Vitamina D este de fapt un hormon, nu o vitamina. in cazul unei expuneri adecvate la soare, nu mai este necesara suplimentarea ei prin dieta. Forma activa a vitaminei D este sintetizata sub control meolic pe calea unor hidroxilari succesive in ficat si rinichi si este transportata pe cale sanguina la tesuturile tinta (intestinul subtire si os), unde regleaza homeostazia calciului. Meolismul renal al vitaminei D este reglat de ionii de calciu si fosfati, parathormon si, probabil, de alte peptide, precum si de
hormoni steroizi. Studiul tulburarilor ereditare si dobandite ale acestor cai meolice a permis progrese in cunoasterea fiziopatologiei mai multor afectiuni interesand meolismul calciului, al fosforului si al osului. Aceste descoperiri au permis sinteza chimica a derivatilor activi ai vitaminei D si analogilor acestora, utilizarea terapeutica a 1,25-dihidroxivitaminei D [1,25(OH)2D] (calcitriol) in numeroase afectiuni vitamino-D-rezistente, si punerea la punct a metodelor de masurare a meta-bolitilor vitaminei D in sange, permitand caracterizarea anomaliilor de meolism a vitaminei D.
FOTOBIOGENEZ A VITAMINEI D
Vitamina D3 deriva din 7-dehidrocolesterol (provitamina D3), care este precursorul imediat al colesterolului. Cand pielea este expusa la soare sau la anumite surse de radiatii artificiale, razele
ultraviolete strabat
epiderma si produc transformarea 7-dehidrocolesterolului in vitamina D3. Radiatiile cu lungimea de unda intre 290 nm si 315 nm sunt absorbite de dublele legaturi conjugate in pozitiile Cs si C7 ale 7-dehidrocolesterolului si fragmenteaza inelul B dintre C9 si Clo, ducand la formarea unui 9,10-secosterol (seco inseamna "ruptura\"), care este previtamina D3 ( ura 353-4). Previtamina D3, biologic inactiva, sufera un rearanjament molecular spontan, termodependent, al sistemului conjugat de triene (trei duble legaturi), ducand la formarea unui 9,10-secosterol termosil, care este vitamina D3 ( ura 353-4). La temperatura corpului, transformarea completa a previtaminei D3 in vitamina D3 dureaza in jur de 24 de ore.
Variatiile de temperatura ale suprafetei cutanate nu afecteaza rata acestei transformari, deoarece procesul se desfasoara in straturile epidermice cu crestere activa, unde temperatura este relativ constanta; de asemenea, modificarile temperaturii corporale centrale influenteaza putin aceasta reactie. Odata sintetizata, vitamina D3 este transportata din epiderm in circulatia sanguina prin intermediul proteinei specifice de transport a vitaminei D. Astfel, vitamina D3 se formeaza in piele din previtamina D3, timp de multe ore dupa o expunere solara unica ( ura 353-4). Desi melanina din piele intra in competitie cu 7-dehidro-colesterolul pentru utilizarea fotonilor din ultraviolete si astfel poate limita sinteza previ-taminei D3, prevenirea unei formari in exces de previtamina D3 si de vitamina D3 in timpul unei expuneri prelungite la soare pare sa depinda mai degraba de izomerizarea foto-chimica a previtaminei D3 si vitaminei D3 in produsi inactivi biologic.Inaintarea in varsta diminueaza capacitatea pielii de a sintetiza vitamina D3; dupa varsta de 70 de ani, aceste capacitati se reduc cu mai mult de un sfert. Cremele solare ecran pot reduce sau impiedica productia cutanata de vitamina D3, prin absorbtia radiatiilor solare responsabile de sinteza cutanata a previtaminei D3. Alti factori care afecteaza sinteza cutanata a vitaminei D3 sunt altitudinea, zona geografica, perioada din zi si aria cutanata expusa. Latitudinea are o influenta importanta asupra sintezei cutanate de vitamina D3. Pe masura ce unghiul de zenit al soarelui creste cu apropierea iernii, o mai