Kuru, boala Creutzfeldt-Jakob (BCJ), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) si
insomnia familiala fatala, desi incluse traditional in grupul afectiunilor
virale ale SNC, sunt date de acumularea anormala si/sau meolismul anormal al proteinelor prionice. Proteine prionice sunt codificate de o singura gena copiatoare a gazdei (denumita PRNP) prezenta pe bratul scurt al cromozomului 20. Functionarea izoformelor celulare normale ale genei PRNP (PrPc) este necunoscuta, desi exista atat forme asociate membranelor cat si forme secretate. Neuronii contin concentratii mari de PrPc, a carei dezvoltare este reglata.
Forma modificata, PrPSc, care este rezistenta la
digestia proteolitica si se agrega spontan producand forme alungite sau particule fibrilare (fibrile asociate cu aschii, prioni alungiti) poate fi identificata prin amprente imunologice la nilul creierului animalelor si oamenilor cu boala prionica. Mecanismul exact prin care proteina celulara normala (PrPc) este modificata la izoforma sa patologica (PrPSc), metoda prin care PrPSc se replica si calea de acumulare a PrPsc si conduc la degenerescenta neuronala, raman necunoscute.
Studiile epidemiologice si clinice indica faptul ca boala umana prionica poate fi sporadica (BCJ), infectioasa (Kuru, rare cazuri de BCJ) sau genetica (sindromul GSS, BCJ familiala si insomnia familiala fatala). Trasaturile clinice de baza ale fiecareia dintre aceste boli sunt discutate mai jos.
BOALA KURU
Aceasta afectiune a fo st initial endemica printre membrii unui grup tribal din zonele inalte estice din Papua Noii Guinee. In punctul sau culminant, boala a afectat aproape 1% din populatie, desi, in mod curent, erau raportate mai putin de 10 cazuri pe an. Trasaturile caracteristice ale bolii au fost reprezentate de ataxie cerebeloasa sera cu miscari involuntare asociate incluzand coreoatetoza, mioclonii si tremor. Acestea erau asociate cu dezvoltarea subsecnta a afectarii mentale si a semnelor de eliberare frontala. Materialul cerebral de la indivizii afectati transmite boala la primate. Nu au mai fost raportate noi cazuri de boala printre nou-nascuti din momentul incetarii canibalismului in zonele afectate. S-a sugerat faptul ca ingestia de tesut cerebral infectat pe parcursul acestor rituale canibalice a fost responsabila de transmiterea bolii.
BOALA CREUTZFELDT-JAKOB
Cele mai multe cazuri sunt sporadice, desi 5-l5% sunt familiale cu o transmitere autosomal dominanta. Regiunile cu incidenta si prevalenta crescute sunt cele in care este prezenta forma familiala de BCJ, fiind dispersate in intreaga lume, cel mai mult in anumite parti ale Libiei si Africii de Nord precum si in Slovacia. BCJ nu este contagioasa, dar a aparut o transmitere de la persoana la persoana a bolii in urma transtului de
cornee sau a transtului de duramater de la indivizi infectati. Cazuri izolate au fost de asemenea atribuite unei decontaminari improprii a instrumentelor neurochirurgicale si a electrozilor intracerebrali stereotactici. Aproximativ 50 de cazuri au fost raportate la pacientii cu panhipopituitarism care au primit suplimente de hormon de crestere de la cadavrele umane precum si la pacientii care au primit gonadotropina de la cadavrele umane pentru tratamentul infertilitatii.
BCJ se prezinta tipic ca o
dementa rapid progresiva cu mioclonii asociate sere. Manifestarile clinice sunt proteiforme si includ deseori combinatii de dementa sera si progresiva, afectari motorii piramidale si extrapiramidale impreuna cu semne si simptome de disfunctie cerebeloasa. Au fost descrise subtipuri clinice si patologice cu predominanta afectarii anumitor regiuni cerebrale (ex.: tipurile occipital, talamic, cerebelos). Semne precoce de afectare mentala se pot manifesta ca lentoare in gandire, dificultate de concentrare, afectarea logicii si pierderea memoriei. Modificari ale starii psihice si labilitatea emotionala se pot combina cu halucinatii vizuale sau cu alte tipuri de halucinatii. Aproape o treime dintre pacienti prezinta la debut afectari predominant cerebeloase sau vizuale, care mascheaza initial afectarea mentala. Miocloniile apar la mai mult de 90% dintre pacienti si pot fi provocate sau agravate de o sperietura. Semne si simptome motorii suplimentare pot sa includa tremor, coreoatetoza si stangacii. Pe masura ce boala progreseaza, aproape doua treimi dintre pacienti dezvolta un sindrom extrapiramidal parkinsonian cu hipokinezie si rigiditate. Hiperreflexia, spasticitatea si raspunsul extensor tar apar la aproape jumatate dintre pacienti. Aspectul clinic al BCJ data de folosirea terapiei cu hormon pituitar de la cadavrele umane difera de BCJ clasica. Pacientii sunt, in mod caracteristic, tineri si prezinta deseori o afectiune asemanatoare bolii Kuru, in care trasaturile cerebeloase pot fi mult mai proeminente initial decat dementa.
