Se spune ca pacientii cu hipertensiune arteriala de cauza nedefinita prezinta hipertensiune primara, esentiala sau idiopatica. Fara indoiala, principala dificultate in descoperirea mecanismului (mecanismelor) responsabil de hipertensiune la acesti pacienti este atribuita rietatii de sisteme care sunt implicate in reglarea tensiunii arteriale - adrenergic periferic si/sau central, renal, hormonal si scular - si complexitatii relatiilor dintre aceste sisteme. Anomalii severe au fost descrise la pacientii cu hipertensiune esentiala, adesea cu pretentia ca una sau mai multe dintre acestea sunt responsabile in principal de hipertensiune. Desi nu este inca sigur daca aceste anomalii individuale sunt primare sau secundare, expresii riate ale unui singur proces patologic sau reflectarea unor entitati patologice separate, datele acumulate sustin din ce in ce mai mult ultima ipoteza. Astfel, asa cum pneumonia este determinata de o rietate de agenti infectiosi, chiar daca tabloul clinic obsert poate fi similar, tot asa hipertensiunea esentiala prezinta un numar de cauze distincte. Astfel, diferentierea dintre hipertensiunea primara si secundara a devenit mai dificila si abordarea atat a diagnosticului, cat si a terapiei pacientilor hipertensivi s-a modificat. De exemplu, odata ce un grup de pacienti cu hipertensiune esentiala este separat intr-un subgrup distinct (de exemplu, hipertensiune esentiala cu renina scazuta), acesti pacienti nu au fost reclasificati ca and o forma de hipertensiune secundara, ci mai curand raman in grupul hipertensiunii esentiale. in acest modul, indivizii cu un defect organic structural specific responsabil de hipertensiune sunt definiti ca and o forma secundara de hipertensiune. Dimpotri, indivizii care prezinta anomalii generalizate sau functionale ce determina hipertensiune, chiar daca aceste anomalii sunt discrete, sunt definiti ca and hipertensiune esentiala.
EREDITATEA Factorii genetici au fost mult timp considerati a fi importanti in geneza hipertensiunii. in urma studiilor pe animale si pe populatii umane au fost descoperite date care sustin acest punct de vedere. O abordare a fost aceea de a aprecia corelatia presiunii sanguine in cadrul familiilor (agregarea familiala). in urma acestor studii loarea minima a factorului genetic poate fi exprimata printr-un coeficient de corelatie de aproximativ 0,2. Cu toate acestea, riatia lorii factorului genetic in diferite studii accentueaza inca o data natura probabil heterogena a populatiei cu hipertensiune esentiala. Mai mult, majoritatea studiilor sustin ideea ca ereditatea este probabil multifactoriala sau ca un numar de defecte genetice diferite prezinta fiecare o presiune sanguina crescuta ca una din expresiile lor fenotipice. in final, au fost constatate in prezent si defecte monogenice (de exemplu: aldosteronismul glucocorticoid vindecabil si sindromul Liddle) si gene susceptibile (de ex. gena angiotensinogenului) care prezinta ca una din consecintele lor o presiune arteriala crescuta ( in continuare si modulul 332).
MEDIUL INCONJURATOR
Un numar de factori de mediu au fost in mod special implicati in dezvoltarea hipertensiunii, incluzand aportul de sare, obezitatea, profesia, consumul de alcool, numarul de membri din familie, aglomeratia. Toti acesti factori au fost admisi ca fiind importanti pentru cresterea presiunii sanguine cu rsta in societatile mai dezvoltate, in contrast cu scaderea presiunii sanguine odata cu rsta in societatile mai putin dezvoltate.
SENSIBILITATEA LA SARE Aportul de sare este factorul de mediu caruia i s-a acordat cea mai mare atentie. Chiar si acest factor ilustreaza natura heterogena a populatiei cu hipertensiune esentiala prin aceea ca la numai aproximativ 60% dintre hipertensivi presiunea sanguina este in special sensibila la nivelul aportului de sodiu. Cauza acestei sensibilitati speciale la sare riaza la aproximativ jumatate din pacienti, ea explicandu-se prin hiperaldosteronismul primar, stenoza de artera renala bilaterala, boala a parenchimului renal sau hipertensiunea esentiala hiporeninemica. La restul, fiziopatologia
este inca incerta, dar factori recent postulati care contribuie la aceasta includ aportul de clor, calciu, un defect generalizat al membranei celulare, rezistenta la insulina si "nonmodularea\" ( in continuare).
