DEFINITIE SI PREVALENTA Lupusul eritematos siste-mic este o boala de cauza necunoscuta in care tesuturile si celulele sunt distruse de auto
anticorpii patogeni si complexele imune. 90% din cazurile de boala sunt la femei, de obicei la rsta procreatiei, dar pot fi afectati de asemenea copin, barbatii si rstnicii. In Statele Unite prelenta LES in mediu urban riaza intre 15 pana la 50 cazuri la 100 000 locuitori; este mai frecventa la negrii decat la albi. Populatiile hispanice si asiatice sunt de asemenea susceptibile la boala.
PATOGENIE SI ETIOLOGIE LES rezulta din distrugerea tisulara determinata de subseturi patogenice de auto-
anticorpi si complexe imune. Raspunsul imun anormal include 1) hiperactivitate policlonala si antigen specifica a limfocitelor T si B si 2) reglare inadecta a acestei hiperactivitati. Aceste raspunsuri imune anormale rezulta probabil din interactiunea dintre gene susceptibile si mediu. Argumentele pentru predispozitia genetica includ cresterea concordantei pentru boala la gemenii monozigoti (24 pana la 58%) ativ cu cei dizigoti (0 pana la 6%), o frecventa de 10 pana la 15% a pacientilor cu mai mult de un membru al familiei afectat si corelatiile anumitor gene, [in special ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a Ila si clasa a lila] cu boala si anumiti autoanticorpi. C4AQO, o alela deficienta de clasa a IlI-a care nu mai codifica suficient o proteina C4A, este cel mai frecvent marker genetic asociat cu LES la multe grupuri etnice (gasit la 40 pana 50% din pacienti ativ cu 15% la lotul de control sanatos). Cei mai multi indivizi cu deficiente homozigote ale fractiilor initiale de complement dezvolta LES sau boli asemanatoare lupusului. Anumite haplotipuri extinse, cum ar fi B8, DR3, DQw2, C4AQO, predispun la LES in unele populatii. Asocieri ale unei singure gene apar intre HLA clasa a Ha (in special DQ beta) si autoanticorpii care definesc subseturi clinice de lupus. De exemplu, titruri inalte de IgG anti-ADN sunt asociate cu nefrita lupica si cu DQB1* 0201, *0602 si *0302 mostenite fie cu DR2 sau DR3. Anticorpii anti Ro/La (SS-A/SS-B) sunt asociati cu
dermatita din lupusul subacut cutanat si cu anumite gene DQA si DQB mostenite cu DR3 (ocazional DR2). Anticoagulantul lupic, corelat clinic cu tromboza, se asociaza cu DQB*0301, *0302, *0303 si *0602 mostenite cu DR4 sau DR7. Genele susceptibile DQA sau DQB din fiecare grup au in comun secvente de aminoacizi care pot determina abilitatea de a produce un anumit anticorp particular. Studiile familiale sugereaza ca gene nelegate de HLA confera de asemenea susceptibilitate la boala si ca femeile sunt mai predispuse decat barbatii sa prezinte manifestari autoimune ale genotipurilor lor. Cu cat exista mai multe gene susceptibile, cu atat riscul relativ pentru LES este mai mare; pentru cei mai multi indivizi sunt necesare cel putin trei sau patru gene diferite.
Factorii de mediu care determina LES sunt in general necunoscuti, cu exceptia ultravioletelor (UV)-B (si uneori UV-A). Mai mult de 70% din pacienti sunt fotosensibili. Au mai fost implicati si alti factori ca ingestia unei salate (alfalfa sprouts) si chimicale ca hidrazine. Cercetarile pentru o boala indusa viral/retroviral au fost neconcludente. Desi unele medicamente pot induce o boala asemanatoare lupusului sunt diferente noile, clinice si de autoanticorpi, intre lupusul indus medicamentos si lupusul spontan. Sexul feminin reprezinta sigur un factor de susceptibilitate intrucat prelenta bolii la femei la rsta procreatiei este de sapte pana la noua ori mai mare decat la barbati, in timp ce raportul femei:barbati
este de 3:1 in perioada pre si postmenopauza. Meolismul hormonilor estrogeni si androgeni poate fi anormal la pacientii cu lupus. Hormonii sexuali pot de asemenea influenta toleranta imuna. Raspunsul imun anormal se refera la producerea sustinuta de autoanticorpi si complexe imune. Nu au fost identificate gene pentru imunoglobuline care sa codifice exclusiv pentru auto
