PUBERTATEA
Factorii care controleaza pubertatea sunt insuficient intelesi si pot fi legati de sistemul hipotalamo-hipofizar, de
testicule sau corticosuprarenala. inainte de debutul pubertatii, secretia de gonadotropine de catre
hipofiza este scazuta, dar castrarea prepuberala are ca rezultat o crestere a nivelurilor plasmatice de gonadotropine. Aceasta sugereaza ca inainte de pubertate controlul prin feedback negativ al secretiei gonadotropinice este extrem de sensibil la cantitatea mica de testosteron circulant. Debutul pubertatii este anuntat prin cresterile secretiei gonadotropinice asociate somnului. Mai tarziu, in timpul pubertatii, cresterile LH-ului si FSH-ului persista de-a lungul intregii zile. Astfel, odata cu maturizarea sistemul hipotalamo-hipofizar devine mai putin sensibil la controlul prin feedback negativ, iar consecintele sunt un nivel al testosteronului plasmatic mediu mai inalt, maturizarea testiculelor si debutul spermatogenezei. Cresterea secretiei gonadotropinice este consecinta atat a unei cresteri a secretiei de LHRH, cat si a unei sensibilitati crescute a hipofizei la LHRH. Nivelurile plasmatice ale LH-ului bioactiv cresc mai mult decat cele ale hormonului imunoreactiv. Modificarile somatice la rsta pubertatii sunt secundare cresterii testosteronului plasmatic. Dezvoltarea organelor anexe ale reproducerii masculine (penisul, prostata, culele seminale si epididimul) este raspunzatoare pentru aproximativ un sfert din retentia de azot mediata androgenic in cursul pubertatii. Cresterea liniara accelerata este acompaniata de dezvoltarea musculaturii si tesutului conjunctiv, fiind raspunzatoare pentru cea mai mare parte a retentiei de azot la pubertate. Principalii muschi sensibili la androgen sunt aceia ai regiunii pectorale si ai umarului. Cresterea parului, caracteristica pubertatii masculine, implica dezvoltarea mustatii si a barbii, regresia liniei scalpului; aparitia parului pe corp, extremitati si perianal si extensia parului pubian in sus dupa un model de forma rombica. Cresterea parului axilar si pubian este initiata sub controlul androgenilor corticosuprarenali si este promota de androgenii testiculari. Laringele se largeste, iar corzile vocale devin ingrosate, and ca rezultat o scadere a tonalitatii vocii. Nivelurile de
hemoglobina cresc cu aproximativ 10 g/1. Aceste riate procese de crestere si maturizare mediate androgenic ating unele lori-limita, astfel ca, odata ce pubertatea este desarsita, administrarea de doze farmacologice de androgeni nu mai avea efect ulterior. intregul proces este anuntat prin marirea in volum a testiculelor, incepand cu rsta de 11 spre 12 ani si este, in mod obisnuit, desarsit intr-un interl de pana la 5 ani, cu toate ca unele aspecte ale virilizarii - cum ar fi cresterea parului pe piept - poate continua de-a lungul unui deceniu sau mai mult.
Evenimentele pubertatii normale masculine sunt riabile in debut, durata si secventa. Elementul central in conduita fata de tulburarile pubertatii este separarea situatiilor de absenta reala sau precocitate de subiectii aflati la extremele riatiei normale. Utilizarea criteriilor de stadializare ce coreleaza reperele de dezvoltare si cele anatomice cu rsta cronologica este utila in realizarea acestei distinctii ( Marshall si Tanner).
Precocitatea
sexuala Dezvoltarea prematura a caracterelor sexuale adecte fenotipului, de exemplu virilizarea la baieti, este denumitaprecocitate izosexuala. Precocitatea heterosexuala se refera la sindroamele feminizante la baieti.