ROLUL RENINEI Renina este o enzima secretata de celulele juxtaglomerulare ale rinichiului si legata de aldosteron printr-o bucla de feed-back negativ ( modulul 332). Desi o rietate de factori pot modifica aceasta secretie, factorul determinant principal este statusul volemic al individului, in special in masura in care este legat de modificarile aportului alimentar de sodiu. Produsul final al actiunii reninei asupra substratului ei este peptidul angiotensina II. Raspunsul tesuturilor tinta la acest peptid este detenninat numai de aportul alimentar de electroliti. De exemplu, aportul de sodiu in mod normal moduleaza raspunsul scular suprarenalian si renal la angiotensina II. Prin restrictia de sodiu, raspunsul suprarenalei este crescut si raspunsul scular renal este scazut. incarcarea cu sodiu are efect opus. Interlul activitatilor reninei plasmatice obsert la subiectii hipertensivi este mai larg decat la indivizii normotensivi. Astfel, unii pacienti hipertensivi au fost definiti ca and hipertensiune esentiala hiporeninemica, iar altii ca and hipertensiune esentiala hiperreninemica.
Hipertensiunea esentiala hiporeninemica Aproximativ 20% dintre pacienti, care dupa toate celelalte criterii au hipertensiune esentiala, prezinta supresia activitatii reninei plasmatice. Aceasta se intalneste mai frecvent la africanii-americani decat la cei albi. Desi acesti pacienti nu au hipokaliemie, ei prezinta volume ale lichidelor extracelulare marite si este sugerat, dar nu este dovedit, ca retentia lor de sodiu si supresia reninei se datoreaza productiei excesive a unui mineralocorticoid neidentificat. Pe de alta parte, unele studii au sugerat ca la cati dintre acesti pacienti corticosuprarenala prezinta, ca mecanism fundamental, o sensibilitate crescuta la angiotensina II. Aceasta ipoteza nu numai ca poate explica activitatea scazuta a reninei lor plasmatice, ci sugereaza si cauza hipertensiunii lor. in cazul unei diete normale sau bogate in sodiu, productia normala de aldosteron nu fi supresata, ceea ce determina un grad mic de hiperaldosteronism, care determina retentie crescuta de sodiu, expasiunea volumului si cresterea presiunii sanguine. intrucat aceasta sensibilitate alterata a fost constatata chiar si la pacientii cu hipertensiune normoreninemica, probabil ca acesti pacienti cu hipertensiune hiporeninemica nu sunt un subgrup distinct, ci mai curand formeaza o parte din masa larga a pacientilor cu hipertensiune esentiala.
Hipertensiunea esentiala nemodulata La un alt subgrup al populatiei hipertensive este prezent un defect al suprarenalei opus celui obsert la pacientii hiporeninemici, adica raspunsul suprarenalei la restrictia de sodiu este redus. La acesti indivizi, aportul de sodiu nu moduleaza raspunsul la angiotensina II, nici la nivel scular adrenal, nici la nivel scular renal. Hipertensivii din acest grup au fost denumiti nonmodulatori datorita absentei modularii mediate de sodiu a raspunsurilor la angiotensina II ale tesuturilor tinta. Acesti indivizi reprezinta 25-30% din populatia hipertensi, au niveluri ale activitatii reninei plasmatice normale sau crescute daca sunt masurate cand pacientul are o dieta hiposodata si prezinta o forma de hipertensiune sensibila la sare datorita unui defect al capacitatii rinichiului de a elimina adect sodiul. in plus, anomalia pare a fi determinata genetic (asocieri cu anumite alele ale genei angiotensiogenului) si poate fi corectata prin administrarea unui inhibitor al enzimei de conversie.
Hipertensiunea esentiala hiperreninemica Aproximativ 15% dintre pacientii cu hipertensiune esentiala prezinta niveluri ale activitatii reninei plasmatice peste loarea normala. S-a sugerat ca la acesti pacienti renina plasmatica joaca un rol important in patogeneza hipertensiunii arteriale. Cu toate acestea, cele mai multe studii au dovedit ca saralazina (o substanta care, asemanator losartanului, actioneaza ca un antagonist competitiv al angiotensinei II) reduce semnificativ presiunea sanguina la mai putin de jumatate din acesti pacienti. Aceasta i-a determinat pe unii cercetatori sa concluzioneze ca nivelurile crescute de renina si hipertensiunea pot fi amandoua secundare unei activitati crescute a sistemului adrenergic. S-a propus ca, la pacientii cu hipertensiune hiperreninemica dependenta de angiotensina ale caror presiuni arteriale sunt scazute de antagonistul angiotensinei II, mecanismul responsabil de renina crescuta si astfel de hipertensiune este defectul de nonmodulare.
