Dintre sindroamele de ataxie ereditara, unele se transmit autozomal dominant sau autosomal recesiv, iar unele sunt determinate de mutatii mitocondriale si au, astfel, transmitere materna. In ultimii ani, au fost facute progrese semnificative in determinarea bazelor moleculare ale acestor sindroame (elul 369-2), astfel incat clasificarile bazate numai pe expresia clinica sunt inlocuite de clasificarea genomica.
Desi manifestarile clinice si elementele neuropatologice ale afectiunii cerebeloase domina loul clinic, pot exista modificari caracteristice in ganglionii bazali, trunchiul cerebral, maduva spinarii, nervii optici,
retina si nervii periferici. In familii numeroase cu boala mostenita dominant, exista multe louri clinice, de la manifestari cerebeloase pure la
tulburari mixte cerebeloase si de trunchi cerebral, sindroame cerebeloase si de ganglioni bazali, si boli ale maduvei spinarii sau ale nervilor periferici. Rareori este prezenta si dementa. Tabloul clinic poate fi important in familiile cu ataxie transmisa dominant, dar, uneori, majoritatea membrilor familiei prezinta un sindrom caracteristic, in timp ce unul sau multi altii au un fenotip complet diferit.
Problema pusa de afectiunile sistemului nervos transmise dominant, cum este degenerarea cerebeloasa mostenita, este lipsa cunoasterii unui indiciu meolic primar sau a unui produs depozitat primar, care sa indice o potentiala baza moleculara pentru boala. In aceste afectiuni cerebeloase, exista un model al degenerarii neuronale, cu glioza secundara variabila. Chiar daca este decelata prezenta anomaliilor proteice specifice in gel bidimensional sau modificari specifice ale ARN mesager prin tehnica "northern blot\" in probe din creierul pacientilor ce au boala cerebeloasa transmisa dominant, aceasta nu garanteaza concluzia ca aceste modificari sunt datorate unei mutatii genetice primare si nu sunt de fapt rezultatul prezentei bolii. Din aceasta cauza, trebuie angajate noi strategii de cercetare, pentru a determina bazele moleculare ale bolilor autozomal dominante si explicatia moleculara a variatiilor fenotipice in si intre familii. Analiza legaturilor intre gene s-a dovedit a fi un instrument puternic cu care se poate cartografia localizarea cromozomiala a unor boli neurologice ataxice transmise dominant, pentru care nu sunt cunoscute bazele biochimice, si aceste noi constatari au ajutat la clasificarea variatelor fenotipuri clinice ( elul 369-2).
ATAXII TRANSMISE AUTOZOMAL DOMINANT
Dupa cum am aratat in elul 369-2, noua clasificare genomica a ataxiilor transmise dominant include ataxia spinocerebeloasa (ASC) tip 1, ASC 2, ASC 3/boala Machado-Joseph, ASC 4, ASC 5, atrofia dentatorubropalidoluisiana (ADRPL), degenerarea spinocerebeloasa cu degenerare a retinei (ASC 7) si ataxia episodica (AE) tipurilel sili (AE-l si AE-2). Utilizarea denumirii ASC 6 s-a facut pentru acele forme de ataxie transmisa autozomal dominant pentru care nu s-a desemnat un locus pe cromozomi.
ASC 1 ASC 1 s-anumit anterior atrofia olivopontocere-beloasa, dar noile date genomice au aratat ca entitatea reprezinta cateva genotipuri diferite, cu caracteristici clinice ce se suprapun.
Simptome si semne Sindromul clinic ASC 1 este caracterizat de dezvoltarea la adult sau la maturitatea tarzie a unei ataxii cerebeloase progresive a trunchiului si membrelor, tulburari de echilibru si mers, incetinirea miscarilor voluntare, vorbirea sacadata, nistagmus si tremor oscilator al capului si trunchiului. Pot aparea si dizartrie, disfagie sau pareze de oculomotor sau facial. Simptomele extrapiramidale cuprind rigiditate, facies imobil, tremor parkinsonian. Reflexele sunt de obicei normale, dar cel rotulian si ahilian pot fi pierdute si poate aparea raspuns tar in extensie. Poate sa apara dementa, dar de obicei este moderata. Este frecventa tulburarea functiei sfincteriene, cu incontinenta urinara si uneori si pentru materiile fecale.