Testele de laborator sunt utile in excluderea altor cauze de dementa rapid progresiva. LCR-ul nu este caracteristic, desi proteinorahia poate fi usor crescuta. Pleiocitoza este neobisnuita si descoperirea ei ar trebui sa determine efectuare de teste in derea prezentei altor boli. S-a sugerat recent faptul ca o concentrare izoelectrica dublu-dimensionala a proteinelor din LCR ar putea arata proteine anormale, dintre care doua (proteinele denumite 130 si 131) ar fi caracteristice pentru boala Creutzfeldt-Jakob. Aceste proteine par a fi identice cu proteinele cerebrale denumite 14-3-3. S-a realizat o evaluare imunologica a acestor proteine din LCR, descoperind aceste proteine in LCR in peste 90% din cazurile cu BCJ sporadica. Aproximativ 4% dintre pacientii cu alte tipuri de dementa, 50% dintre pacientii cu encefalite virale si unii pacienti cu accidente vasculare recente pot aa pozitiva evaluarea imunologica a LCR pentru proteina 14-3-3. Studii mai aprofundate sunt necesare pentru silirea utilitatii acestui test in diagnosticul neinvaziv al BCJ. TC si RMN pot arata o atrofie corticala generalizata, dar mult mai caracteristic este faptul ca gradul dementei clinice apare disproportionat cu cantitatea de tesut cerebral pierdut observata pe TC si RMN. La unii pacienti, RMN-ul arata zone de intensitate mare a semnalului T2 in corpii striati. La unii pacienti, studiile secntiale realizate bisaptamanal sau lunar pot arata o progresie rapida a pierderii de tesut cerebral si o largire ntriculara ex vacuo. EEG-ul poate fi util pentru sugerarea diagnosticului. Modelul tipic de complexe periodice de unde ascutite consta dintr-un fond de unde lente intrerupte de complexe de unde ascutite, sincrone, bilaterale aparand la interval de 0,5-2,5 s si durand 200-600 ms. Modelul clasic al EEG-ului este gasit la 75-95% dintre pacienti, desi se poate ca acesta sa nu fie prezent in stadiile precoce sau terminale ale bolii. EEG-ul secntial poate fi util daca inregistrarea initiala nu arata modelul tipic bolii.
Markerii histopatologici ai BCJ constau in modificari spon-giforme (vacuole mici, rotunde) in interiorul neutrofilului, pierdere de neuroni, hipertrofia si proliferarea celulelor gliale si absenta unei inflamatii semnificati sau a implicarii substantei albe. Modificarile patologice sunt cele mai sere la nilul cortexului, dar sunt deseori proeminente in ganglionii bazali, cerebel si talamus. Trunchiul cerebral si maduva spinarii sunt frecnt crutate. Studiile recente indica faptul ca demonstrarea prin amprenta imunologica a prezentei proteinelor prionice rezistente la proteaza de la nil cerebral reprezinta un marker sensibil si specific pentru boala data de prioni. Trasaturile prionilor alungiti sau a fibrilelor asociate cu aschii, care pot fi observate la microscopul electronic pe preparate de tesut cerebral, par a fi de asemenea patognomonice pentru boala prionica.
Dintr-un numar recent de 300 de cazuri studiate la Institutul national de sanatate, s-a descoperit faptul ca 79% din cazurile de BCJ sporadica erau transmisibile, 79% prezentau modificari spongiforme si in 83% din cazuri, proteinele prionice rezistente la proteaza erau detectate prin amprente imunologice stice (western imunoblots) ale esantioanelor de tesut cerebral. Toate cazurile de BCJ iatrogena si toate cazurile de Kuru au fost transmisibile si au avut modificari spongiforme si amprente imunologice poziti. Cazurile de BCJ familiala, sindromul GSS si insomnia familiala fatala au aratat mai multe tipuri de rezultate. Luate impreuna ca grup, numai 50-60% dintre aceste cazuri erau transmisibile sau aau amprente imunologice poziti, desi 71% dintre cazuri prezentau modificari spongiforme.
BCJ este invariabil fatala si, din pacate, nu este disponibila o terapie. Anumite medicamente, incluzand amantadina, s-a constatat ca incetinesc progresia bolii in unele cazuri izolate; totusi, rezultatele nu au fost reproductibile.
Studiile moleculare recente au silit o legatura genetica de netagaduit intre mutatiile de la nilul genei PRNP si cazurile familiale de BCJ. Au fost descrise cateva mutatii care se pot corela cu variatiile fenotipului clinic al bolii in concentrarile familiale ale acesteia. Acestea includ mutatiile punctiforme la nilul codonilor 178, 200 si 210. O insertie repetata de opt ori la nilul genei PRNP apare de asemenea la cateva familii cu BCJ. Mutatii reduse ale genei PRNP au fost identificate in cazurile de BCJ sporadica. Unele rapoarte recente sugereaza faptul ca homozigotivitatea unui rest de aminoacid polimorf la nilul codonului 129 din gena PRNP apare mult mai frecnt decat se asteapta la pacientii cu BCJ sporadica si iatrogena si cu boala Kuru, desi aceasta posibilitate necesita o confirmare suplimentara.
Aproximativ o duzina de cazuri cu variante de BCJ au fost identificate in Anglia. S-a sugerat faptul ca aceste forme sunt legate de encefalopatia spongiforma bovina (ESB), probabil ca rezultat al consumului de catre oameni sau al altui contact cu tesuturile bovine infectate cu ESB. Pacientii au o varsta cuprinsa intre 19 si 41 ani si dezvolta o boala progresiva conducand la deces in 7-23 luni dupa debut. Trasaturile clinice includ
tulburari de comportament precoce si proeminente si ataxie. Miocloniile si dementa progresiva apar la cei mai multi pacienti ca trasaturi tardi. Modelul EEG-ului tipic, periodic, care se asociaza de obicei cu BCJ nu apare. Trasaturile neuropatologice includ modificari spongiforme si placi proteice prionice (PrP). Placile PrP sunt asemanatoare cu acelea observate in boala Kuru si sunt deseori inconjurate de zona de modificari spongiforme. Placile PrP erau distribuite extensiv la nil cerebral si cerebelos.