IONUL DE SODIU IN COMPARATIE CU CLORUL SAU CALCIUL Cele mai multe studii care au eluat rolul sarii in geneza hipertensiunii au apreciat ca ionul de sodiu este cel care este important. Totusi, unii cercetatori au sugerat ca ionul de clor poate fi la fel de important. Aceasta sugestie este bazata pe obsertia ca administrarea sarurilor de sodiu fara clor la animalele hipertensive sensibile la sare nu creste presiunea arteriala. De asemenea, calciul a fost implicat in patogeneza unor forme de hipertensiune esentiala. in studiile epidemiologice, un aport scazut de calciu a fost asociat cu o crestere a presiunii sanguine; o crestere a nivelurilor de calciu in citoplasma leucocitelor a fost constatata la unii hipertensivi; in final, blocantii influxului de calciu sunt agenti antihipertensivi eficienti. Cate studii au constatat o legatura potentiala intre formele de hipertensiune sensibile la sare si calciu. S-a postulat ca, secundar unui exces de sare si a incapacitatii rinichiului de a o elimina, poate aparea o crestere a factorilor natriuretici plasmatici. Unul dintre acestia, asa-numitul factor natriuretic digitala-like, inhiba Na+-K+ ATP-aza sensibila la ouabaina si astfel determina acumularea intracelulara a calciului si hiperreactivitatea muschiului neted scular.
DEFECT AL MEMBRANEI CELULARE Alta explicatie postulata pentru hipertensiunea sensibila la sare este un defect generalizat al membranei celulare. Cele mai multe date care sustin aceasta ipoteza provin din studiile elementelor sanguine circulante, in special hematii, la care au fost constatate anomalii ale transportului transmembranar al sodiului. intrucat s-au constatat atat cresteri, cat si scaderi ale diferitelor sisteme de transport, probabil ca unele anomalii sunt procese primare, altele secundare. S-a admis ca aceasta anomalie in transportul sodiului reflecta o alterare nedefinita a membranei celulare si ca acest defect apare in multe, probabil in toate, celulele corpului, in special in muschiul neted scular. Ca urmare a acestui defect apare o acumulare anormala a calciului in muschiul neted scular, determinand o responsivitate sculara crescuta fata de agentii soconstrictori. Pe baza studiilor care au utilizat hematii s-a propus ca acest defect este prezent la 35-50% din populatia cu hipertensiune esentiala. Alte studii sugereaza ca anomalia transportului sodiului in hematii nu este o anomalie fixa, ci poate fi modificata prin factori de mediu.
Fiecare din aceste ipoteze prezinta drept rezultat final comun o crestere a calciului intracelular, ce determina reactivitate sculara crescuta. Totusi, asa cum s-a descris anterior, cate mecanisme ar putea produce cresterea acumularii de calciu.
REZISTENTA LA INSULINA La unii pacienti cu hipertensiune rezistenta la insulina si/sau hiperinsulinemia au fost sugerate ca fiind responsabile de cresterea presiunii arteriale, in timp ce este clar ca o proportie substantiala din populatia hipertensi prezinta rezistenta la insulina si hiperinsulinemie, este mai putin sigur ca aceasta este mai mult decat o asociere. Rezistenta la insulina este obisnuita la pacientii cu diabet zaharat noninsulino-dependent (DZNID) sau obezitate. Atat obezitatea cat si DZNID apar mai frecvent la hipertensivi decat la subiectii normotensivi. Cu toate acestea, cate studii au constatat ca hiperinsulinemia si rezistenta la insulina sunt prezente chiar si la pacienti slab hipertensivi, fara DZNIZ, sugerand ca aceasta relatie este mai mult decat o coincidenta.
Hiperinsulinemia poate creste presiunea arteriala prin unul sau mai multe dintre cele patru mecanisme. Fiecare dintre acestea pleaca de la presupunerea ca unele, dar nu toate tesuturile tinta ale insulinei sunt rezistente la efectele ei. in mod specific, tesuturile implicate in homeostazia glucozei sunt rezistente (astfel producand hiperinsulinemia), in timp ce tesuturile implicate in procesul hipertensiv nu sunt. Initial, hiperinsulinemia produce retentie renala de sodiu (cel putin acut) si creste activitatea simpatica. Fiecare dintre aceste defecte sau ambele ar putea determina o crestere a presiunii arteriale. Un alt mecanism este hipertrofia muschiului neted scular, secundara actiunii mitogene a insulinei. in final, insulina modifica si transportul transmembranar al ionilor, putand creste astfel nivelurile intracelulare de calciu ale tesuturilor renale sau sculare sensibile la insulina. Prin acest mecanism presiunea arteriala fi crescuta din motive similare cu cele descrise mai sus pentru ipoteza defectului de membrana. Cu toate acestea, este important sa aratam ca rolul insulinei in controlul presiunii arteriale este numai g inteles si de aceea potentialul ei ca factor patogenic al hipertensiunii ramane neclar.