anticorpii patogeni, desi anumite regiuni V ale genelor (in special VH) par sa fie folosite preferential si probabil exista o selectie clonala a celulelor B secretoare de anticorpi cu aviditate inalta fata de autoantigene. Pe cele mai multe modele de lupus la soareci, interventia celulei T este decisi in declansarea bolii; toate fenotipurile celulelor CD4+CD8-, CD4-CD8+ si CD4-CD8- sunt necesare pentru productia de autoanticorpi, in LES de la om si soarece. Anomaliile care permit celulelor T si B autoreactive, hiperactite, sa domine spectrul imun in LES uman si la soarece sunt multiple si includ defecte ale tolerantei, apoptozei, retelei idiotipice, clearence-ului complexelor imune, generarii celulelor reglatorii si a productiei de autoanticorpi care pot afecta cantitatea si functiile celulelor vii. Structura antigenelor care stimuleaza producerea de autoanticorpii este in investigatii. Unele sunt sigur derite din seif (nucleosomii, ribonucleoproteine, antigene de la suprafata eritrocitelor si limfocitelor), altele pot fi din mediu extern si mimeaza seiful (de exemplu componente ale virusului stomatitei culare imita peptide ale antigenului Sm). Unii autoanticorpi induc boala prin reactie directa cu antigenele lor, cum sunt cei directionati impotri antigenelor de suprafata ale eritrocitelor sau trombocitelor. Altii se pot atasa membranelor celulare [cum este membrana bazala glomerulara (MBG)] prin incarcare cationica sau datorita reactiei incrucisate cu constituientii tisulari (de exemplu unii anticorpi anti-ADN reactioneaza cu laminina din MBG). Distrugerea tisulara apare daca acesti anticorpi pot fixa complementul in momentul cuplarii cu antigenul. Alterarea functiei celulare dupa legarea anticorpilor de membrane poate apare si independent de actirea complementului. Autoanticorpii caracteristici pentru LES sunt mentionati in elul 312-l.
In concluzie, unii indivizi sunt predispusi genetic pentru LES. Sub influenta a multiple gene, adesea declansat de factori de mediu si puternic influentat de sex, pot apare diferite sindroame clinice care reprezinta criteriile de diagnostic ale LES. Etiologia acestor sindroame este complexa si probabil difera de la pacient la pacient.
MANIFESTARI CLINICE La debut, LES poate interesa numai un organ (alte manifestari apar mai tarziu) sau poate fi multisistemic. Manifestarile clinice sunt notate in elul 312-2; acelea care reprezinta criteriile pentru diagnosticul LES ale Asociatiei Americane pentru Reumatism (actualul Colegiu American pentru Reumatism) sunt prezentate in elul 312-3. Autoanticorpii sunt detectati de la debutul bolii. Severitatea bolii riaza de la usoara si intermitenta la persistenta si fulminanta. Cei mai multi pacienti prezinta perioade de exacerbare cu perioade de relati acalmie. Remisiuni aderate cu absenta simptomelor si care nu necesita terapie apar pana la 20% din cazuri. Simptomele generale predomina de obicei si includ oboseala, stare de rau general, febra,
anorexie si pierdere ponderala.
Manifestari musculoscheletale Aproape toti pacientii prezinta artralgii si mialgii; cei mai multi dezvolta
artrite intermitente. Durerea este adesea disproportionata fata de semnele fizice reprezentate de tumefactii simetrice fuziforme ale articulatiilor [cel mai frecvent articulatiile interfalangiene proximale (IFP) si metacarpofalangiene (MCF) ale mainii, pumnii si genunchii], edematierea difuza a mainiilor si picioarelor si tenosinovite. Deformarile articulare sunt neobisnuite, 10% din pacienti dezvoltand deformari in gat de lebada a degetelor si a extremitatii ulnare a articulatiilor MCF. Eroziunile sunt rare; apar noduli subcutanati. Miopatia poate fi inflamatorie (in timpul perioadelor de activitate ale bolii) sau secundara tratamentului (hipopotasemia,
miopatia glucocorticoida, miopatia hidroxiclorochinica). Necroza ischemica a osului este o cauza frecventa a durerii de sold, genunchi sau umar, la pacientii tratati cu glucocorticoizi.
Manifestari cutanate Rash-ul malar ("in fluture\") este o eruptie eritematoasa fixa, plata sau in relief pe obraji si piramida nazala, adesea interesand barbia si urechile. Este fotosensibil. Cicatricile sunt absente, pot apare telangiectazii. O eruptie eritematoasa maculopapulara mai difuza, predominant pe zonele expuse la soare, este de asemenea intalnita si indica boala acti. Alopecia este de obicei limitata dar poate fi si extinsa;
parul se regenereaza in leziunile din LES dar nu si in leziunile lupusului eritematos discoid (LED). LED se intalneste la aproximativ 20% din pacientii cu LES si poate fi dessectiuneant, intrucat leziunile prezinta atrofie centrala si cicatrice cu pierderea definiti a apendicilor. Leziunile din LED sunt circulare si caracterizate printr-o margine in relief eritematoasa, cicatrici, obstructii foliculare si telangiectazii. Se intalnesc la nivelul scalpului, urechilor, fetei si a ariilor expuse la soare de pe brate, spate si torace. Numai 5% din pacientii cu LED dezvolta ulterior LES. Mai putin frecvent, leziunile tegumentare includ urticarie, bule, eritem multiform, leziuni asemanatoare cu cele din lichenul si paniculite ("lupus profundus\").