mare parte a fotonilor de inalta energie din radiatiile ultraviolete responsabili pentru formarea previtaminei D3 este absorbita de stratul de ozon. Astfel, in Boston (42°N) si Edmonton (52°N), absorbtia acestor fotoni este atat de importanta, incat practic nu se sintetizeaza cutanat vitamina D3 intre lunile noiembrie si februarie si, respectiv, octom-brie-martie. Daca intregul corp este expus la o radiatie solara suficienta pentru a produce un eritem moderat, cresterea nivelului seric de vitamina D este aproape egala cu cea observata dupa consumul unei doze orale de 10.000 pana la 25.000 de unitati internationale (1 UI = 0,025 (j,g) de vitamina D. Numai cand iradierea cutanata este
insuficienta pentru a produce cantitatile cerute de vitamina D3 devine necesara suplimentarea aportului prin
dieta pentru prevenirea defectelor de mineralizare a scheletului. Uleiurile de ficat de peste, care constituie o sursa naturala de vitamina D, au fost larg utilizate la inceputul secolului pentru tratarea rahitismului. Tratarea laptelui si a unor cereale cu vitamina D2 cristalina ( ura 353-4) sau cu vitamina D3 previne
rahitismul si osteomalacia. Totusi, un studiu al continutului in vitamina D al laptelui in Statele Unite si Canada vestica a aratat ca, in 71 % din cazuri,
laptele continea mai putin de 80-l20% din cantitatea de vitamina D notata pe eticheta, iar in 15% din esantioanele de lapte degresat nu s-a putut decela vitamina D. Desi National Research Comicii (Consiliul de Cercetare
Nationala) al Statelor Unite recomanda un aport zilnic de 200 UI pentru adulti, aceasta cantitate poate fi insuficienta in cazul unei productii cutanate insuficiente de vitamina D3. In absenta unei expuneri solare, necesitatile zilnice de vitamina D sunt estimate la 400-600 UI.
METABOLISMUL VITAMINEI D
Odata intrata in circulatia sanguina, fie prin absorbtie intestinala din alimente, fie prin sinteza cutanata, vitamina D este transportata la ficat legata de o alfaj globulina specifica (proteina de transport a vitaminei D). In ficat, vitamina D este meolizata in 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] de catre enzime de origine mitocon-driala si/sau microzomala ( ura 353-4). 25(OH)D este unul din principalii meoliti circulanti, iar timpul sau de injumatatire serica este de aproximativ 21 de zile. Masurarea concentratiilor serice de 25(OH)D si a unora din meolitii sai utilizeaza metode de legare competitiva. Concentratia serica normala a 25(OH)D variaza, dupa diferite laboratoare, de la 20 la 200 nmoli/1 (8-80 ng/ml). La subiectii expusi excesiv la soare, nivelul seric de 25(OH)D poate atinge 250 nmol/1 (100 ng/ml), fara consecinte nefaste asupra meolismului calcic. Valorile normale sunt mai mici in Marea Britanie decat in Statele Unite, datorita nesuplimentarii sistematice cu vitamina D a alimentelor si a expunerii la soare mai reduse. Nivelurile serice ale 25(OH)D reflecta in mod obisnuit atat nivelul 25-hidroxivitaminei D2 (25(OH)D2), cat si al 25-hidroxivitaminei D3 [25(OH)D3]. Raportul intre acesti derivati 25-hidroxilati depinde atat de cantitatile respective de vitamina D2 si D3 prezente in alimentatie, cat si de cantitatea de previtamina D3 formata prin expunerea la soare.
25-Hidroxilarea hepatica a vitaminei D este controlata printr-un mecanism de feedback. Aceasta reglare nu este totusi stricta; o crestere a aportului
alimentar sau a productiei endogene de vitamina D3 produce cresteri ale nivelului seric de 25(OH)D. Nivelul poate creste peste 1200 nmoli/1 (500 ng/ml), cand aportul de vitamina D este excesiv. Nivelul seric al 25(OH)D se reduce in cazul unor boli hepatice cronice severe (elul 353-l).