Cate din trasaturile hipertensiunii discutate anterior raman constante la un pacient dat. Unele pot fi mai degraba o reflectare a statusului hormonal si metabolic curent al pacientului decat o trasatura permanenta a evolutiei bolii. De exemplu, intr-un anumit moment un pacient poate avea rezistenta la insulina secundara obezitatii, care poate duce la retentia de sodiu, expansiunea volumului intrascular si supresia reninei. Acest pacient poate fi etichetat ca and "hipertensiune esentiala normoreni-nemica\". Totusi, daca pacientul pierde in greutate, tendinta de retentie sodata fi suprimata. Daca presiunea sanguina nu se normalizeaza, atunci pacientul ar putea avea "hipertensiune esentiala normo sau hiperreninemica\". Astfel, trasaturile examinate anterior nu vor fi considerate caracteristici exclusiv comune sau permanente la un pacient dat cu hipertensiune
FACTORI CARE MODIFICA EVOLUTIA HIPERTENSIUNII ESENTIALE Varsta, rasa, sexul, fumatul, consumul de alcool, colesterolul seric, intoleranta la glucoza si greutatea corporala, toate pot altera prognosticul acestei boli. Cu cat pacientul este mai tanar atunci cand hipertensiunea este descoperita, cu atat speranta de viata este mai mica daca hipertensiunea ramane netratata. in Statele Unite, in mediul urban negrii prezinta o prelenta a hipertensiunii de doua ori mai mare decat albii si o rata a morbiditatii induse de hipertensiune de patru ori mai mare. Pentru toate rstele si pentru toate rasele, femeile cu hipertensiune evolueaza mai bine decat barbatii si prelenta hipertensiunii la femeile in premenopauza este substantial mai mica decat cea a barbatilor de aceeasi rsta sau a femeilor in postmenopauza. Totusi, femeile hipertensive, ca si barbatii, prezinta acelasi risc relativ al unui eveniment cardioscular morbid, ativ cu femeile normotensive. Ateroscleroza accelerata este asociata inriabil cu hipertensiune. Astfel, nu ne surprinde ca factorii de risc independenti asociati cu dezvoltarea aterosclerozei, de exemplu un colesterol seric crescut, intoleranta la glucoza si/sau fumatul, maresc semnificativ efectul hipertensiunii asupra ratelor de mortalitate indiferent de rsta, sex sau rasa (modulul 242). De asemenea, nu exista nici o indoiala ca exista o corelatie poziti intre obezitate si presiunea arteriala. La subiectii cu presiuni sanguine normale o crestere in greutate este asociata cu o frecventa crescuta a hipertensiunii si la subiectii obezi cu hipertensiune scaderea in greutate reduce presiunea lor arteriala, iar daca ei sunt tratati pentru hipertensiune, scade si intensitatea tratamentului necesar pentru a-i mentine normotensivi. Nu se cunoaste daca aceste modificari sunt mediate de modificarile rezistentei la insulina.
ISTORIC NATURAL
Deoarece hipertensiunea esentiala este o boala heterogena, pe langa nivelul presiunii arteriale si alte riabile ii modifica evolutia. Astfel, probabilitatea dezvoltarii unui eveniment cardioscular morbid la o presiune arteriala data poate ria cu pana la 20 ori, in functie de prezenta sau absenta factorilor de risc asociati (elul 246-3). Desi au fost constatate exceptii, cei mai multi adulti cu hipertensiune netratati, vor dezvolta cu timpul noi cresteri ale presiunii lor arteriale. Mai mult, atat din datele actuale, cat si din experienta de dinaintea descoperirii terapiei eficiente, s-a constatat ca hipertensiunea netratata este asociata cu o scurtare a vietii cu 10-20 ani, de obicei legata de o accelerare a procesului aterosclerotic, cu rata accelerarii legata in parte de severitatea hipertensiunii. Chiar indivizii cu boala relativ usoara, adica fara semne de afectare de organ, ramasi netratati timp de 7-l0 ani, prezinta un risc mare de dezvoltare a complicatiilor semnificative. Aproape 30% vor prezenta complicatii aterosclerotice si mai mult de 50% vor prezenta afectare de organ legata de insasi hipertensiune, de exemplu cardiomegalie, insuficienta cardiaca congesti, retinopatie, un accident cerebroscular si/sau insuficienta renala. Astfel, chiar in formele ei usoare, hipertensiunea este o boala progresi si letala daca ramane netratata.