Pacientii cu lupus eritematos cutanat subacut (LECS) reprezinta o categorie distincta cu
dermatite extensive recurente. Artritele si oboseala sunt frecvente; nu se intalneste afectarea sistemului nervos central si cea renala. Unii pacienti nu prezinta anticorpi antinucleari (AAN). Cei mai multi au anticorpi anti-Ro(SS-A) sau anti-ADN monocatenar (mc) si sunt HLA DR3, -DQwl, sau -DQw2. Leziunile tegumentare sunt fotosensibile si pot fi inelare sau leziuni papuloscuamoase psoriaziforme pe brate, trunchi si fata; ele devin hipopigmentate dar nu lasa cicatrici.
Pacientii cu LES, LED sau LECS pot prezenta leziuni tegumentare sculitice. Acestea includ purpura, noduli subcutanati, infarcte la nivelul patului unghial, ulcere, sculita urticariana, paniculita si gangrena la nivelul degetelor. Sunt frecvente la pacientii cu LES
ulceratii superficiale, putin dureroase, la nivelul gurii si nasului.
Manifestari renale Cei mai multi pacienti cu LES prezinta depozite de imunoglobuline in glomeruli, dar numai jumatate au nefrita manifesta clinic, definita prin proteinurie. in stadiile incipiente ale bolii cei mai multi pacienti sunt asimptomatici, desi unii pot dezvolta edeme si sindrom nefrotic. Examenul de urina arata hematurie, cilindrurie si proteinurie. Cei mai multi pacienti cu nefrita mezangiala sau proliferati focala usoara ( discutiile din Patologie de mai jos) mentin o functie renala buna. Pacientii cu nefrita difuza proliferati fac insuficienta renala in absenta tratamentului. Deoarece nefritele severe necesita tratament imunosupresor agresiv cu doze mari de glucocorticoizi si agenti citotoxici in timp ce formele usoare nu necesita acest tratament, biopsia renala ar putea furniza informatii care determina tactica terapeutica. Pacientii a caror functie renala se deterioreaza rapid si au sediment urinar activ, necesita tratament prompt, agresiv; biopsia nu este necesara decat daca nu raspund la tratament. Totusi pacientii cu o crestere lenta a creatininei serice >265|imol/l (>3mg/dl) pot prezenta la biopsie un procent ridicat de glomeruli sclerotici; este putin probabil ca acestia sa raspunda la terapia imunosupresoare si sunt candidati pentru dializa si transt. Pacientii cu anomalii urinare persistente, titra crescut de anti ADN-ds si/sau hipocomplementemie au riscul de a dezvolta nefrite severe; biopsia renala poate orienta tratamentul.
Sistemul nervos in LES poate fi interesata orice regiune a creierului, meningele, madu spinarii, nervii cranieni si periferici. Interesarea sistemului nervos central (SNC) poate fi unica sau multipla si adesea apare cand sunt semne de activitate ale LES si la nivelul altor organe. Cea mai frecventa manifestare este disfunctia cogniti usoara. Cefaleea este frecventa si poate fi de tip migrena sau nespecifica. Pot apare convulsii de orice tip. Manifestari mai putin frecvente includ psihoza, sindroame organice cerebrale, infarcte focale, tulburari extrapiramidale, disfunctie cerebeloasa, disfunctie hipotalamica cu secretie inadecta de hormon antidiuretic (ADH), pseudo-tumori cerebrale, hemoragie subarahnoidiana, meningita aseptica, mielita transversa, nevrita optica, paralizie de nervi cranieni si neuropatie periferica senzitivomotorie. Se intalneste frecvent depresia si anxietatea, raportate de obicei ca fiind in cadrul bolii cronice si nu a LES activ.
Diagnosticul de laborator al lupusului cu localizare la nivelul SNC poate fi dificil. Electroencefalograma este anormala la aproximativ 70% din pacienti si de obicei evidentiaza anomalii focale si difuze. In lichidul cefalorahidian (LCR) se inregistreaza cresterea nivelului proteinelor la 50% din pacienti, iar celulele mononucleare sunt crescute la 30% dintre pacienti; benzi oligoclonale, cresterea sintezei de Ig si anticorpi antineuronali pot fi de asemenea intalnite. Punctia lombara trebuie efectuata ori de cate ori simptomele SNC ar putea fi rezultatul unei infectii, in special la pacientii imunodeprimati. Tehnicile de tomografie computerizata (TC) si angiogramele sunt foarte probabil pozitive cand sunt prezente deficite focale neurologice, fiind mai putin utile in cazul manifestarilor difuze. Rezonanta magnetica este cea mai sensibila tehnica radio grafica de detectare a modificarilor din LES; modificarile sunt adesea nespecifice. Masuratorile de laborator ale activitatii bolii adesea nu se coreleaza cu manifestarile neurologice. Problemele neurologice (cu exceptia deficitelor ca urmare a unor infarcte mari) de obicei se amelioreaza cu terapie imunosupresoare si /sau cu timpul; recurentele sunt obserte la aproximativ o treime din pacienti.