Precocitatea izosexuala Dezvoltarea sexuala inaintea rstei de 9 ani la baieti este, in general, considerata anormala. Pubertatea precoce aderata sau precocitatea izosexuala completa apare cand au loc atat virilizarea prematura, cat si spermatogeneza, iarpseudopubertatea precoce sau precocitatea izosexuala incompleta se refera la virilizarea neacompaniata de spermatogeneza. Aceasta distinctie este neclara in practica deoarece sindroamele de virilizare pura pot determina secundar actirea secretiei gonadotropinice si astfel sa fie urmate de dezvoltarea spermatogenezei. Mai mult, productia locala de androgeni in testicul, ca in tumorile cu celule Leydig, poate determina zone locale de spermatogeneza in jurul tumorii si productie limitata de spermatozoizi. Pentru acest motiv, autorii prefera o clasificare simpla in doua categorii: sindroamele virilizante (in care activitatea hipotalamo-hipofizara este adecta rstei) si actirea prematura a sistemului hipotalamo-hipofizar.
Sindroamele virilizante pot rezulta din
tumori cu celule Leydig, tumori secretante de gonadotropina corionica umana, tumori cortico suprarenale, hiperplazia corticosuprarenala congenitala (cel mai frecvent, deficitul de 21-hidroxilaza),
administrarea de androgeni sau hiperplazia celulelor Leydig. in toate aceste situatii testosteronul plasmatic este crescut inadect in raport cu rsta. Tumorile cu celule Leydig sunt rare la copii, dar trebuie sa fie suspectate cand testiculele sunt asimetrice ca dimensiuni ( modulul 98). Tumorile virilizante corticosuprarenale secreta cantitati mari de androgeni corticosuprarenali (in principal androstendion si dehidroepian-drosteron, din care o parte este convertit in testosteron) si consecutiv determina o secretie crescuta de 17-cetosteroizi. Administrarea de glucocorticoizi nu supreseaza pana la normal excretia de 17-cetosteroizi la pacientii cu tumori testiculare sau corticosuprarenale, in contrast cu scaderea prompta care apare in urma unui astfel de tratament in hiperplazia corticosu-prarenaliana congenitala. Hiperplazia corticosuprarenaliana congenitala conduce la niveluri ridicate de 17-hidroxi-proges-teron si, ca o consecinta, la niveluri androgenice ridicate ( modulele 332 si 339). Cand aceasta tulburare este tratata cu glucocorticoizi poate sa rezulte pubertatea precoce aderata - daca a fost produsa maturizarea hipotalamica suficienta prin nivelurile androgenice crescute.
Precocitatea sexuala independenta de gonadotropine la baieti poate aparea ca rezultat al hiperplaziei autonome a celulelor Leydig in absenta formatiunii tumorale a celulelor Leydig. Tulburarea este transmisa ca o tulburare autosomala limitata la sexul masculin, fie de la tati afectati la fii, fie de la mame care sunt purtatoare neafectate, si se datoreaza mutatiilor punctiforme la nivelul receptorului LH care determina actiri esentiale ale receptorului in absenta LH. Virilizarea incepe de obicei odata cu rsta de 2 ani. Nivelurile de testosteron sunt ridicate, adesea in limitele masculului adult; in orice caz, nivelurile de LH imunoreactiv si bioactiv si raspunsul LH-ului la LHRH sunt prepuberale. La multi dintre acesti baieti s-a considerat in trecut - in mod eronat - ca prezinta pubertate precoce aderata datorita prezentei spermatogenezei.
Actirea prematura a sistemului hipotalamo-hipofizar poate fi "idiopatica\" sau datorata tumorilor sistemului nervos central (SNC), infectiilor ori leziunilor. O astfel de actire prematura hipotalamo-hipofizara este asociata in mod tipic cu caracteristici ale pubertatii normale: secretie gonadotropinica corelata cu somnul, LH bioactiv plasmatic ridicat si marirea raspunsului gonadotropinic la LHRH. De vreme ce diagnosticul de pubertate precoce aderata idiopatica este unul de excludere, se dovedeste mai tarziu ca pacientii au fost gresit clasificati si ca au o anomalie a SNC identificabila. Cu imbunatatirea mijloacelor de diagnostic, cum este imagistica prin rezonanta magnetica, erorile de diagnostic vor fi probabil mai putin frecvente.
