Index » Boli ale sistemului imun » Boli sistemice autoimune cu caractere cutanate marcate
» Artrita reumatoida

Artrita reumatoida

Artrita reumatoida (AR) este o boala cronica multisistemica de cauza necunoscuta. Desi exista o varietate de manifestari sistemice, trasatura caracteristica a AR este sinovita inflamatorie persistenta, afectand de obicei articulatiile periferice intr-o distributie simetrica. Potentialul inflamatiei sinovialei de a induce distructii ale cartilajului si eroziuni osoase si modificari ulterioare in integritatea articulatiei reprezinta marca bolii, in ciuda potentialului sau distructiv, evolutia AR poate fi destul de variabila. Unii bolnavi pot prezenta numai o suferinta oligoarticulara de durata scurta cu leziuni articulare minime, in timp ce altii pot aa o poliartrita progresiva continua cu insuficicenta functionala marcata.
EPIDEMIOLOGIE SI GENETICA Prevalenta AR este de aproximativ 0,8% din populatie (intre 0,3 si 2,1%); femeile sunt afectate de aproximativ trei ori mai frecnt decat barbatii. Prevalenta creste cu varsta si diferentele intre sexe scad in grupul de varsta inaintata. AR este observata pe tot globul si afecteaza toate rasele. Totusi, incidenta si seritatea par sa fie mai mici in Africa rurala subsahariana si la negrii din Caraibe. Debutul este cel mai frecnt in a patra si a cincea decada de viata, 80% dintre toti bolnavii dezvoltand boala intre 35 si 50 de ani. Incidenta AR este de peste 6 ori mai mare la femeile de 60-64 de ani ativ cu femeile in varsta de 18-29 de ani.
Studiile familiale indica o predispozitie genetica. De exemplu, AR sera este intalnita cu o frecnta de aproximativ patru ori mai mare decat cea prevazuta, la rudele de gradul intai ale bolnavilor ce prezinta auto anticorpul factor reumatoid; aproximativ 10% dintre bolnavii cu AR vor aa o ruda de gradul intai suferinda. Totusi, gemenii monozigoti au o probabilitate de cel putin patru ori mai mare sa fie concordanti pentru AR decat gemenii dizigoti, care au un risc de a dezvolta AR similar cu descendentii care nu sunt gemeni. Aproximativ 15-20% dintre gemenii monozigoti sunt concordanti pentru AR, ceea ce implica faptul ca alti factori decat cei genetici joaca un important rol etiopatogenic. Unul dintre factorii genetici majori ai etiologiei AR este produsul genei HLA-DR4 a complexului major de histocompatibilitate clasa a Ii-a. 70% dintre bolnavii cu AR clasica sau definita exprima HLA-DR4 in atie cu 28% dintre indivizii de control. O asociere cu HLA-DR4 a fost notata la multe populatii, inclusiv albii nordamericani si europeni, indienii Chippewa, japonezi si populatia nascuta in India, Mexic, America de Sud si China sudica. La un numar de grupuri, ce includ evreii din Israel, indienii din Asia si indienii Yakima din America de Nord nu este o asociere intre dezvoltarea AR si HLA-DR4. La acesti indivizi, este o asociere intre AR si HLA-DR1 la primele doua grupuri si cu HLA-Dw 16 la ultimul. Analiza moleculara a antigenelor HLA-DR a oferit o dere in interiorul acestor date aparent disparate. Molecula HLA-DR este compusa din doua lanturi, un lant a nepolimorfic si un lant |3 foarte polimorfic. Variatiile alelice in molecula HLA-DR reflecta diferentele in aminoacizii lantului |3, cu modificarile majore de aminoacizi in cele trei portiuni hipervariabile ale moleculei. Fiecare dintre moleculele HLA-DR care este asociata cu AR are aceeasi sau o foarte similara secnta de aminoacizi in cea de a treia regiune hipervariabila