Sistemul scular Tromboza selor de orice marime poate constitui o problema majora. Desi sculita poate produce tromboza, exista tot mai multe date ca anticorpii antifosfolipide (anticoagulantul lupic, anticardiolipina) sunt asociati cu producerea de trombi fara inflamatie. In plus, modificarile sculare degenerative dupa ani de expunere a selor sanguine la complexe imune circulante si hiperlipidemia ca urmare a terapiei cu glucocorticoizi predispun pacientii cu lupus la boala coronariana degenerati. Astfel la unii pacienti tratamentul anticoagulant este mai indicat decat cel imunosupresor.
Manifestari hematologice Anemia bolii cronice se intalneste la cei mai multi pacienti cu lupus activ. Hemoliza apare intr-o proportie mica la acei pacienti cu test Coombs pozitiv; raspunde de obicei la doze mari de glucocorticoizi; cazurile rezistente pot beneficia de splenectomie. Leucopenia (de obicei limfopenia) este frecventa dar se asociaza rar cu infectii recurente si nu necesita tratament. Trombocitopenia usoara este frecventa; trombocitopenia severa cu sangerare si purpura apare la 5% dintre pacienti si poate fi tratata cu doze mari de glucocorticoizi.
Ameliorarea pe termen scurt poate fi obtinuta prin administrarea de gammaglobulina intravenos. Daca trombocitele nu se refac la niveluri accepile in 2 saptamani, poate fi luata in discutie adaugarea de agenti citotoxici si /sau splenectomia.
Anticoagulantul lupic (AL) apartine unei familii de anticorpi antifosfolipide. Prezenta lui este recunoscuta dupa prelungirea timpului partial de tromboplastina si lipsa de corectare a acestuia dupa adaugare de plasma normala. Testele cu sensibilitate mai mare includ timpul Russell cu venin de vipera si testul fosfolipidelor neutre cu creier de iepure. Anticorpii anti cardiolipina (aCL) sunt detectati prin tehnica de imunoabsorbtie legata de enzime (enzyme-linked immunosorbent assays -ELISA). Manifestarile clinice ale AL si aCL includ trombo-citopenia, tromboze recurente arteriale si venoase, avorturi recurente si lvulopatii cardiace. Daca AL se asociaza cu hipoprotrombinemia sau trombocitopenia pot apare sangerari. Mai rar apar anticorpi anti factori de coagulare (VIII, IX); ei produc sangerari. Sindroamele hemoragipare raspund de obicei la glucocorticoizi; sindroamele trombotice nu raspund la glucocorticoizi.
Sistem cardiopulmonar Pericardita este cea mai frecventa manifestare a lupusului cardiac; rersatele lichidiene pot apare si duc rareori la tamponada; pericardita constricti este rara. Miocardita poate induce aritmii, moarte subita si sau insuficienta cardiaca. Insuficienta lvulara (deobicei aortica sau mitrala) este o sechela neobisnuita a endocarditei Libman Sachs si poate fi o sursa de emboli cerebrali; acest sindrom se asociaza probabil cu anticorpii antifosfolipide. Infarctele de miocard sunt de obicei urmarea bolii degenerative, desi pot fi si reuzultatul sculitei.
Pleurezia si rersatele pleurale sunt manifestari obisnuite ale LES. Pneumonia lupica determina febra, dispnee, si tuse. Examenul radiologie arata infiltrate fugace si/ sau arii de atelectazie; acest sindrom raspunde la glucocorticoizi. Totusi cea mai frecventa cauza de infiltrate pulmonare la pacientii cu LES este infectia. Pneumonia interstitiala ducand la fibroza apare ocazional; faza inflamatorie raspunde la tratament; fibroza insa nu. Hipertensiunea pulmonara este o manifestare gra si neobisnuita. Manifestarile pulmonare rare cu mortalitate crescuta includ sindromul de detresa respiratorie si hemoragia masi intraalveolara.