25(OH)D nu este biologic activa in vivo la nivelurile fiziologice, dar este activa in vitro la concentratii mari. Dupa formarea in ficat, 25(OH)D este legata de proteina transportoare a vitaminei D si dusa la rinichi, unde sufera o hidroxilare suplimentara stereospecifica cu sediul la Cj sau C24 ( ura 353-4). Rinichiul joaca un rol central in transformarea 25(OH)D ce duce la formarea meolitilor sai biologic activi. Activitatea 25(OH)D-l-hidroxilazei mitocondriale
renale este stimulata de hipocalcemie, avand drept consecinta cresterea vitezei de conversie a 25(OH)D in 1,25(OH)2D. Totusi, se pare ca hipocalcemia nu controleaza aceasta hidroxilare in mod direct. Orice scadere a concentratiei serice de calciu sub nivelul normal reprezinta un stimul pentru cresterea secretiei de PTH, care determina cresterea sintezei de 1,25(OH)2D in tubul contort proximal renal. Productia renala de 1,25(OH)2D amplifica efectele PTH de scadere a concentratiilor de fosfat circulant (si probabil si a concentratiilor intracelulare renale) (ura 353-5). 1,25(OH)2D influenteaza, de asemenea, meolismul renal al 25(OH)D prin diminuarea activitatii 25(OH)D-la-hidroxilazei si prin stimularea meolizarii 25(OH)D in 24R, 25-dihidroxivitamina D [24,25 (OH)2D].
24,25(OH)2D este prezent in ser in mod normal in concentratii cuprinse intre 1-l0 nmoli/1 (0,5-5 ng/ml). 24,25(OH)2D este de asemenea un substrat pentru 25(OH)D-la-hidroxilaza renala si este convertit la la, 24R, 25-trihidroxivitamina D [1,24,25-(OH)3D] care este, la randul sau, meolizat in acid calcitroic, biologic inactiv ( ura 353-4). Celulele din culturi care poseda receptori nucleari pentru 1,25(OH)2D, cum suntcondro-citele, keratinocitele si fibroblastii cutanati, celulele intestinale si cele din melanoame, pot meoliza de asemenea 25(OH)D in 24,25 (OH)2D. Desi 24,25 (OH)2D poate juca un rol in expresia actiunii vitaminei D, pare mai probabil ca hidroxilarea la C24 constituie prima etapa a degradarii 25(OH)D si a 1,25(OH)2D in meoliti hidro solubili inactivi, incluzand acidul calcitroic; mai mult de 35 de meoliti isi au originea in 25(OH)D sau 1,25(OH)2D, cei mai multi dintre ei fiind produsi de degradare. FIZIOLOGIA VITAMINEI D 1,25(OH)2D produs de rinichi si de
placenta este singurul meolit cu importanta cunoscuta al vitaminei D; rolul potential al altor meoliti nu a fost elucidat. 1,25(OH)2D legat de proteina transportoare a vitaminei D ajunge la intestin, unde forma libera este captata de celule si transportata spre un receptor nuclear protein-specific. Acest receptor al 1,25(OH)2D apartine marii familii a factorilor reglatori ai transcriptiei grupului steroid-retinoid-vitamina D ( modulul 327). Complexul l,25(OH)2D-receptor interactioneaza cu receptorul X al acidului retinoic, formand un complex heterodimeric, care se cupleaza cu secvente de ADN specific, numite factori de raspuns la vitamina D (RE). In urma acestei interactiuni, se modifica transcriptia genelor; astfel, in
intestin se sintetizeaza proteina transportoare a calciului, iar in os se produc osteocalcina, osteopontina si fosfataza alcalina. 1,25(OH)2D poate avea, de asemenea, efecte extra-nucleare asupra tesuturilor tinta; 1,25(OH)2D creste transportul calciului din spatiul extracelular in cel intracelular, poate mobiliza calciul din depozitele de calciu intracelular si stimuleaza meolismul fosfatidil-inozitolului. La nivel intestinal, efectul principal al 1,25(OH)2D este de a stimula transportul calciului si fosforului, din lumenul intestinului subtire in circulatie ( ura 353-5). Efectul 1,25(OH)2D de crestere a resorbtiei osoase pare a fi sinergie cu cel al PTH-ului. Osteoclastele mature nu poseda receptori pentru PTH sau pentru 1,25(OH)2D, cei doi hormoni putand creste resorbtia osoasa prin stimularea precursorilor osteoclastici imaturi, care prezinta receptori pentru ambele substante, sub actiunea carora vor deveni osteoclaste mature, si/sau prin interactiunea cu osteoblastele si cu celulele stromale ale maduvei osoase, cu producerea citokinelor care stimuleaza activitatea osteoclastelor mature. Rolul 1,25(OH)2D in controlul renal asupra calciului si fosforului ramane nesigur.
