DEFINITIE
Gripa este o boala respiratorie acuta determinata de infectia cu virusuri gripale. Boala afecteaza caile respiratorii superioare si/sau inferioare si este frecvent acompaniata de semne si simptome sistemice, cum sunt febra, cefaleea, mialgia si astenia. Epidemii cu intindere si severitate riabila apar aproape in fiecare iarna. Aceste epidemii se manifesta printr-o morbiditate generala semnificati in cadrul populatiei si o mortalitate crescuta la anumiti pacienti cu "risc crescut\", in special ca urmare a complicatiilor pulmonare.
AGENT ETIOLOGIC
Virusurile gripale apartin familiei Orthomyxoviridae. Virusurile gripale A si B formeaza un gen, iar virusul gripal C constituie alt gen. Diferentierea virusurilor in tipurile A, B si C se face pe baza caracteristicilor antigenice ale antigenelor proteice ale nucleoproteinelor (NP) si ale matricei (M). Virusul gripal A se subdivide (subtipizeaza) ulterior pe baza antigenelor hemaglutininice (H) si neuramini-dazice (N) de suprafata ( in continuare). Diferitele tulpini sunt denumite dupa locul de origine, cantitatea izolata, anul descoperirii si subtip - de exemplu, gripa A/Johannesburg/ 33/94(H3N2). Virusurile gripale B si C sunt denumite in mod similar, dar antigenele H si N ale acestor virusuri nu determina divizarea in subtipuri, deoarece riatiile intratipice in aceste antigene sunt mult mai reduse.
Majoritatea informatiilor referitoare la biologia moleculara a virusurilor gripale s-au obtinut prin studiul virusului gripal A; despre ciclul de replicare a virusurilor B si C se stie destul de putin. Din punct de vedere morfologic, virusurile A, B si C sunt similare. Virionii sunt particule sferice de forma neregulata, cu diametrul intre 80 si 120 nm, si prezinta o anvelopa lipidica pe a carei suprafata se proiecteaza glicopro-teinele hemaglutininice si neuraminidazice (ura 193-l). Hemaglutininele joaca rolul de punte prin care virusul se leaga de receptorii celulari, iar neuraminidazele degradeaza receptorii si joaca probabil un rol in eliberarea virusului din celula infectata, dupa ce replicarea a avut loc. Anticorpii orientati impotri antigenelor H reprezinta principalii determinanti ai imunitatii fata de virusul gripal, in timp ce
anticorpii anti-neuraminidazici limiteaza difuzarea virusului si contribuie la limitarea infectiei. Suprafata interna a invelisului lipidic contine proteinele matricei (Ml si M2), a caror functie este inca insuficient inteleasa, dar care au probabil un rol in asamblarea virala si in silizarea anvelopei lipidice. Virionul contine si antigenul nucleoproteic (NP) care este asociat genomului viral, precum si trei proteine polimerazice (P), care sunt esentiale pentru transcriptia si sinteza ARN-ului viral. Doua proteine nestructurale (NS), cu rol necunoscut, sunt de asemenea prezente in celulele infectate.
Genomul virusului gripal A este alcatuit din 8 segmente monocatenare de ARN viral, ce codifica proteinele structurale si nestructurale. Genomul fiind segmentat, posibilitatea rearan-jarii genelor pe parcursul unei infectii este crescuta, rearanjarea secventelor aparand cu o frecventa crescuta in timpul infectiei celulelor cu mai mult de o tulpina de virus gripal A.
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiile de gripa de tip A apar teoretic in fiecare an, dar extinderea si gravitatea epidemiilor riaza foarte mult. Epidemii localizate apar la interle riabile, de obicei la 1-3 ani. Pandemii sau epidemii globale au aparut cam o data la 10-l5 ani dupa pandemia din 1918-l919 (elul 193-l).