a lantului |3 al moleculei (elul 313-l). Astfel, lanturile |3 ale moleculelor HLA-DR asociate cu AR, incluzand HLA-Dw4 (DR(3[*0401), HLA-Dwl4 (DR(3[*0404), HLA-Dwl5 (DR|31*0405), HLA-DR1 (DRP^OIOI) si HLA-Dwl6 (DR(3[*1402), contin aceiasi aminoacizi de la pozitia 67 la 74, cu exceptia unei singure modificari a unui aminoacid bazic (arginina -> lizina) in pozitia 71a HLA-Dw4. Toate celelalte lanturi |3 au modificari de aminoacizi in aceasta regiune care altereaza fie incarcatura lor fie hidrofobicitatea. Aceste rezultate arata ca o secnta particulara de aminoacizi in cea de a treia regiune hipervariabila a moleculei HLA-DR este un element genetic major care transmite susceptibilitatea la AR, indiferent daca ea apare la HLA-DR4, HLA-Dwl6 sau HLA-DR1. S-a apreciat ca riscul dezvoltarii AR la o persoana cu HLA-Dw4 (DRPj\'WOI) sauHLA-Dwl4 (DR|31*0404) este de 1 la 35 sau respectiv 1 la 20, in timp ce prezenta ambelor alele ofera persoanei un risc si mai mare. Lipsa asocierii HLA-DR4 cu AR la unele populatii este explicata prin numarul mare de membri ai familiei DR4 gasit in populatie. Familia HLA-DR4 este o familie strans inrudita, moleculele definite serologic incluzand HLA-Dw4, -DwlO, -Dwl3 si -Dwl5. Diferitii membri ai familiei de molecule HLA-DR predomina in dirse grupuri etnice. Astfel, intre albii nordamericani HLA-DR4-pozitivi, HLA-Dw4 si HLA-Dwl4 sunt cei mai frecnti, in timp ce HLA-Dw 15 este mai frecnt la japonezi si la chinezii din sud. Fiecare dintre acestea este asociata cu AR. Din contra, HLA-DwlO, care nu este asociata cu AR si contine modificari neconservati de aminoacizi in pozitiile 70 si 71 ale lantului |3, este foarte obisnuita la evreii din Israel. Cu toate acestea HLA-DR4 nu este asociat cu AR la aceste populatii. La anumite grupuri de bolnavi nu apare o asociere clara intre epitopii inruditi cu HLA-DR4 si AR. Astfel, aproape 75% dintre bolnavii americani de origine africana cu AR nu au acest element genetic. Totusi este o asociere cu HLA-DR10 (DR(3[*1001) la bolnavii spanioli si italieni.
Gene aditionale la complexul HLA-D pot de asemenea sa transmita o susceptibilitate fata de AR. Anumite alele HLA-DR, ce includ HLA-DR5 (DRP^llOl), HLA-DR2 1501), HLA-DR3 (DRP^OSOl) si HLA-DR7 j*0701) pot proteja impotriva dezvoltarii AR prin aceea ca ele tind sa fie intalnite cu o frecnta mai mica la bolnavii cu AR decat la martori. in plus alelele HLA-DQ, 00^*0301, DQPj* 0302 si DQPj*0501, care sunt frecnt legate de HLA-DR4 sau -DR1, au fost de asemenea asociate cu AR. Manifestarile de boala au fost de asemenea asociate cu fenotipul HLA. Astfel, boala precoce agresiva si manifestarile extra-articulare sunt mai frecnte la bolnavi cu DRP 1*0401 sau DRPP0404 si boala mai lent progresiva la DRP 1*0101. Prezenta DRP 1*0401 si DRP 1*0404 par sa creasca riscul pentru forma agresiva de boala articulara si extraarticulara. S-a estimat ca genele HLA reprezinta numai o parte a susceptibilitatii la AR. Contribuie de asemenea si gene din afara complexului HLA. Acestea includ gene care controleaza expresia receptorului pentru antigen al celulei T si pentru lanturile usor si greu ale imunoglobulinelor.
Factorii genetici de risc nu explica integral incidenta AR, sugerand ca factori de mediu joaca de asemenea un rol in etiologia bolii. Acest fapt este scos in evidenta de studii epidemiologice in Africa care au indicat ca clima si urbanizarea au un impact major asupra incidentei si seritatii AR la grupuri cu acelasi fond genetic.