Receptorii pentru 1,25(OH)2D sunt prezenti in intestin, os, rinichi, precum si in celule care nu apartin clasic organelor tinta pentru acest hormon, cum sunt pielea, sanul, hipofiza, paratiroidele, celulele beta ale insulelor pancreatice, gonadele, creierul, muschii scheletici, monocitele circulante, limfocitele B si T activate. Desi rolul sau fiziologic asupra acestor celule ramane sa fie determinat, in vitro, 1,25(OH)2D are numeroase efecte: inhiba proliferarea keratinocitelor si fibroblastilor, stimuleaza faza finala de diferentiere a keratinocitelor, stimuleaza productia de IL-l de catre monocite, diferentierea monocitelor in macrofage si in celule de tip osteoclaste, inhiba productia de PTH, inhiba productia de IL-2 si imunoglobuline de catre limfocitele T si respectiv B activate.In plus, diferite tipuri de linii celulare tumorale poseda receptori pentru 1,25(OH)2D, spre exemplu linii derivate din carcinoame de san, melanoame, promieloblasti. Liniile celulare tumorale care au receptori pentru 1 ,25(OH)£) raspund la actiunea hormonului prin scaderea ratei de proliferare si prin stimularea diferentierii celulare. De exemplu, daca promielocitele maligne umane ce poseda acesti receptori (HL-60) sunt expuse la 1,25(OH)2D, celulele se diferentiaza in macrofage functionale intr-o saptamana. Desi mecanismul inductiei acestei maturatii nu este cunoscut, 1,25(OH)2D scade expresia oncogenei c-myc, in paralel cu efectul de scadere a replicarii. Acest efect, totusi, nu este unul de durata; cand meolitul este indepartat de pe promielocitele HL-60 in curs de maturare, celulele isi regasesc originea tumorala initiala si expresia oncogenei c-myc nu mai este supresata.
Rolul 1,25(OH)2D in reglarea diferentierii celulare si a raspunsurilor imune nu este cunoscut. Totusi, se pare ca ar
putea regla sinteza de PTH prin feedback negativ ( ura 353-5). Aceasta posibilitate justifica administrarea intravenoasa de 1,25(OH)2D3 pentru supresia secretiei de PTH la pacientii cu insuficienta renala cronica. Pacientii cu rahitism vitamino-D dependent tip II, care sunt incapabili sa reactioneze la concentratii fiziologice de 1,25(OH)2D (datorita mutatiilor ce afecteaza functia R), par sa nu aiba in vivo defecte demonstrabile ale raspunsului imun celular, nici tulburari de crestere a pielii (cu exceptia unei alopecii asociate) sau a altor tesuturi. Afectarea meolica osoasa la acesti pacienti regreseaza dupa administrarea intravenoasa de calciu. Desi utilizarea calcitriolului [1,25(OH)2D] nu este eficace in tratamentul leucemiei, activitatea antiproliferativa a calcitriolului si a analogului sau - calcipotriena - justifica utilizarea acestora in tratamentul psoriazisului.
Cele mai multe masuratori ale 1,25(OH)2D circulant in diferite stari fiziologice si patologice utilizeaza o metoda de fixare competitiva a receptorului (elul 353-2). Concentratiile serice de vitamina D si de 25(OH)D variaza in functie de anotimp si de aportul de vitamina D. in schimb, concentratia serica de 1,25(OH)2D nu pare sa fie influentata nici de anotimp, nici de cresterea aportului alimentar de vitamina D, nici de expunerea la soare (elul 353-2); atata timp cat aportul de vitamina D si concentratiile circulante de 25(OH)D sunt suficiente, mecanismele de reglare meolica ce controleaza 25(OH)D-la-hidroxilaza renala asigura mentinerea unui nivel seric sil al 1,25(OH)2D. Nivelul seric al 1,25(OH)2D variaza intre 40 si 160 pmol/1 (16-65 pg/ml), iar timpul de injumatatire serica se situeaza intre 3 si 6 ore.