Sistem gastrointestinal Simptomele gastrointestinale (GI) frecvente includ greata, diaree si discomfort abdominal. Simptomele pot fi urmarea unei peritonite lupice si pot vesti un episod acut. Vasculita intestinului este cea mai periculoasa manifestare exprimata prin durere acuta abdominala cu caracter de crampa, rsaturi si diaree. Poate apare perforatia intestinului si de regula necesita interventie chirurgicala imediata. Pacientii cu pseudoobstructii au dureri abdominale; examenul radiologie arata anse dilatate ale intestinului subtire care poate fi edematos; interventia chirurgicala trebuie evitata daca nu este prezenta o obstructie franca.Terapia glucocorticoida este utila pentru toate aceste sindroame GI. Unii pacienti au tulburari de motilitate similare celor din sclerodermie; ei nu beneficiaza de steroizi. Pancreatita acuta poate apare si poate fi severa, fiind rezultatul LES activ sau al terapiei cu glucocorticoizi sau azatioprina. Nivelurile crescute ale amilazei reflecta pancreatita, inflamatia glandelor salire sau macroamilazemia. Valorile crescute ale transaminazelor serice sunt obisnuite la pacientii cu LES activ, dar nu se asociaza cu leziuni hepatice semnificative; se normalizeaza pe masura ce boala este tratata.
Manifestari oculare Vasculita retiniana este o manifestare serioasa; orbirea poate apare in cate zile si trebuie instituita o imunosupresie agresi. Examinarea arata ingustarea arterio-lelor retiniene si prezenta corpiilor citoizi (exudate albe) adiacenti selor. Alte manifestari includ conjunctivita, episclerita, nevrita optica si sindromul sieca.
PATOLOGIE Leziunile cutanate Leziunile LES acut, LED si LESC prezinta modificari histopatologice similare reprezentate prin degenerescenta stratului bazai al epidermei, ruperea jonctiunii dermo-epidermice (JDE) si infiltrate mono-nucleare in jurul selor si apendicilor in dermul superior. In LED predomina obstructia foliculara si hipercheratoza. In LES activ sunt obserte depozite de Ig si C la JDE in tegumentul lezional la 80 pana la 100% din cazuri si doar in 50%, in tegumentul neafectat; proportia este mai scazuta in timpul remisiunii. Numai 50% din leziunile LESC sunt pozitive pentru depunerea de Ig si C. Depunerea de Ig la JDE nu este specifica pentru LES. Leziunile sculitice deobicei evidentiaza angeita leucocitoclastica.
Leziuni renale Glomerulonefrita (GN) este determinata de depunerea de complexe imune, circulante sau formate in situ, in mezangiu sau MBG. Biopsia renala ar trebui luata in considerare cand rezultatele ar putea influenta atitudinea terapeutica. Informatii privind localizarea depozitelor imune, aspectul histologic al distrugerilor renale, gradul de activitate si cronicitatea leziunilor sunt toate utile in silirea prognosticului si selectarea tratamentului adect. In formele usoare de GN, cu probabilitate mica sa induca insuficienta renala, depozitele de Ig sunt localizate in mezangiu si examenul histologic nu evidentiaza modificari sau proliferare mezangiala. Daca Ig si C sunt depozitate in afara mezangiului in capilarele MBG prognosticul se inrautateste. Modificarile histologice care trebuiesc tratate cu imunosupresie agresi includ GN focala proliferati, membranoproliferati si difuza proliferati ( modulul 275). Poate apare progresia de la leziunile focale la cele difuze. Modificarile membranoase fara proliferare sunt neobisnuite dar au un prognostic mai bun decat GN proliferati. Indicii de activitate si cronicitate indica severitatea si reversibilitatea leziunilor. Leziunile active reversibile asociate cu risc crescut de progresie catre insuficienta renala sunt necroza glomerulara, semilunele celulare epiteliale, trombii hialini, infiltrate inflamatorii interstitiale si sculita necrozanta. Modificarile ireversibile putin probabil sa raspunda la imunosupresie si sunt asociate extrem de frecvent cu insuficienta renala incluzand scleroza glomerulara, semilunele fibroase, fibroza interstitiala si atrofia tubulara. La pacientii cu indice crescut de cronicitate tratamentul lupusului trebuie sa fie determinat de manifestarile extrarenale.
DATE DE LABORATOR Diagnosticul de LES este confirmat de prezenta anticorpilor antinucleari (elul 312-l). Anticorpii antinucleari (AAN) reprezinta cel mai bun test screening. Daca substratul pentru test contine nuclei umani (WIL- 2 sau celule HEP- 2) mai mult de 95% din pacientii cu lupus vor fi pozitivi. Un test AAN pozitiv nu este specific pentru LES; AAN apar si la unii indivizi normali (de obicei in titra scazut); frecventa creste cu rsta. Alte boli auto imune, infectii virale, procese inflamatoare cronice si anumite medicamente induc AAN. Astfel, un test pozitiv sustine diagnosticul de LES, dar este nespecific; un test negativ face diagnosticul putin probabil, dar nu imposibil. Anticorpii anti-ADN dublu catenar (ADNds) si anti-Sm sunt relativ specifici pentru LES; alti anticorpi prezentati in elul 312-l nu sunt specifici. Totusi determinarea profilului complet al autoanticorpilor pentru fiecare pacient ajuta la silirea subsetului clinic de boala. Titruri serice crescute de AAN si anti-ADNds si niveluri scazute ale complementului de obicei reflecta activitatea bolii, in special la pacientii cu nefrita. Titrai complementul hemolitic functional total (CHS0) reprezinta cea mai sensibila apreciere a activitatii complementului desi, in aceeasi masura, da cele mai multe erori. Nivelurile cantitative de C3 si C4 sunt utilizate pe scara larga. Valori foarte scazute ale CHsocu lori normale ale C3 sugereaza o deficienta mostenita a componentelor complementului, care se asociaza frecvent cu LES si negativitate pentru AAN.