Epidemiile cele mai severe si extinse sunt cauzate de virusurile gripale de tip A. In mare parte, acestea sunt rezultatul remarcabilei capacitati a antigenelor hemaglutininice si neuraminidazice ale virusului gripal A de a cunoaste periodic riatii antigenice. Variatiile antigenice majore, cunoscute ca mutatii antigenice, se pot asocia cu pandemiile si sunt limitate la virusurile gripale de tip A. Variatiile minore sunt denumite deviatii antigenice. Aceste modificari antigenice pot implica doar hemaglutininele, sau atat hemaglutininele, cat si neuraminidazele. in cadrul infectiilor umane au fost identificate 3 subtipuri majore de antigene hemaglutininice (HI, H2, H3) si 2 neuraminidazice (NI, N2). Hemaglutininele denumite anterior HO si Hswl sunt cunoscute in prezent ca riante ale HI. Un exemplu de mutatie antigenica ce a implicat atat hemaglutininele, cat si neuraminidazele a aparut in 1957, cand subtipul predominant al virusului gripal A s-a transformat din H1N1 in H2N2 ducand la producerea unei pandemii severe, cu 70.000 decese in exces - decese in plus fata de numarul prognozat, fara a lua in calcul o epidemie de gripa - si aceasta doar in Statele Unite. In 1968, o mutatie antigenica ce implica doar hemaglutininele (de la H2N2 la H3N2) a dus la o pandemie cu un caracter mai putin sever decat cel din 1957. In 1977, un virus emergent H INI adeterminat o pandemie ce a afectat in principal indivizii mai tineri, adica cei nascuti dupa 1957. Asa cum se vede din elul 193-l, virusurile H1N1 au circulat intre 1918 si 1956, indivizii nascuti inainte de 1957 dobandind astfel un anumit grad de imunitate fata de virusurile H1N1. Pe parcursul epidemiilor cu gripa de tip A se semnaleaza prezenta unui singur subtip la un moment dat. Cu toate acestea, dupa 1977, atat virusurile H1N1, cat si H3N2, au fost prezente simultan, ducand la epidemii de severitate riabila. in anumite epidemii s-a constatat existenta simultana a virusurilor gripale de tip B si A.
Originea tulpinilor pandemice este necunoscuta. Datorita diferentelor marcate dintre structurile primare ale hemaglu-tininelor diferitelor subtipuri de virus gripal A (HI, H2 sau H3), pare improbabil ca mutatiile antigenice sa fie rezultatul unor modificari spontane in cadrul genelor hemaglutininice. Deoarece genomul segmentat al virusului gripal cunoaste o rata inalta de rearanjari, s-a sugerat ca tulpinile pandemice ar rezulta prin rearanjarea genelor intre virusurile gripale umane si animale. Virusurile gripale de tip B nu poseda un rezervor animal si de aceea nu cunosc mutatii antigenice, putand insa aparea deviatii antigenice.
Pandemiile reprezinta doda impactului dramatic al gripei, dar imbolnavirile ce apar intre pandemii pot atinge grade mai mari ale mortalitatii si morbiditatii totale, insa de-a lungul unei perioade mai lungi de timp. Din 1972 pana in 1991, imbolnavirile interpandemice au fost asociate cu 20 000, sau mai mult, de decese suplimentare, in timpul celor 10 epidemii din Statele Unite; peste 40 000 decese asociate gripei au aparut in una din trei astfel de epidemii. Virusurile gripale de tip A ce apar intre pandemii prezinta deviatii antigenice la nivelul antigenelor hemaglutininice. Aceste deviatii antigenice se produc aparent prin mutatii punctiforme ce implica segmente de ARN care codifica hemaglutininele. Tulpinile importante din punct de vedere epidemiologie, adica cele care pot determina aparitia unor epidemii intinse, prezinta modificari ale aminoacizilor la nivelul a cel putin doua din situsurile antigenice majore ale moleculei hemaglutininice. Deoarece aparitia a doua mutatii este putin probabil sa survina simultan, se presupune ca deviatiile antigenice ar fi rezultatul unor mutatii punctiforme ce apar succesiv pe parcursul transmiterii virusului de la o persoana la alta. Deviatiile antigenice au aparut aproape anual din 1977 pentru virusurile H1N1 si din 1968 pentru virusurile H3N2.
Epidemiile de gripa de tip A apar brusc, atingand un rf dupa 2-3 saptamani si dureaza in general 2-3 luni, de obicei disparand la fel de brusc cum au aparut. Primul semn al aparitiei gripei in cadrul unei comunitati este cresterea numarului copiilor cu imbolnaviri respiratorii febrile, care au nevoie de ingrijiri medicale. Aceasta este urmata de o crestere a numarului de adulti cu imbolnaviri de tipul gripei si eventual o crestere a numarului de internari a unor pacienti cu pneumonie, insuficiente cardiace congestive agrate, precum si exacerbari ale bolilor pulmonare cronice. Procentul de absente de la locul de munca sau de la scoala creste de asemenea in acest timp. Cresterea numarului de decese prin
pneumonie si gripa apare de obicei tardiv in cursul epidemiei. Rata contagiozitatii este riabila de la o epidemie la alta, dar in medie reprezinta 10-20% din populatia generala. in timpul pandemiei din 1957 s-a estimat ca rata de transmitere a gripei cu manifestari clinice a depasit 50% in cadrul populatiei urbane, la care se mai adauga un procent de 25% sau mai mult reprezentand persoanele cu manifestari subclinice ale infectiei cu virusul gripal A. in cadrul grupurilor institutionalizate, precum si in colectivitatile semi-inchise, cuprinzand un numar mare de indivizi susceptibili, au fost raportate si rate mai inalte.