In afara asocierii intre dezvoltarea AR cu gene ale MCH, o predispozitie genetica pare sa fie in dezvoltarea unor reactii toxice induse de medicamentele folosite in tratamentul AR.

De exemplu, prezenta alelei HLA-DR3 (DRPj*0301) este puternic asociata cu dezvoltarea efectelor locale fata de terapia cu aur, incluzand proteinuria, trombocitopenia si poate eruptia cutanata. In mod similar, prezenta acestei alele pare sa predispuna la dezvoltarea proteinuriei dupa terapie cu D-penicilamina. in general, nu s-au remarcat asocieri intre tipul HLA si raspunsul la tratament.
ETIOLOGIE Cauza AR ramane necunoscuta. S-a sugerat ca AR ar putea fi o manifestare a raspunsului la un agent infectios la o gazda cu susceptibilitate genetica. Datorita distributiei in toata lumea a AR, s-a sugerat ca daca un agent infectios este implicat, acesta trebuie sa fie ubicuitar. S-a sugerat un numar de agenti cauzali, inclusiv Mycoplasma, virusul Epstein-Barr, virusul citomegalic, parvovirusuri si virusul rubeolic, dar argumente convingatoare ca acesti agenti infectiosi sau altii provoaca AR nu au aparut. Procesul prin care un agent infectios ar putea induce o artrita inflamatorie cronica cu o distributie caracteristica ramane de asemenea o problema controrsata. O posibilitate este ca exista o infectie persistenta a structurilor articulare sau retentia unor produse microbiene in tesutul sinovial care genereaza un raspuns inflamator cronic. in mod alternativ, microorganismul sau raspunsul la microorganism ar putea induce un raspuns imun fata de componentele articulare prin alterarea integritatii sale si prin evidenterea unor peptide antigenice. in acest sens, s-a demonstrat reactivitatea fata de colagenul de tip II si fata de proteinele de soc termic. Alta posibilitate este aceea ca microorganismul infectant ar putea sensibiliza gazda la determinanti pentru reactivitate incrucisata exprimati in articulatie ca rezultat al "mimetismului molecular\". O dovada recenta a similitudinii intre produsele unor bacterii gram-negati si insasi molecula HLA-DR sustine aceasta posibilitate. in cele din urma, produsele unor microorganisme infectante ar putea induce boala. Recent, lucrarile s-au concentrat asupra rolului posibil al "superantigenelor\" produse de catre un numar de microorganisme, ce includ stafilococi, streptococi si M. arthritidis. Superantigenele sunt proteine care au capacitatea a se lega de moleculele HLA-DR in particular de segmentul VP al receptorului heterodimeric al celulei T si sa stimuleze celulele T specifice care exprima produsele genei VP ( modulul 305). Rolul superantigenului in etiologia AR ramane speculativ.
PATOGENIE SI ANATOMIE PATOLOGICA Cele mai precoce leziuni ale sinovitei reumatoide par sa fie lezarea microvasculara si o crestere a numarului celulelor sinoviale. Natura insultei cauzatoare a acestui raspuns este necunoscuta. Apoi, un numar crescut de celule sinoviale este observat odata cu infiltrarea perivasculara cu celule mononucleare. Odata cu continuarea procesului, sinoviala devine edematoasa si protruzioneaza in cavitatea articulara ca vilozitati.
Examinarea la microscopie optica dezvaluie o constelatie caracteristica de caracterecare ce includ hiperplazia si hipertrofia celulelor sinoviale; modificari vasculare focale sau segmentare, inclu- zand leziuni microvasculare, tromboza si neovascularizatie; edem; si infiltratie cu celule mononucleare, deseori adunate in agregate Asociate cu artrita in jurul micilor vase sanguine.