Anomaliile hematologice includ anemia (de obicei normo-croma normocitara si ocaziunal hemolitica), leucopenia, limfopenia si trombocitopenia. Viteza de sedimentare a eritro-citelor se coreleaza cu activitatea bolii la unii pacienti.
Sumarul de urina si creatinina serica trebuie efectuat periodic la pacientii cu LES. in nefrita acti examenul de urina evidentiaza de obicei proteinurie, hematurie si cilindrii granulari sau celulari. Proteinuria masurata pe 24 ore creste in timpul perioadelor de activitate. (De urmarit discutia din submodulul "Patologie\" pentru descrierea biopsiei renale).
SARCINA Fertilitatea este normala la pacientele cu LES, dar se intalnesc frecvent avorturi spontane si nou-nascuti morti (10 pana la 30%), in special la femeile cu AL si/sau aCL. Tratamentul femeilor cu pierderi fetale anterioare si anticorpi anticardiolipina este controversat. Optiunile sunt: nici o interventie, doze mici de aspirina pana in ultima luna, doze mici de aspirina asociate glucocorticoizilor zilnici in doze mari si de doua ori pe zi heparina subcutan in doze anticoagulante; sunt argumente care sustin fiecare abordare.
Sarcina are efecte riate pe activitatea LES. Boala se agraveaza intr-o proportie mica, in special in primele 6 saptamani postpartum. Daca sunt absente manifestarile renale sau cardiace si activitatea LES este controlata, sarcina poate fi dusa la termen in siguranta la cele mai multe paciente, cu nasterea de copii normali. Glucocorticoizii (exceptand dexametazona si betametazona) sunt inactiti de enzimele placentare si nu produc anomalii fetale; ei trebuie folositi pentru suprimarea activitatii bolii. Lupusul neonatal, produs prin transmisia anticorpilor materni anti- Ro prin placenta, consta din eruptie tegumentara si (rar) bloc atrioventricular permanent. Se poate intalni de asemenea trombocitopenie tranzitorie datorita anticorpilor antiplachetari materni.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Asociatia Americana pentru Reumatism a publicat criteriile pentru LES (elul 312-3). Cand exista patru manifestari, oricare de pe lista, se sileste diagnosticul de LES. Boala la debut limitata la cate sisteme este mai dificil de clasificat; pot trece ani pentru un pacient pana sa fie indeplinite criteriile. Bolile cu care LES poate fi confundat includ artrita reumatoida, riate forme de dermatita, boli neurologice ca epilepsia, scleroza multipla si tulburari de ordin psihiatric, boli hematologice ca purpura trombocitopenica idiopatica. Multe boli autoimune prezinta date similare astfel incat clasificarea exacta poate fi dificila. Boala mixta de tesut conjunctiv are trasaturi de LES, artrita reumatoida, polimiozita si sclerodermie, acompaniate de titruri crescute de de anticorpi anti-RNP (modulul 314); pacientii au o incidenta scazuta a nefritei si a manifestarilor SNC si o incidenta crescuta a manifestarilor pulmonare si evolutia bolii spre sclerodermie. Posibilitatea unui lupus indus medicamentos trebuie avuta intotdeauna in vedere. ura 312-l prezinta un algoritm pentru diagnosticul LES.
LUPUSUL INDUS MEDICAMENTOS Multe medicamente pot determina un sindrom asemanator lupusului printre care procainamida, hidralazina, izoniazida, clor-promazina, D-penicilamina, practolol, metildopa, chinidina, interferon a si posibil hidantoina, ethosuximide si contraceptivele orale. Sindromul este rar cu toate medicamentele expuse, cel mai frecvent intalnindu-se la procainamida si hidralazina.
Exista o predispozitie genetica pentru lupusul indus medicamentos, determinata in parte de rata acetilarii medicamentului. Procainamida induce AAN la 50 pana la 75% din indivizi in cate luni; hidralazina induce AAN in 25-30% din cazuri. 10 pana la 20% din indivizii cu AAN pozitivi dezvolta simptome asemanatoare lupusului. Cele mai frecvente sunt manifestarile sistemice si artralgiile; poliartrita si pleuropericardita apare in 25-50% din cazuri. Manifestarile renale si SNC sunt rare.
