Scleroza laterala amiotrofica (SLA) este cea mai frecventa forma de boala progresi a neuronului motor. Este un prototip de boala de sistem neuronal si este dovedita ca fiind cea mai destatoare dintre bolile neurodegenerative.
Morfopatologie Patologia bolilor degenerative ale neuronului motor implica neuronii motori periferici (constand din celulele coarnelor anterioare ale maduvei spinarii si ale formatiunilor omoloage din trunchiul cerebral pentru musculatura inerta de la nivel bulbar) si neuronii motori centrali (ai caror axoni pleaca din stratul cinci al cortexului motor, coboara prin tracturile piramidale, spre a face sinapsa direct cu neuronii motori periferici sau indirect prin intermediul interneuronilor) ( modulul 21). Desi la debut SLA poate implica pierderea selecti a functiei doar a neuronilor motori centrali sau doar a acelora periferici, in final determina pierderea progresi a ambelor categorii de neuroni motori (elul 370-l si 370-2). intr-ader, in absenta afectarii ambelor tipuri de neuroni motori, diagnosticul de SLA este discuil.
Alte boli ale neuronului motor afecteaza doar grupuri distincte de neuroni motori (elul 370-l si 370-2). Astfel, in paralizia bulbara si in atrofia musculara spinala (numita si atrofia musculara progresi), neuronii motori periferici din trunchiul cerebral si respectiv din madu spinarii sunt cel mai sever lezati. Din contra, paralizia pseudobulbara si scleroza laterala primiti si paraplegia spastica familiala afecteaza predominant neuronii motori centrali care se distribuie in trunchiul cerebral si madu spinarii.In fiecare din aceste afectiuni, neuronul motor afectat sufera o micsorare de volum, deseori cu unele acumulari de
lipide pigmentare (lipofuscina), care in mod normal apar in aceste celule odata cu inaintarea in rsta. in SLA, citoscheletul neuronului motor este afectat, in mod tipic, precoce in timpul bolii. Dilatarea focala a regiunii proximale a axonilor neuronilor motori este frecvent obserta; ultrastructural, aceste "sferoide\" sunt formate din acumulari de neurofilamente. in ciuda unei oarecare proliferari astrogliale, care insoteste ineviil toate procesele degenerative din sistemul nervos central (SNC), tesuturile interstitiale si de sustinere si sistemul macrofagelor raman, in mare masura, inactive si nu exista inflamatie.
Moartea neuronilor motori periferici din trunchiul cerebral si din madu spinarii duce la denerre si atrofie consecuti a fibrelor musculare corespondente. Datele histochimice si electrofiziologice indica faptul ca in fazele timpurii ale bolii, muschiul denert poate fi reinert prin dezvoltarea terminatiilor nevului motor distal de vecinatate, desi reinertia in aceasta boala este mai putin extinsa decat in alte boli care afecteaza neuronii motori (de exemplu, poliomielita, neuropatia periferica). Pe masura ce denerrea evolueaza, atrofia musculara este usor recunoscuta in biopsiile musculare si la examinarea clinica. Aceasta atrofie musculara este desemnata ca amiotrofie in terminologia bolii. Pierderea neuronilor motori corticali determina subtierea tracturilor corticospinale care traverseaza capsula interna si trunchiul cerebral spre cordoanele laterale (si anterioare) ale substantei albe ale maduvei spinarii. Pierderea fibrelor la nivelul cordoanelor laterale si glioza fibrilara consecuti determina o duritate particulara (scleroza laterala) la nivelul tesuturilor afectate (ura 370-l). O caracteristica remarcabila a bolii este selectivitatea mortii celulei neuronale. La microscopia optica, intregul aparat senzorial, mecanismele de reglare ale controlului si coordonarii miscarii si componentele cerebrale necesare pentru procesele cognitive raman intacte. Totusi, prin coloratii imunochimice s-a demonstrat ca neuronii continand ubicuitina, un marker de degenerescenta, sunt, de asemenea, detectati in sistemele nemotorii. Mai mult, studiile meolismului glucozei, in boala precoce, indica, de asemenea, faptul ca exista o disfunctie neuronala in exteriorul sistemului motor. in interiorul sistemului motor exista o oarecare selectivitate a afectarii. Astfel, neuronii motori necesari miscarilor oculare raman neafectati, la fel ca si neuronii parasimpatici de la nivelul maduvei spinarii sacrate (nucleii Onufrowicz sau Onuf) care inerveaza sfincterele
