitatii si istoriei naturale a infectiei HB
A doua categorie importanta de mutanti HBV sunt mutantii de scapare, la care o substitutie a unui singur aminoacid, de la glicina la arginina, are loc la pozitia 145 a determinantului a imunodominant, comun tuturor subtipurilor de AgHBs. Aceasta schimbare a AgHB s conduce la o schimbare conforma-tionala critica ce determina o pierdere a activitatii neutralizante a anticorpilor anti-HBs. Acest mutant specific HB V/a a fost observat in doua situatii, imunizarea activa si pasiva, in care presiunea imunologica umorala poate favoriza modificarea evolutiva ("de scapare\") a virusului - la un mic numar de subiecti vaccinati anti-hepatita B care au suferit o infectare cu HBV in ciuda aparitiei anterioare de anticorpi anti-HBs neutralizanti si la pacientii la care s-a efectuat un transt hepatic si care au fost imunizati impotriva hepatitei B si care au fost tratati cu un preparat de anticorpi umani monoclonali anti-HBS de inalta eficacitate. Desi astfel de mutanti nu au fost depistati frecvent, existenta lor poate complica strategiile de vaccinare si diagnosticul serologic.
Antigenele hepatitei B si ADN-ul HBV au fost identificate in localizari extrahepatice, incluzand ganglionii limfatici, maduva osoasa, limfocitele circulante, splina si pancreasul. Desi virusul pare sa nu fie asociat cu lezari tisulare in nici una dintre localizarile extrahepatice, prezenta sa in aceste rezervoare "indepartate\" a fost invocata pentru a explica recurenta infectiei HB V dupa transtul de ficat ortotopic. Ramane inca de realizat o intelegere mai buna a relevantei clinice a localizarilor extrahepatice ale HB



Tipareste Trimite prin email















Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2019 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor


  Sectiuni Afectiuni ale aparatului digestiv:


 
Fa-te cunoscut!
Invitatie Online - promoveaza produse medicale

Promoveaza! firme, clinici, cabinete medicale. Locul ideal sa spui si la altii ca existi.

 

Creaza cont si exprima-te

vizitatorii nostri pot fi clientii tai