Toti pacientii au AAN si cei mai multi au anticorpi antihistone. Anticorpii anti-ADNds si hipocomplementemia se intalnesc rar, ceea ce reprezinta un criteriu important in diferentierea lupusului indus medicamentos de lupusul idiopatic. Se poate intalni anemia, leucopenia, AL, aCL, trombocitopenia, crioglo-buline, factor reumatoid, VDRL fals pozitiv si test Coombs direct pozitiv. Prima masura terapeutica este intreruperea administrarii medicamentului incriminat; la cei mai multi pacienti simptomele se amelioreaza in cate saptamani. Daca simptomele sunt severe se indica o cura scurta (2 pana la 10 saptamani) de glucocorticoizi. Rar simptomele persista mai mult de 6 luni; AAN pot persista ani. Cele mai multe din medicamentele cunoscute a induce lupus se pot administra in siguranta la pacientii cu LES idiopatic.
PROGNOSTIC Supravietuirea pacientilor cu LES este de 90 pana la 95% la 2 ani, de 82 pana la 90% la 5 ani, de 71 pana la 80% la 10 ani si de 63 pana la 75% la 20 ani. Urmatorii factori se asociaza in multiple studii cu un prognostic sever: (mortalitate de aproximativ 50% in 10 ani) lori crecute ale creatininei serice (>1,4 mg/dl), hipertensiunea, sindromul nefrotic (proteinurie in 24 ore >2,6g), anemia, hipoalbuminemia si hipocomplementemia in momentul diagnosticului si starea socioeconomica precara. Alti factori care se asociaza cu prognostic rezert in unele studii dar nu in toate include trombocitopenia, afectarea serioasa a SNC, anticorpii antifosfolipide si alta rasa decat cea Caucaziana. Inliditatea la pacientii cu LES este frecventa. Totusi 20% dintre pacienti prezinta o remisiune a bolii (cu o durata medie de 5 ani) indiferent de severitatea bolii in momentul diagnosticului. Aproximativ 50% dintre acestia raman in remisiune pentru decade si probabilitatea remisiunii creste cu fiecare decada de la silirea diagnosticului. Evenimentele
TRATAMENT
Nu exista tratament curativ in LES. Remisiunile complete sunt rare. Astfel, pacientul si medicul trebuie sa adopte o strategie terapeutica care 1) sa controleze puseele acute severe de boala si 2) sa sileasca strategii de intetinere in care simptomele sa fie suprimate la un nivel accepil, de obicei cu pretul unor efecte adverse medicamentoase. Aproximativ 25% dintre pacientii cu LES prezinta forme usoare de boala, fara manifestari care sa puna viata in pericol, desi durerea si oboseala pot fi inlidante. Acesti pacienti trebuie tratati fara glucocorticoizi. Artralgiile, artritele, mialgiile, febra si serozitele usoare se pot ameliora cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) incluzand salicilatii. Trebuie mentionat ca efectele adverse ale AINS manifestate prin cresteri ale transaminazelor serice, meningita aseptica si disfunctie renala sunt frecvente in LES. Dermatitele din LES, astenia, artritele pot raspunde la antimalarice. Doze de 400mg de hidroxiclorochina zilnic pot ameliora leziunile tegumentare in cate saptamani. Efectele adverse sunt rare si includ toxicitate retiniana, rash, miopatie si neuropatie. Examinari oftalmologice regulate trebuie efectuate cel putin anual, deoarece toxicitatea retiniana apare prin cumularea dozelor. Alte terapii pentru eritemul facial includ creme protectoare pentru soare (este recomandat FP>15), glucocorticoizi topici sau administrati intralezional, chinacrina, retinoizi si dapsona. Studii recente arata ca doze orale zilnice de dihidroepiandrosteron (DHEA) pot scadea activitatea bolii la pacientii cu forme usoare de LES. Glucocorticoizii sistemici trebuie rezerti pentru pacientii cu boala inlidanta care nu au raspuns la tratamentele mentionate.
Manifestarile severe cu potential letal ale LES si care raspund la imunosupresoare trebuie tratate cu doze mari de glucocorticoizi (1 pana la 2 mg/Kg pe zi). Cand boala este acti, glucocorticoizii trebuie administrati in mai multe prize la 8 sau 12 ore. Dupa ce boala este controlata, tratamentul se administreaza intr-o singura doza dimineata; aceasta trebuie apoi redusa imediat ce manifestarile clinice ale bolii o permit. Ideal, pacientii ar trebui sa fie trecuti treptat la o terapie alternanta, cu o singura doza matinala administrata la doua zile, a unui glucocorticoid cu actiune scurta (prednison, prednisolon, metilprednisolon) pentru a minimaliza efectele adverse. Este posibil ca in zilele fara steroid boala sa se reactiveze, situatie in care trebuie reluata administrarea zilnica cu cea mai mica doza unica dovedita a suprima manifestarile bolii. Pacientii cu boala lupica acuta, incluzandu-i pe cei cu GN proliferati, pot fi tratati cu "pulsuri\" de metilprednisolon, lOOOmg intravenos 3 pana la 5 zile, urmate de glucocorticoizi in doza de intretinere zilnica sau alternanta. Puseele de boala sunt controlate mai rapid prin aceasta modalitate de abordare, dar este neclar daca se modifica si evolutia bolii pe termen lung.