intestinului si cii urinare. Manifestari clinice Manifestarile SLA sunt oarecum riabile, in functie de implicarea predominanta corticospinala sau a neuronilor motori de la nivelul trunchiului cerebral si a maduvei spinarii. Odata cu disfunctia neuronului motor periferic si cu denerrea sa timpurie, prima manifestare a bolii este in mod caracteristic o instalare insidioasa a unei pareze asimetrice, de obicei evidenta la unul din membre. Un istoric atent dezlui deseori instalarea recenta a crampelor in timpul miscarilor, tipic in primele ore ale diminetii (de exemplu, cand pacientul se intinde in pat). Pareza produsa de denerre este asociata cu emacierea progresi si atrofia muschilor si, in special in stadiul timpuriu al bolii, cu mici contractii spontane in teritoriul unitatilor motorii, numite si fasciculatii. La maini este foarte frecventa o preponderenta a parezei extensorilor fata de cea a flexorilor. Cand denerrea initiala intereseaza mai degraba musculatura inerta de la nivel bulbar decat pe cea a membrelor, primele simptome sunt dificultati in masticatie, in deglutitie si in miscarile fetei si ale limbii. Atingerea timpurie a muschilor respiratori poate duce la deces, inainte ca boala sa fie foarte ansata in alte teritorii.
Cand sunt lezate predominant tracturile corticospinale, exista o hiperactivitate a reflexelor de intindere a muschiului (smulgeri ale tendonului) si, deseori, o rezistenta spastica la miscarile pasive ale membrelor afectate.
Pacientii cu hiperactivitate reflexa semnificati acuza contractura musculara, adeseori disproportionata fata de pareza. Degenerarea proiectiilor corticobulbare care enerveaza trunchiul cerebral are ca rezultat dizartria si exagerarea expresiilor motorii emotionale. Ultimul efect conduce la excesul involuntar de s sau ras (asa numitul afect pseudobulbar).
Practic, oricare grup de muschi poate fi primul care sa prezinte semne de boala, dar pe masura ce trece timpul, din ce in ce mai multi muschi devin implicati, pana in final cand boala capata o distributie simetrica in toate regiunile. Este caracteristic pentru SLA faptul ca, indiferent daca initial boala afecteaza neuronii motori centrali sau periferici, in final ambele categorii sunt implicate. Chiar in stadiile tardive ale bolii, functiile senzoriale, functiile intestinului si ale cii
urinare si functiile cognitive sunt pastrate. Dementa nu este o componenta obisnuita a SLA, desi, in unele familii cu forma mostenita,
dementa poate fi prezenta. in mod similar, chiar cand exista o afectare severa a trunchiului cerebral, motilitatea oculara este pastrata pana in stadiile foarte tardive ale bolii.
Epidemiologie Boala evolueaza necrutator, conducand la deces prin
paralizie respiratorie. Supravietuirea medie este de 3-5 ani. Exista rapoarte foarte rare privind silizarea sau chiar regresia SLA. in cele mai multe societati, exista o incidenta de 1 pana la 3 cazuri la 100.000 de locuitori si o prelenta de 3 pana la 5 cazuri la 100.000 de locuitori. Multiple focare endemice cu prelenta mai inalta sunt obserte in Pacificul de Vest (de exemplu, in regiuni specifice din Guam si Papua Noua Guinee). in Statele Unite si Europa, barbatii sunt afectati oarecum mai frecvent decat femeile. Desi SLA este in marea majoritate a cazurilor o boala sporadica, aproximativ 5 pana la 10% din cazuri sunt mostenite ca trasaturi autosomal dominante.