Principalul mecanism fiziologic de reglare a secretiei de 1,25(OH)2D pare sa implice variatii ale concentratiilor de calciu seric extracelular, antrenand modificari reciproce ale secretiei de PTH. Aceasta controleaza nivelul productiei de 1,25(OH)2D, probabil prin actiunea asupra concentratiilor serice sau tisulare de fosfor. Alti factori care stimuleaza productia de 1,25(OH)2D sunt estrogenii, prolactina si hormonul de crestere. Pentru specia umana, adaptarea la cresterea nevoilor de calciu in timpul cresterii, sarcinii si lactatiei se realizeaza prin marirea eficientei absorbtiei intestinale a calciului, probabil prin intensificarea activitatii 25(OH)-la-hidroxilazei. in cursul primelor doua trimestre de sarcina, cresterea nivelurilor de 1,25(OH)2D este proportionala cu cresterea concentratiei proteinei transportoare de vitamina D; concentratiile de 1,25(OH)2D sub forma libera nu variaza. in timpul ultimului trimestru, nevoia de calciu pentru mineralizarea scheletului fetal este satisfacuta prin cresterea concentratiei formei libere de 1,25(OH)2D, ceea ce determina cresterea absorbtiei intestinale a calciului la gravide.
FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR DE APORT SI DE METABOLISM ALE VITAMINEI D
Hipovitaminoza D poate rezulta dintr-un deficit al productiei cutanate endogene de vitamina D3, dintr-o insuficienta de aport alimentar si/ sau dintr-un deficit de absorbtie a vitaminei D din alimente in intestinul subtire. Rezistenta la efectele vitaminei D se poate datora: (1) utilizarii de medicamente care antagonizeaza actiunea vitaminei D; (2) tulburarilor in meolismul vitaminei D; (3) unui deficit sau unor anomalii ale receptorilor pentru 1,25(OH)2D. Consecintele hipovitaminozei D ar fi: (1) tulburari ale meolismului ionilor minerali si ale secretiei PTH si (2) deficiente in mineralizarea scheletului (antrenand rahitismul la copii si osteomalacia la adulti). Modificarile scheletului sunt descrise in modulul 355. in ce priveste meolismul calciului, deficitul de vitamina D conduce la absorbtia intestinala insuficienta a calciului si hipocalcemie. Aceasta stimuleaza secretia de PTH (hiperparatiroidism secundar), care stimuleaza eliberarea de calciu din oase si scade excretia renala de calciu, tinzand sa corecteze hipocalcemia; in consecinta, cei mai multi pacienti au o calcemie normala sau la limita inferioara, (in stadii avansate de hipovitaminoza D netratata poate aparea o hipocalcemie severa). Hipofosfatemia este mai marcata decat hipocalcemia, mai ales in stadiile incipiente ale deficitului de vitamina D. Eficienta absorbtiei intestinale a fosfatului este de asemenea scazuta. Cresterea secretiei de PTH, desi partial eficienta in atenuarea hipocalcemiei, duce la pierderi urinare de fosfat prin scaderea reabsorbtiei tubulare renale. Acest efect este factorul cel mai semnificativ in producerea hipofosfatemiei. Daca filtrarea glomerulara (RFG) este normala, principalele anomalii sunt hipofosfatemia, niveluri serice ale calciului normale sau usor scazute, niveluri crescute de PTH si niveluri scazute de 25(OH)D ( elul 353-l). Cum se va discuta in modulul 355, aceste tulburari in meolismul ionilor minerali se pot asocia cu defecte de mineralizare osoasa.
Desi transformarea vitaminei D in 25(OH)D este afectata in cursul bolilor hepatice cronice severe, nu se observa o corelatie stricta intre scaderea nivelului seric de 25(OH)D si osteopenie. Pacientii cu sindrom nefrotic cu proteinurie mai mare de 4 g/ zi pot avea niveluri scazute de 25(OH)D, datorita pierderii prin urina a proteinei transportoare a vitaminei D, strans legata de 25(OH)D. Nivelurile circulante de 25(OH)D pot fi de asemenea scazute in cazul cresterii caolismului sau in 1,25(OH)2D, cum poate fi observat in sarcoidoza si hiperparatiroidism. Terapia anticonvulsivanta cronica poate si ea sa determine osteomalacie sau rahitism; defectele de mineralizare sunt mai grave la pacientii cu terapie medicamentoasa multipla, avand un aport de vitamina D sau expunere la soare insuficiente. Medicamentele anticon-vulsivante au efecte multiple asupra meolismului calciului. Fenobarbitalul produce inductia enzimelor microzomale hepatice, afecteaza cinetica 25hidroxilazei vitaminei D si stimuleaza secretia biliara, ceea ce conduce la reducerea concentratiilor serice de vitamina D si 25(OH)D. Fenitoinul si fenobarbitalul inhiba transportul intestinal al calciului si mobilizarea ionilor minerali din os, independent de efectele lor asupra meolismului vitaminei D.