Efectele nedorite ale terapiei cronice cu glucocorticoizi includ habitus cushingoid, crestere ponderala, hipertensiune, infectii, fragilitate capilara, acnee, hirsutism, accelerarea osteoporozei, osteonecroza ischemica, cataracta, glaucom, diabet zaharat, miopatii, hipokaliemie, menstruatii neregulate, iriilitate, insomnie si psihoza. Dozele de prednison de 15 mg zilnic (sau mai putin) date inainte de amiaza, de obicei nu suprima axul hipotalamo-hipofizar. Unele efecte adverse pot fi minimalizate; hiperglicemia, hipertensiunea, edemele si hipokaliemia trebuie tratate; infectiile trebuie sa fie identificate si tratate precoce; imunizarile cu ccin gripal si pneumococic sunt sigure si pot fi administrate daca boala este sila. Pentru reducerea riscului de osteoporoza la cei mai multi pacienti se suplimenteaza doza de calciu (lOOOmg zilnic); la cei cu calciurie >120 mg in 24 ore se poate adauga vitamina D 50.000 unitati de o data pana la trei ori pe saptamana (monitorizare pentru hiper-calcemie). Terapia de substitutie cu estrogeni (TSE) se lua in discutie la menopauza. Sunt discutii in ceea ce priveste posibilitatea ca contraceptivele orale sau TSE sa determine acutizari ale bolii la unii pacienti; aceste terapii trebuie interzise pacientilor cu istoric de tromboze. Calcitonina si bifosfonatii sunt de asemenea utili pentru prevenirea si tratarea osteoporozei.
Folosirea agentilor citotoxici (azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida) in LES este probabil benefica pentru controlul bolii active, reducerea frecventei puseelor de boala si reducerea necesarului de steroid. Pacientii cu nefrita lupica fac mai rar insuficienta renala daca sunt tratati cu combinatii de glucocorticoizi si ciclofosfamida; azatioprina ca al doilea drog este mai putin benefica dar este totusi eficienta. Totusi supravietuirea generala nu difera, probabil din cauza ca insuficienta renala conduce mai degraba la dializa sau transt decat la deces. Efectele adverse nedorite ale agentilor citotoxici sunt reprezentate de supresia maduvei osoase, cresterea numarului infectiilor cu germeni oportunisti cum ar fi herpes zoster, insuficienta oriana ireversibila, hepato-toxicitate (azatioprina), toxicitate la nivelul cii urinare (ciclofosfamida), alopecie si risc crescut de malignitate. Azatioprina este cel mai putin toxic medicament; dozele orale recomandate sunt de 2 pana la 3mg/kg pe zi. Ciclo-fosfamida este cel mai eficace dar si cel mai toxic medicament. Dozele pentru pulsterapia intravenoasa (10 pana la 15 mg/kg) o data la fiecare 4 saptamani au o toxicitate mai scazuta pentru ca urinara decat dozele orale zilnice, dar pot produce supresie medulara severa. Ciclofosfamida se poate de asemenea administra zilnic, oral (1,5 -2,5 mg/kg/zi). Dupa ce activitatea bolii a fost controlata timp de cate luni se poate reduce doza si chiar este potrivita o administrare discontinua. ura 312-2 prezinta algoritmul pentru tratamentul LES.
Unele manifestari ale LES nu raspund la imunosupresie, cum ar fi tulburarile de coagulare, unele anomalii comportamentale si GN in faza finala. Pentru prevenirea trombozelor se recomanda terapia anticoagulanta; administrarea cronica de warfarina in doze relativ mari (cu mentinerea INR intre 2,5-3) este eficienta pentru prevenirea trombozelor arteriale si venoase la pacientii cu sindrom antifosfolipidic; efectele aspirinei si heparinei asupra trombozei arteriale nu sunt clare. Drogurile psihoactive pot fi folosite acolo unde este necesar. GN membranoasa "pura\" poate sa nu raspunda la imunosupresie; poate fi incercat un tratament cate saptamani si daca nu se obtine o ameliorare evidenta acesta se intrerupe. In cele mai multe studii, supravietuirea pacientilor cu lupus supusi dializei sau dupa transt este similara cu cea a pacientilor cu alte forme de glomerulonefrita.
Au fost studiate mai multe terapii experimentale, printre care plasmafereza insotita de ciclofosfamida intravenos, ciclosporina, gamaglobuline intravenos, iradiere limfatica totala, DHEA, anticorpi anti-limfocite T si administrarea de molecule care intrerup al doilea semnal al limfocitelor T actite sau blocheaza citokinele proinflamatoare sau care stimuleaza limfocitul B.