SLA familiala Cate forme selective de boala a neuronului motor sunt mostenite (elul 370-2). Doua din acestea implica atat neuronii motori corticospinali, cat si pe cei periferici.
Cea mai frecventa forma este SLA familiala. Lasand deoparte mostenirea sa ca o trasatura autosomal dominanta, aceasta forma este nediferentiabila fata de SLA sporadica. Studiile genetice au identificat mutatii la nivelul genei ce codeaza enzima citosolica superoxid dismutaza (SOD) 1 ca fiind cauza unei forme de SLA familiala (SLAF). Totusi, aceasta totalizeaza doar 20% din cazurile mostenite de SLA; exista in mod sigur alte gene care trebuie identificate. Exista, de asemenea, o forma ereditar-recesi de SLA, care, spre deosebire de SLA sporadica sau mostenita dominant, debuteaza in copilarie si se asociaza cu supravietuire de lunga durata. Un locus pentru aceasta boala a fost localizat de-a lungul bratului lung al cromozomului 2. O alta afectiune familiala cu debut la perioada adulta care mimeaza caracterele SLA este sindromul Kennedy, descris mai jos.
Diagnostic diferential Deoarece SLA este in prezent netraila, este absolut necesar sa fie excluse cauzele potential remediabile ale disfunctiei neuronului motor (el 370-3). Manifestarile atipice care trebuie sa alerteze medicul includ (1) localizare stricta a bolii ori la nivelul neuronilor motori centrali ori la nivelul neuronilor motori periferici, (2) implicarea altor neuroni in afara de neuronii motori si (3) semne de blocare a conducerii prin neuronii motori la explorarile electro fiziologice. Compresia maduvei cervicale sau & jonctiunii cervicomedulare datorate tumorilor din regiunea
cervicala a canalului vertebral sau de la nivelul foramen magnum sau datorata spondilozei cervicale cu osteofite, poate da
nastere unor pareze, atrofii si fasciculatii in membrele superioare si unor spasticitati la membrele inferioare, acestea semanand mult cu SLA. Absenta afectarii nervilor cranieni poate fi utila pentru diferentiere, desi unele leziuni compresive la nivelul foramen magnum pot implica, de asemenea, perechea a XII-a de nervi cranieni (hipoglosi), cu
pareza si atrofia limbii. Absenta durerii si a modificarilor senzoriale, functia normala a intestinului si a cii urinare, rezultatele normale ale explorarii imagistice a coloanei si absenta modificarilor lichidului cefalorahidian (LCR) inclina mai degraba in favoarea SLA decat in favoarea compresiei medulare. Daca exista dubii, trebuie practicata explorarea prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) si mielografie cu substanta de contrast, pentru a vizualiza madu cervicala si jonctiunea cervicomedulara.
O alta entitate importanta care intra in diagnosticul diferential al SLA este neuropatia motorie multifocala cu bloc de conducere (MMBC), prezentata mai jos. O neuropatie axonala a neuronilor motori periferici, difuza, mimand SLA, apare uneori ca o componenta a bolilor organelor hematopoietice, cum ar fi limfomul. Patologia subiacenta a maduvei osoase este deseori semnalata de un component M in ser, care, in acest context clinic, trebuie sa orienteze prompt spre efectuarea unei biopsii de madu osoasa. Boala Lyme poate produce, de asemenea, o neuropatie motorie periferica axonala.