Epidemiile de gripa apar aproape exclusiv in cursul lunilor de iarna in emisferele nordica si sudica. Identificarea virusului in afara epidemiilor este posibila foarte rar, desi s-au inregistrat uneori anumite cresteri serologice sau chiar epidemii in timpul lunilor de ra. Nu este cunoscut unde si cum se cantoneaza virusul in perioada dintre epidemii. O explicatie posibila este aceea ca virusul gripal A este prezent la populatia umana de pe tot globul, datorita transmiterii de la persoana la persoana, dar cea mai mare parte a populatiei este capabila sa sustina un nivel scazut al raspandirii interepidemice. Pe de alta parte, anumite tipuri umane de virus e posibil sa se cantoneze in lumea animala, dar nu exista o doda convingatoare care sa sprijine aceasta ipoteza. In epoca moderna, mijloacele rapide de transport contribuie la raspandirea globala a virusului.
Factorii implicati in initierea si stoparea epidemiilor de gripa sunt incomplet intelesi. Un factor major ce influenteaza extinderea si severitatea unei epidemii il reprezinta nivelul de imunitate existent la populatia expusa. Atunci cand este prezent un tip antigenic nou de virus gripal, pentru care nivelul de
anticorpi este redus sau inexistent, devine posibila aparitia unei epidemii extensive. Atunci cand absenta anticorpilor este globala, epidemia se poate raspandi pe tot globul, transfor-mandu-se intr-o pandemie. Astfel de luri pandemice pot aparea pe parcursul mai multor ani, pana ce
imunitatea populatiei atinge niveluri inalte. in anii ce urmeaza pandemiei, deviatiile antigenice ce se produc la virusurile gripale duc la aparitia unor epidemii cu gravitate riabila in cadrul populatiilor ce prezinta un nivel imunitar ridicat fata de tipul pandemie ce a circulat mai inainte. Aceasta situatie persista pana la aparitia unui nou tip pandemie. Pe de alta parte, epidemiile se pot incheia in ciuda persistentei unui grup mare de persoane neafectate, sensibile la boala.
Ocazional, aparitia unei riante antigenice semnificativ diferite se poate manifesta printr-o epidemie localizata. Epidemia gripei porcine din 1976, aparuta in Statele Unite si determinata de un virus A/H1N1, similar din punct de vedere antigenic cu virusul care a circulat in 1918-l919 ( elul 193-l), poate fi un astfel de exemplu, cu toate ca aceasta epidemie ar putea sa reprezinte doar o patrundere a virusului gripei porcine intr-un grup populational uman aglomerat, limitata insa la o raspandire zonala. De asemenea, s-a sugerat ca anumite virusuri, cum ar fi tipurile A/H1N1, care circula in prezent, ar fi mai putin virulente si ar determina astfel o boala mai putin gra, chiar si la indivizii virgini din punct de vedere imunologic, ceea ce sugereaza ca, pe langa nivelul imunitatii preexistente, o serie de alti factori, inca necunoscuti, joaca un rol in epidemiologia gripei.
Virusul gripal de tip B determina aparitia unor epidemii mai putin extinse si se asociaza cu forme mai putin grave de boala decat cele determinate de virusul gripal A. Hemaglutininele si neuraminidazele virusului gripal B cunosc riatii mai putin frecvente si minore fata de cele obserte la virusul gripal A, ceea ce explica in parte caracterul mai putin extensiv al bolii. Epidemiile cu virus gripal B apar cel mai frecvent in scoli si unitati militare, desi s-au semnalat ocazional epidemii in institutiile care gazduiesc persoane in rsta. Cea mai gra complicatie a infectiei cu virus gripal B este sindromul Reye ( modulul 300). Virusul gripal C se asociaza doar ocazional cu boala umana, totusi deseori sunt identificati anticorpi serici pentru virusul gripal C, ceea ce sugereaza frecventa mare a infectiilor asimptomatice.