Glucocorticoizii in doze mari conduc la osteoporoza, dar nu produc osteomalacie sau rahitism. Glucocorticoizii inhiba direct absorbtia intestinala a calciului mediata de vitamina D si mobilizarea mineralelor din oase, si stimuleaza sensibilitatea celulelor osoase la 1,25(OH)2D, prin silizarea receptorului pentru 1,25(OH)2D sau prin cresterea afinitatii sau numarului de receptori. Pacientii care primesc cronic glucocorticoizi pot avea niveluri serice scazute de 1,25(OH)2D, printr-un mecanism necunoscut.
Nu s-a descris un defect genetic al 25-hidroxilarii hepatice a vitaminei D, dar exista o afectiune ereditara a meolismului calciului si oaselor, in cursul careia productia renala de 1,25(OH)2D este deficitara. In sindromul rahitismului pseudocarential (cunoscut si ca rahitism vitamino-D-dependent de tip I, modulul 355), secretia renala de 1,25(OH)2D este afectata, nivelurile circulante de 1,25(OH)2D sunt scazute, dar raspunsul terapeutic la doze fiziologice de calcitriol (0,25-l /zi) este normal. Aceste tulburari sunt atribuite unei deficiente in activitatea 25(OH)D-la-hidroxilazei renale. La pacientii cu un fenotip similar de rahitism pseudocarential vitaminoD-rezistent (rahitism vitamino-D-dependent tip II), mutatiile afecteaza functia receptorului pentru 1,25(OH)2D, prin alterarea legarii hormonului de receptor sau a legarii complexului hormon-heterodimer de ADN. Indivizii ce prezinta aceasta tulburare au niveluri circulante ridicate de 1,25(OH)2D; administrarea unor doze mari de vitamina D produce cresteri si mai mari ale acestor niveluri.
La pacientii cu rahitism hipofosfatemic X-linkat, concentratiile serice de 1,25(OH)2D sunt normale sau reduse. Deoarece hipofosfatemia este un puternic stimulator al 25(OH)D-la-hidroxilazei renale, nivelurile de 1,25(OH)2D ar trebui sa fie inalte. in acest sindrom exista un defect functional al 25(OH)D-la-hidroxilazei. De aceea, asocierea de calcitriol concomitent cu suplimentarea fosforului este mai eficace decat tratamentul numai cu suplimente de fosfor (modulul 355). La pacientii cu insuficienta renala cronica usoara sau moderata (RFG > 0,5 ml/s sau RFG > 30 ml/min) si cu un clearance al fosforului diminuat, hiperfosfatemia si acidoza joaca un rol important in supresia productiei renale de 1,25(OH)2D, in ciuda nivelurilor circulante inalte de PTH. Odata cu distrugerea progresiva a cortexului renal, rezervele de 25(OH)D-la-hidro-xilaza diminueaza pana la punctul in care rinichiul nu mai este capabil sa produca suficient 1,25(OH)2D pentru mentinerea homeostaziei calciului, chiar daca nivelurile fosforului seric sunt normale. in aceste conditii, tratamentul de substitutie cu calcitriol este cel mai eficient (modulul 355). Cu varsta, receptivitatea 25(OH)D-la-hidroxilazei la PTH scade, ceea ce duce la diminuarea usoara a nivelurilor circulante de 1,25(OH)2D si poate contribui la scaderea absorbtiei calciului la varstnici.
