Majoritatea cance-relor urmane prezinta cariotipuri cromozomiale alterate, vizibile microscopic. intr-adevar, trasaturile citogenetice din
leucemie si tumorile solide au fost unele din primele observatii privind natura clonala a cancerelor umane.
Tabelul 66-2 enumera cateva anomalii cromozomiale gasite cu regularitate in cancerele umane. in leucemii, limfoame si anumite afectiuni mieloproliferati, alterarile sunt mai putin extinse decat in tumorile solide si de aceea sunt mai usor de definit. De exemplu, cromozomul 14 sufera frecnt rearanja-mente structurale in anumite limfoame, punctul de ruptura fiind situat in apropierea locusului pentru lantul greu al imunoglobulinei; rearanjamentul transloca locusul myc din pozitia sa normala de pe cromozomul 8 pe cromozomul 14. De asemenea, in peste 95% din cazurile de leucemie granulo-citara cronica este detectata o translocatie afectand cromozomii 9 si 22 (deja mentionata), ducand la cromozomul Philadelphia, sau Ph, un cromozom 22 anormal de scurt. Daca
leucemia progreseaza in faza "blastica\", cariotipul deja modificat evolueaza; se adauga progresiv noi modificari ale anumitor cromozomi intr-o succesiune nealeatorie. in aceasta boala si in alte anumite leucemii, modificarile cromozomiale, demonstrabile fie prin tehnici citogenetice conntionale si microscopie, fie prin microscopie si tehnici moleculare, pot aa utilitate diagnostica si o anumita valoare prognostica si in alegerea terapiei. Carcinoamele obisnuite, cum ar fi cele pulmonare, de san sau de colon, desi sunt mai dificil de studiat prin tehnici citogenetice conntionale, prezinta, de asemenea, mutatii cromozomiale specifice, adeseori evidentiabile mai greu prin tehnici moleculare.
Mutatiile cromozomiale gasite cu regularitate in neoplasmele umane (elul 66-2) afecteaza adeseori locusuri cu functii reglatoare ale cresterii celulelor normale. in unele cazuri, rupturile cromozomiale afecteaza oncogene celulare cunoscute, dar analiza punctelor de ruptura in neoplasme a dus la identificarea unor determinante genetice necunoscute anterior, de exemplu, gene ce codifica factori reglatori transcriptionali si locusuri implicate in reglarea dezvoltarii normale. in exemplele date de limfoame, C-myc, in noua sa pozitie de pe cromozomul 14, este acum sub influenta elementelor activatoare ale locusului de transcriere a imunoglobulinelor din celule diferentiate pentru sinteza de anticorpi. in limfomul folicular, translocatia t (14; 18) (q32;q21) rezulta in activarea unui locus ce determina supresia apoptozei si duce la supravietuirea prelungita a limfocitelor. in cromozomul Ph, oncogena celulara abl este translocata din pozitia sa normala de pe cromozomul 9 intr-o regiune specifica de pe cromozomul 22, rezultand ceea ce se numeste o gena de fuziune; in celulele mieloide, acest locus mutant este transcris, iar ARNm este translatat intr-o noua proteina care joaca probabil un rol cauzal in cresterea autonoma a liniei celulare neoplazice, care este recunoscuta clinic drept leucemie granulocitara cronica.
Alt proces care pare important in evolutia anumitor
tumori este amplificarea genelor. Un anumit segment cromozomial este replicat selectiv, uneori intr-o asemenea masura incat modelul normal de formare a benzilor regiunii cromozomiale afectate este vizibil perturbat, rezultatul fiind o regiune colorata omogen (HSR - homogeneously staining region). Uneori, regiunea amplificata, in loc sa produca o HSR, este expulzata din cromozom, iar in nucleu se acumuleaza numeroase fragmente minuscule de ADN, fara centromeri, numite minuscule duble (DM - double minutes), ce pot fi observate in metafaza. Se poate presupune ca atat in HSR, cat si in DM are loc amplificarea ADN-ului unui locus particular, cu valoare speciala pentru celula neoplazica, favorizand astfel evolutia clonei neoplazice sau probabil rezistenta la agenti chimioterapeutici.
Pierderea unei gene esentiale supresiei normale a dezvoltarii, poate de asemenea contribui la initierea si progresia neoplaziei. O astfel de pierdere are loc prin deletia sau ruperea genei printr-un punct de translocatie. Cateva astfel de situatii sunt azi recunoscute; sunt considerate a fi recesi deoarece prezenta unei singure alele de tip salbatic este suficienta in a asigura controlul normal al cresterii. Astfel de mutatii pot fi mostenite sau apar de novo ca mutatii noi; mecanismul cromozomial prin care genele normale pot fi pierdute in celulele somatice includ nondisjunctia cromatidei, cu pierderea unui cromozom intreg, deletii segmentare ale unei portiuni dintr-un cromozom si incrucisarile genetice (crossing-or). Consecinta homozi-gotiei sau hemizigotiei intr-un astfel de locus mutant este pierderea controlului normal al cresterii, adica dobandirea unei cresteri autonome de catre celula afectata si urmasele sale. Astfel de mutatii au fost recunoscute initial in neoplasme rare, precum retinoblastomul sau
tumora Wilms, in care locusurile afectate erau pe cromozomul 13 si respectiv 11. in unele cazuri de retinoblastom, mutatia originala (recesiva) consta in deletia completa a locusului; apoi, la producerea crossing-or-ului somatic, consecinta a fost homozigotia bratului cromozomului afectat distal de punctul de schimb, iar celula si urmasele sale au denit nulizomice pentru locusul retinoblastomului. Transmiterea prin linia germinala a unor mutatii recesi oculte in locusurile supresoare ale cresterii explica de ce in manifestarea familiala a acestor neoplasme genealogia sugestioneaza o mostenire de tip dominant.
Astfel, mutatii cromozomiale de cel putin patru tipuri constituie pasi cruciali in initierea si evolutia neoplaziilor maligne: (1) translocatiile care perturba reglarea locusurilor implicate in crestere sau care produc gene noi ce afecteaza cresterea, (2) deletii sau mutatii ale locusurilor recesi de control al cresterii (de ex., locusul retinoblastomului mentionat anterior), mutatii care pot fi transmise prin linia germinala sau pot apare de novo intr-o celula somatica, (3) recombinarea ducand la homozigotie pentru mutatii preexistente ce afecteaza tipul de locus mentionat mai sus si (4) amplificarea unui anumit locus care faciliteaza expansiunea populatiei neoplazice. Aceste mutatii si consecintele lor oncogenice constituie subiectul unor instigatii extinse. La randul lor, punctele de ruptura din gene gasite in neoplasme ajuta la identificarea determinatilor genetici care impreuna orchestreaza proliferarea celulara normala si cresterea tisulara.