Morbiditatea si mortalitatea in cadrul epidemiilor gripale continua sa fie semnificati. Majoritatea indivizilor care decedeaza in aceste conditii au o boala de fond care-i plaseaza in categoria de risc crescut pentru complicatiile gripei. Spitalizarea in exces a adultilor ce prezinta risc medical crescut a atins nivelul de 800 la 100.000 de locuitori in timpul ultimelor epidemii de gripa. Principalii factori ce determina riscul crescut sunt reprezentati de bolile cardiace si pulmonare cronice, la fel ca si rsta inaintata. O crestere a ratei mortalitatii se constata si la indivizii cu boli cronice meolice,
renale si imunosupresive, totusi intr-o mai mica masura decat la cei cu afectiuni cardio-pulmonare. Morbiditatea atribuita gripei in populatie este considerabila. Pentru fiecare din cele 3 epidemii din Statele Unite ce au fost studiate in anii \'60, s-a estimat un cost economic, direct si indirect, intre 1,5 si 3,5 miliarde de dolari, astazi costurile fiind mult mai mari.
PATOGENEZA Momentul initial este reprezentat de infectarea epiteliului respirator cu virus gripal, existent la nivelul secretiilor respiratorii ale indivizilor cu infectie acuta. Transmiterea se face prin aerosoli generati de
tuse si stranut, dar este posibila si infectarea prin strangerea mainii, contactul cu obiecte contaminate sau alt tip de contact personal. Experimente sugereaza ca infectarea prin aerosoli (particule cu dimensiuni mici, sub 10 (im) este mai eficienta decat cea produsa prin intermediul picaturilor mai mari. La inceput, infectia virala afecteaza celulele epiteliului columnar ciliat, dar poate afecta si alte celule ale tractului respirator, inclusiv celule alveolare, celule ale glandelor mucoase si macrofage. in celulele infectate, replicarea virala are loc in 4-6 ore, dupa care virusul infectant este eliberat, acesta infectand celulele adiacente sau apropiate, astfel incat, pe parcursul cator ore, de la cate focare se realizeaza infectarea unui numar semnificativ de celule respiratorii. in cazul infectiei induse experimental, perioada de incubatie a bolii riaza de la 18 la 72 de ore, in functie de cantitatea de virus inoculata. Studiile histopatologice rele modificari degenerative care pot fi obserte la nivelul celulelor ciliate infectate, reprezentate de granulare, cuolizare, tumefiere si aparitia nucleilorpicnotici. Uneori se obser un proces celular de descuamare sau necroza si, in anumite zone, epiteliul columnar este inlocuit de celule epiteliale metaplazice si turtite. Severitatea bolii este corelata cu cantitatea de virus prezenta in secretii, acest lucru sugerand ca nivelul de replicare virala reprezinta un mecanism important in cadrul patogenezei bolii. in ciuda prezentei frecvente a unor semne si simptome sistemice, cum ar fi febra, cefaleea sau mialgia, rareori au fost identificate localizari extrapulmonare, inclusiv sanguine, ale virusului gripal, astfel incat patogeneza simptomelor sistemice ramane inca necunoscuta.
Raspunsul gazdei la infectia cu virus gripal implica interactiunea complexa a anticorpilor umorali, a anticorpilor locali, a raspunsului imun mediat celular, a interferonului si a altor mijloace de aparare ale gazdei. Anticorpii serici pot fi masurati prin diferite metode, fiind posibila identificarea lor in a doua saptamana dupa infectarea primara cu virus gripal. Anumiti anticorpi pot fi masurati prin inhibarea hemaglutinarii (IHA), fixarea complementului (FC), neutralizare, test ELIS A si proba anticorpilor anti-neuraminidazici. Anticorpii orientati impotri hemaglutininelor par a fi cei mai importanti mediatori ai imunitatii, in multe studii titruri IHA de 40 sau mai mari fiind asociate cu protectia fata de infectie. Anticorpii secretori produsi in tractul respirator sunt in principal IgA si joaca un rol major in protectia impotri infectiei. Titruri ale anticorpilor secretori de neutralizare de 4 sau mai mari se asociaza de asemenea cu asigurarea protectiei. O rietate de raspunsuri imune mediate celular, atat specifice de antigen, cat si nespecific, se pot identifica precoce dupa infectare si depind de imunitatea anterioara a gazdei. Aceste raspunsuri implica celulele T prolife-rative, celulele T citotoxice si activitatea celulelor natural killer. Interferonul a fost identificat in secretiile respiratorii in momentul in care incepe raspandirea virusului, cresteri ale titrului de
interferon fiind asociate cu reduceri ale raspandirii virusului.