Pacientii cu hipocalcemie datorata unui hipoparatiroidism sau pseudohipoparatiroidism prezinta o diminuare a nivelului seric mediu de 1,25(OH)2D, desi la unii se observa valori normale. La acesti pacienti, doze substitutive mici de calcitriol (0,25-l [ig/zi, cpitolul 354) sunt eficace, chiar daca concentratiile serice de 25(OH)D sunt ridicate. Aceste observatii sugereaza ca absenta sau insuficienta activitatii PTH-ului diminueaza activitatea 25(OH)D-la-hidroxilazei renale. Nu se stie in ce masura concentratiile serice de 1,25(OH)2D s-ar normaliza daca hiperfosfatemia ar putea fi controlata adecvat.
Pacientii cu osteomalacie indusa tumoral (oncogenica) au niveluri serice diminuate de fosfor si 1,25(OH)2D. Aceste tumori secreta probabil una sau mai multe substante care produc pierderi renale de fosfor si o inhibitie a sintezei de 1,25(OH)2D; dupa indepartarea tumorii, fosforul seric si nivelurile de 1,25(OH)2D se normalizeaza.In afectiuni cum sunt sarcoidoza (si alte boli granulomatoase cronice), limfoame, hipercalciuria idiopatica si sindromul Williams exista o crestere a sintezei de 1,25(OH)2D din 25(OH)D ( elul 353-2). Hipercalcemia si hipercalciuria din sarcoidoza sunt asociate cu cresteri ale concentratiilor circulante de 1,25(OH)2D, sintetizat de granuloamele si macrofagele alveolare pulmonare ale pacientilor. In vitro, este posibila inducerea transformarii 25(OH)D in 1,25(OH)2D de catre macrofagele pulmonare normale, venite in contact cu lipoza-haride provenite din peretele bacteriilor gram-negative sau cu interferon-y. Cei mai multi pacienti cu hipercalcemie indusa tumoral au concentratii circulante joase de 1,25(OH)2D ( elul 353-2). Exceptii sunt pacientii cu limfoame cu diferite tipuri histologice (limfoame cu celule T, limfoame mixte cu histiocite si limfocite si limfoame cu celule B imunoblastice), la care hipercalcemia se insoteste de cresteri ale concentratiilor de 1,25(OH)2D. S-a raportat un caz la care excizia chirurgicala a unui limfom splenic solitar a adus la normalizarea atat a nivelului seric al 1,25(OH)2D, cat si al calciului, sugerand ca limfomul meoliza excesiv 25(OH)D in 1,25(OH)2D. Pacientii cu hipercalcemie si niveluri sanguine ridicate ale 1,25(OH)2D datorate unei productii extrarenale excesive a hormonului raspund bine la glucocorticoizi, cu descresterea concentratiilor circulante ale 1,25(OH)2D si calciului. Pacientii cu hiperparatiroidism primar, hipercalciurie si calculi renali au, de obicei, niveluri circulante ridicate de 1,25 (OH)2D. Similar, in unele cazuri de hipercalciurie idiopatica, absorbtia intestinala a calciului creste intr-un mod anormal. Aproximativ o treime din acesti pacienti au 1,25(OH)2D circulant la limita superioara a normalului sau crescut. Aceste constatari sunt in acord cu ipoteza potrivit carei o productie excesiva de 1,25(OH)2D ar fi responsabila pentru cresterea excesiva a absorbtiei calciului din intestinul subtire. Sugarii care au hipercalcemie asociata cu stenoza aortica supravalvulara, retard mental si facies elfin (sindromul Williams) au, de asemenea, si o crestere a concentratiei serice de 1,25(OH)2D. Nu este clar daca aceste niveluri crescute sunt rezultatul sintezei sau al degradarii anormale a 1,25(OH)2D.
S-a sugerat ca alterarea nivelurilor receptorilor vitaminei D in tesuturile tinta (de exemplu intestinul) ar putea afect meolismul calciului si osului, iar densitatea minerala a osului pare a fi asociata cu un polimorfism specific al genei R. Aceste polimorfisme intereseaza secventele de ADN necodificatoare (introni), sau secventa codificatoare intr-o maniera care nu modifica secventa de aminoacizi ai R; in mod specific, polimorfismele care intereseaza endonucleazele Bsm-I si Taq I (bb, TT) au fost asociate cu densitati minerale osoase mai mari.