Atitudinea fata de precocitatea sexuala datorata tumorilor ce produc steroizi sau gonadotropine, hiperplaziei corticosu-prarenaliene congenitale sau anomaliilor SNC este orientata spre boala primara. La baietii cu hiperplazie a celulelor Leydig au fost facute incercari pentru a scadea testosteronul plasmatic cu medroxiprogesteron acetat sau ketoconazol, dar eficacitatea pe termen lung a acestor agenti nu este cunoscuta. Pubertatea precoce aderata idiopatica si pubertatea precoce aderata datorata unor leziuni inoperabile ale SNC sunt tratate cu analogi ai LHRH, and ca rezultat reversia maturizarii puberale inclusiv o rata scazuta a dezvoltarii scheletice.
Precocitatea heterosexuala Feminizarea la baietii prepu-berali poate rezulta din cresteri absolute sau relative ale estro-genilor datorate unei rietati de cauze ( modulul 338).
Pubertatea intarziata sau incompleta Separarea insuficientei pubertatii de riantele normalului este una din cele mai dificile probleme in endocrinologie. Unii pacienti prezinta o intarziere a cresterii si dezvoltarii sexuale la timpul potrivit, dar se poate spune ca pubertatea incepe odata cu rsta de 16 ani sau mai mult. Adolescenta poate atunci sa progreseze rapid, sau poate avea loc o crestere si o dezvoltare lenta care continua pana la rsta de 20-22 de ani. Multi barbati cu debut intarziat al pubertatii ating inaltimea adultului normal. Uneori anamneza rele faptul ca un parinte, un frate sau o in tesuturile periferice, androstendionul poate fi convertit de asemenea in testosteron sau in estrogeni. Doar testosteronul si dihidrotestosteronul sunt androgeni aderati care interac-tioneaza cu receptorul de androgen si induc semne de virilizare la femeie ( modulul 53 si 336).
Alti
hormoni Alti hormoni orieni joaca un rol incert in fiziologia umana. Relaxina, un hormon polipeptidic produs de corpul galben si de decidua, determina inmuierea cervixului si largirea simfizei pubiene in pregatirea parturitiei la animale. Ocitocina, sopresina si alti hormoni hipotalamici si pituitari sunt de asemenea prezenti in celulele granuloasei si/sau luteale, dar functia lor in aceste celule este necunoscuta. Inhibina foliculara sau foliculostatina (echilentul inhibinei testiculare) este secretata de
folicul si se crede ca inhiba eliberarea FSH-ului de catre unitatea hipotalamo-hipofizara. Activina este de asemenea secretata de folicul si poate mari secretia de FSH. Proteina reglatorie foliculara (FRP) a lichidului folicular la om inhiba secretia granuloasei si cresterea. Go-nadocrininele, peptide purificate din lichidul fo-licular de sobolan, stimuleaza eliberarea atat a FSH, cat si a LH din glanda pituitara (hipo-fiza), atat in vitro, cat si in vivo. Celulele granuloasei secreta inhibitorul de maturare a ovocitelor (IMO), un factor ce previne ovulatia prematura, in plus, in glandele ambelor sexe o substanta inductoare a meiozei (SIM) care declanseaza debutul meiozei, eveniment ce apare mai devreme in dezvoltarea oriana decat in cea testicu-lara. O rietate de factori de crestere produsi local (incluzand factorii de crestere insulin-like IGF1, IGF2 si factorii de transformare a cresterii TGFa si TGFP) influenteaza secretia oriana de steroizi.