Factorii de aparare ai gazdei, responsabili de incetarea raspandirii virusului, precum si de remisiunea bolii nu au fost inca identificati. Raspandirea virusului se opreste in general la 2-5 zile dupa aparitia primelor simptome, intr-un moment cand anticorpii serici si locali nu sunt inca identificabili prin metodele conventionale; totusi, cresteri ale titrurilor anticorpilor pot fi identificate prin utilizarea unor metode ultrasensibile, in special la indivizi ce prezentau o imunitate anterioara fata de virus. S-a sugerat ca interferonul, raspunsul imun mediat celular, si/sau raspunsul inflamator nespecific ar juca un rol important in remisiunea bolii.
MANIFESTARI
Gripa a fost cel mai frecvent descrisa ca o boala caracterizata prin debutul brusc al simptomelor sistemice, cum ar fi cefalee, stare febrila, senzatie de frig, mialgie sau stare de rau, acompaniate de semne de afectare a tractului respirator, in special tuse si odinofagie. in multe cazuri, debutul este atat de brusc incat pacientii pot preciza cu certitudine momentul instalarii bolii. Un model tipic al manifestarilor bolii este reprezentat in ura 193-2. Manifestarile clinice sunt extrem de diverse. Acestea pot ria de la o boala respiratorie usoara, afebrila, similara racelii (cu un debut brusc sau gradat), pana la prostatie severa, cu semne si simptome respiratorii relativ putine. in majoritatea cazurilor ce intra in atentia medicului, este prezenta febra, temperatura putand ria de la 38°C pana la peste 41°C. Febra creste rapid in primele 24 ore de boala si scade de obicei gradat dupa 2-3 zile, insa uneori poate persista aproximativ o saptamana. Pacientul se ge de o stare febrila asociata cu frisonete, dar frisoanele aderate sunt rare. Cefaleea, fie generalizata, fie frontala, este de asemenea frecventa. Mialgia poate afecta orice parte a corpului, dar este mai frecventa la nivelul membrelor inferioare si in regiunea lombosacrata. Si artralgiile pot fi prezente.
Manifestarile respiratorii devin mai importante dupa diminuarea simptomelor sistemice. Multi pacienti prezinta dureri in gat sau tuse persistenta timp de o saptamana sau chiar mai mult, frecvent insotite de jena retrosternala. Semnele oculare sunt reprezentate de
durere la miscarea globilor oculari, fotofobie, usturime.
Examenul fizic este sarac in cazul unei gripe necomplicate. Precoce in timpul bolii, bolnavul pare imbujorat, pielea este uscata si fierbinte, iar la batrani poate aparea eritem al extremitatilor si diaforeza. Examenul faringian poate fi negativ chiar si in prezenta unei dureri de gat severe, totusi inflamatii ale membranelor mucoase, precum si secretii postero-nazale pot apare in unele cazuri. La tineri se poate constata o usoara adenopatie cervicala. Examenul pulmonar este de asemenea sarac in cazul gripei necomplicate, desi ronhusuri, wheezing si raluri diseminate au fost raportate cu o frecventa riabila in diferite epidemii. Cianoza, dispneea, tahipneea, raluri difuze precum si semne de condensare sunt indicatorii complicatiilor pulmonare. Pacientii cu forme aparent necomplicate de gripa pot prezenta o serie de
tulburari usoare ale ventilatiei pulmonare si o crestere a gradientului de difuziune alveolo-capilar, ceea ce indica faptul ca afectarea pulmonara subclinica este mai frecventa decat se credea.In cazul gripei necomplicate, boala acuta se remite in general dupa o perioada de 2-5 zile, iar cei mai multi pacienti isi revin complet dupa aproximativ o saptamana. Uneori, simpto-mele de slabiciune si oboseala (astenie postgripala) pot persista cate saptamani, in special la rstnici, si pot crea probleme celor ce doresc sa-si reia activitatea. Substratul patogenic al acestei "astenii\" este necunoscut, probabil se datoreaza persistentei anormalitatii functiei pulmonare timp de cate saptamani dupa o forma de gripa necomplicata.