La examinarea macroscopica postmortem a creierului, se evidentiaza micsorarea marcata a jumatatii ventrale a puntii, disparitia eminentei olivare de pe suprafata ventrala a bulbului si atrofia cerebelului. La examinarea histologica se gasesc
pierderi variabile de celule Purkinje, reducerea numarului de celule in stratul molecular si granular, demielinizarea pedunculilor cerebelosi mijlocii si a emisferelor cerebeloase, precum si pierdere severa de celule in nucleii pontini si olive, in cazurile cu fenomene extrapiramidale, se pot gasi modificari degenerative in nucleii striati, in special in putamen, si pierderea de celule pigmentare din substanta neagra. Frecvent este prezenta degenerare mai diseminata in sistemul nervos central (SNC), cuprinzand si implicarea coloanelor posterioare si fibrelor spinocerebeloase, in special in cazurile transmise autozomal dominant.
Genetica Defectul ASC 1 a fost localizat pe cromozomul 6 (6p22-p23) si s-a descoperit ca gena raspunzatoare contine secvente CAG de ADN repetitive ( modulul 363). Alelele mutante au mai mult de 43 de repetitii CAG, in timp ce alelele de la subiectii de control au 36 sau mai putine repetitii. Exista o corelatie directa intre un numar mare de repetitii si debutul la o varsta mai tanara a ASC 1. Cazurile juvenile au un numar mai mare de repetitii, iar anticiparea e prezenta la generatiile urmatoare. Gena ASC 1 are 450 kilobaze (kb) lungime si noua exoni, cu primii sapte exoni localizati intr-o regiune 5\' netranslatata si ultimii doi exoni continand regiunile de codare. Transcrierea ASC 1 contine 10.600 baze si e transcrisa atat de pe alela de tip salbatic, cat si de pe alelele ASC 1. Repetarea CAG, care codifica un lant de poliglutamina, se afla in regiunea de codificare. Produsul genei ASC 1, numit ataxina 1 - este o noua proteina cu functie necunoscuta. Va fi de mare interes sa se descopere cum expansiunile de repetitii CAG variabile, ce codifica lungimea lanturilor de poliglutamina, pot conduce la degenerare neuronala selectiva, acompaniata de anticipare clinica ( modulul 363).
SCA 2 Simptome si semne La cubanezi a fost descris un alt fenotip clinic, ASC 2. Acesti pacienti sunt probabil descendentii unui stramos comun, iar acest grup poate fi cel mai mare si omogen esantion de pacienti ataxici descris pana acum. Varsta debutului se intinde de la 2 la 65 ani si este o mare variabilitate clinica intre diferitele familii. Daca presupunem ca acesti pacienti au un stramos comun, frecventa bolii in populatie reprezinta efectul descendentei lui. Desi caracteristicile neuropatologice si clinice sunt compatibile cu diagnosticul de ASC 1 (cuprinzand rigiditatea parkinsoniana, paloarea discului optic, spasticitate si degenerescenta retiniana) - se pare ca ASC 2 este o forma distincta de boala cerebeloasa degenerativa.
Genetica Gena familiilor cu ASC 2 a fost localizata pel2q23-q24.1 .Astfel, fenotipurile similare de ASC 1 si ASC 2, localizate pe 6p, respectiv 12q - reprezinta genotipuri diferite. Gena recent identificata contine, de asemenea, extensii de CAG repetiti Atrofia spinocerebeloasa dominanta cu afectare retiniana e un genotip separat si se afla pe 3pl2-p21.1.