Alte boli traile, care ocazional pot mima SLA, sunt
intoxicatia cronica cu plumb si tireotoxicoza. Aceste boli pot fi sugerate de istoricul social sau ocupational al pacientului sau de catre manifestarile clinice neobisnuite. Cand istoricul familial este pozitiv, trebuie excluse tulburarile enzimatice afectand deficitul de hexozaminidaza A sau de a-glucozidaza ( modulul 349). Acestea sunt rapid identificate prin teste de laborator adecte. Fasciculatiile benigne sunt deseori o sursa de ingrijorare pentru pacient deoarece, la inspectie, ele pot semana cu contractiile fasciculare care insotesc degenerescenta neuronului motor. Absenta parezei, atrofiei sau a denerrii la examenul electrofiziologic exclude SLA sau alte boli neurologice importante. Pacientii care s-au recuperat dupa poliomielita pot prezenta o deteriorare tardi, progresi, a neuronilor motori, care se manifesta clinic cu pareza progresi, atrofie si fasciculatii. Cauza sa este necunoscuta, dar se crede ca reflecta leziuni subletale anterioare ale neuronilor motori, datorate poliovirusurilor ( modulul 379).
Rareori, SLA produce simultan manifestari care denota o neuro-degenerescenta cu o intindere mai larga. Astfel, pacientii cu SLA tipica se pot prezenta cu o tulburare a motilitatii de tip parkinsonian sau cu dementa. Ramane neclar daca acest lucru reflecta improbabila aparitie simultana a doua boli sau existenta unui defect primar declansand doua forme de neurodegenerescenta. Ultima ipoteza este sugerata de obsertia ca bolile neurodegenerative multisistem pot fi mostenite; sunt semnalate putine familii cu SLA si parkinsonism sau cu SLA si dementa cu manifestari ale maladiei Pick ( modulul 368).
Patogeneza Cauza SLA sporadice nu este bine definita. Unele date sugereaza ca neurotransmitatorii excitotoxici, cum ar fi glutamatul, pot participa la moartea neuronilor motori in SLA. Este frapant faptul ca un mecanism celular de aparare impotri unei asemenea excitotoxicitati este enzima SOD 1, care detoxifica radicalul anionic superoxid liber. Deoarece SOD 1 este mutata in unele cazuri familiale de SLA, poate rezulta excitotoxicitatea glutamatului si SLA, ca rezultat al acumularii radicalului liber in neuronii motori. Nu s-a silit cu certitudine de ce mutatiile SOD 1 sunt toxice pentru nervii motori, desi este clar ca efectul nu este doar o simpla pierdere a epurarii anionului superoxid.
TRATAMENT
Nu exista un tratament capabil sa opreasca procesul patologic subiacent in SLA. Recent, medicamentul riluzol a fost aprobat pentru utilizare in SLA, deoarece produce o prelungire modesta a duratei de supravietuire. intr-un studiu, rata de supravietuire la 18 luni cu riluzol a fost similara cu cea din grupul placebo la 15 luni. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut cu certitudine. Exista rezultate preliminare incurajatoare cu alti inhibitori ai excitotoxinelor sau cu factori de crestere in SLA si trialurile clinice de faza a IlI-a a cator agenti sunt in curs de derulare.
Totusi, multe din bolile ( elul 370-2) care seamana cu SLA sunt traile; din acest motiv, o cercetare atenta pentru descoperirea unor astfel de forme de boala secundara a neuronului motor este indreptatita. O serie de mijloace de recuperare ajuta foarte mult pacientii cu SLA. Altele, care impiedica extensia pasi a tei, faciliteaza deplasarea prin evitarea impiedicarii si prin prevenirea flectarii excesive a soldului. Atelele care sa produca extensia degetelor pot ajuta miscarea de apucare. Suportul respirator poate fi mijloc de supravietuire. La pacientii care sunt impotri ventilatiei pe termen lung prin traheostomie, ventilatia cu presiune poziti pe gura sau pe nas poate oferi ameliorari tranzitorii (mai multe saptamani) a hipercarbiei si hipoxiei.