Ciclul
menstrual normal Ciclul menstrual este obisnuit impartit intr-o faza folicu-lara sau proliferati si o faza Iuteala sau secre-torie (ura 337-5). Secretia de FSH si LH este in mod fundamental sub controlul feedback-ului negativ exercitat de ste-roizii orieni (in mod special de estradiol) si probabil de inhibina, dar raspunsul gonadotropi-nelor la diferite niveluri de estradiol riaza. Secretia de FSH este inhibata progresiv cu cresterea nivelurilor de estro-geni - feedback negativ tipic. Prin contrast, se-cretia de LH este supresata maximal de cantitati mici de
estrogen si este crescuta ca raspuns la cresterea de estradiol sustinuta - asa-numitul control feedback pozitiv. Feedback-ul negativ al estrogenilor implica atat hipotalamusul, cat si hipofiza, in timp ce feedback-ul pozitiv opereaza in principal la nivelul hipofizei. Durata ciclului menstrual normal este definita ca timpul intre debutul unui episod de sangerare menstruala si debutul celui urmator. La femeile rstei reproductive, ciclul menstrual este in medie de 28+3 zile, iar durata medie a sangerarii este de 4+2 zile. Cicluri menstruale mai lungi (obisnuit caracterizate prin anovulatie) apar la menarha si inaintea menopauzei. La sfarsitul unui ciclu menstrual si in conditiile unei epuizari a corpului galben, nivelurile plasmatice de estrogeni si progesteron se prabusesc, iar nivelurile circulante de FSH cresc concomitent. Sub influenta cresterii nivelurilor de FSH este initiata recrutarea foliculara, and ca efect dezvoltarea foliculului care fi dominant in cursul ciclului urmator.
Dupa debutul
menstruatiei continua dezvoltarea foliculara, dar nivelurile de FSH scad. Aproximativ cu 8-l0 zile inainte de cresterea maximala de LH la jumatatea ciclului, nivelurile estra-diolului plasmatic incep sa creasca drept rezultat al secretiei de estradiol la nivelul celulelor granuloasei foliculului dominant, care se mareste. in timpul celei de a doua jumatati a fazei foliculare, nivelurile de LH incep de asemenea sa creasca (feedback pozitiv). Chiar inainte de ovulatie, secretia de estradiol atinge un rf si apoi scade. Imediat dupa aceea, cresterea ulterioara a nivelului plasmatic al LH mediaza maturarea finala a foliculului, urmata de ruptura foliculului si ovulatie la 16-23 de ore dupa secretia maximala de LH. Concomitent cu cresterea LH exista o crestere mai mica a nivelului plasmatic de FSH a carei semnificatie fiziologica este neclara. Nivelul progesteronului plasmatic incepe de asemenea sa creasca inainte de jumatatea ciclului si faciliteaza actiunea de feed-back pozitiv a estradiolului asupra secretiei de LH.
La inceputul fazei luteale, gona-dotropinele plasmatice scad si progesteronul plasmatic creste. O crestere secundara a estrogenilor determina supresia ulterioara a gonadotropinelor. Aproape de sfarsitul fazei luteale nivelurile de estrogeni si progesteron scad, iar nivelurile de FSH incep sa creasca pentru a initia dezvoltarea foliculului urmator (obisnuit in orul contralateral) si ciclul menstrual urmator.
Endometrul ce captuseste cavitatea uterina sufera modificari marcate ca raspuns la modificarile nivelurilor plasmatice ale hormonilor orieni ( ura 337-5). Concomitent cu scaderea estrogenilor si progesteronilor plasmatici si cu declinul functiei corpului galben la sfarsitul fazei luteale apare un sospasm intens al arteriolelor spiralate ce alimenteaza cu sange endometrul, urmat de o necroza ischemica, descuamare endometriala si sangerare. Acest sospasm este cauzat de prostaglandinele sintetizate local. Debutul sangerarii marcheaza prima zi a ciclului menstrual. in ziua a patra spre a cincea, endometrul este subtire. in timpul fazei proliferative, cresterea glandulara a endometrului este mediata de estrogeni. Dupa ovulatie, progesteronul crescut conduce la o ingrosare ulterioara a endometrului, dar cresterea rapida incetineste. Endometrul intra atunci in faza secretorie caracterizata prin rasucirea glandelor, rasucirea arteriolelor spiralate si secretie glandulara, in absenta fecundarii, functia corpului galben incepe sa se epuizeze, iar secventa evenimentelor ce conduc la menstruatie este din nou reluata.
Modificarile bifazice ale temperaturii bazale corporale sunt caracteristice ciclului ovulator si sunt mediate prin modificari ale nivelurilor de progesteron ( ura 337-5). O crestere a temperaturii bazale corporale de 0,3 pana la 0,5°C incepe dupa ovulatie, persista in timpul fazei luteale si revine la loarea bazala normala (36,2 pana la 36,4°C) dupa debutul menstruatiei ce urmeaza.