Celulele endoteliale ale sinovialei reumatoide au aspectul celulelor endoteliale inalte ale nulelor (HEV) din organele limfatice si au fost modificate de expunerea la citokine pentru a facilita intrarea celulelor in tesuturi. Celulele endoteliale ale sinovialei reumatoide exprima valori crescute de molecule de adeziune variate implicate in acest proces. Desi acest lou patologic este tipic pentru AR, el poate fi vazut de asemenea intr-o varietate de alte artrite cronice inflamatorii. Colectiile de celule mononucleare sunt variabile in compozitie si dimensiune. Celula infiltranta predominanta este limfocitul T. Celulele T CD4+ depasesc pe cele CD8+ si se gasesc frecnt in stransa cinatate cu macrofagele si celulele dendritice HLA-DR+. Un numar crescut de populatii separate de celule T care exprima receptorul celulei T de tip y5 au fost de asemenea gasite in sinoviala, desi ele raman o populatie minora aici si rolul lor in artrita reumatoida nu a fost definit. Populatia majora a celulelor T in sinoviala reumatoida este compusa din celule T CD4+ cu memorie, care formeaza majoritatea celulelor agregate in jurul nulelor postcapilare. Celulele CD8+ sunt raspandite in tot tesutul. Ambele populatii exprima antigenul de activare precoce CD69. in afara de acumularea de celule T, sinovita reumatoida se caracterizeaza de asemenea prin infiltrarea cu un mare numar de celule B care se diferentiaza local in plasmocite producatoare de anticorpi. Aceste celule produc atat imunoglobuline policlonale cat si autoanticorpul factor reumatoid care finalizeaza in formarea locala de complexe imune. in cele din urma, fibroblastele sinoviale din AR isi marcheaza activarea prin aceea ca ele produc un numar de enzime cum sunt colagenaza si catepsinele care pot degrada componente ale matricei articulare. Aceste fibroblaste activate sunt in mod special evidente in stratul marginal si la interfata cu osul si cartilajul. Osteoclastele sunt de asemenea evidente la locurile eroziunilor osoase.
Sinoviala reumatoida se caracterizeaza prin prezenta unui numar de produse de secretie ale limfocitelor, macrofagelor si fibroblastelor activate. Productia locala a acestor citokine si chemokine pare sa fie responsabila de multe dintre manifestarile clinice si anatomopatologice ale AR. Aceste molecule efectoare includ pe cele care deriva din limfocitele T ca interleukina (IL) 2, interferonul y (IFNy), IL-6, IL-l0, factorul de stimulare al coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), factorul de necroza tumorala a (TNFa) si factorul transformant al cresterii |3 (TGF|3); cei cu originea in macrofagele activate, incluzand IL-l, TNFa, IL-6, IL-8, IL-l0, GM-CSF, CSF macrofagic, factorul de crestere derivat din plachete, factorul de crestere asemanator insulinei si TGF|3; la fel ca altii secretati in sinoviala de alte tipuri celulare ca fibroblastul si celulele endoteliale, incluzand IL-l, IL-6, IL-8, GM-CSF si CSF macrofagic. Activitatea acestor citokine si chemokine pare sa raspunda de multe caractere ale sinovitei reumatoide, incluzand inflamatia tesutului sinovial, inflamatia lichidului sinovial, proliferarea sinoviala si lezarea cartilajului si osului, la fel ca si manifestarile sistemice din AR. in plus fata de productia de molecule efectoare care proa procesul inflamator, sunt produsi factori locali care tind sa incetineasca inflamtia, incluzand inhibitori specifici ai actiunii citokinelor si citokine suplimentare, ca TGF|3, care inhiba multe dintre caracterele sinovitei reumatoide inclusiv activarea si proliferarea celulelor T si diferentierea celulelor B si migrarea celulelor la locurile inflamatiei.
Aceste date au sugerat ca progresia AR este un eniment mediat imunologic, desi stimulul originar de initiere nu a fost caracterizat. Un punct de dere este acela ca procesul inflamator din tesuturi este condus de celulele T CD4+ ce infilteaza sinoviala. Argumente pentru aceasta numara: (1) predominanta celulelor T CD4+ in sinoviala; (2) cresterea receptorilor solubili IL-2, un produs al celulelor T activate, in sange si in lichidul sinovial la bolnavii cu AR activa; si (3) ameliorarea bolii prin extragerea celulelor T prin drenarea canalului toracic, prin limfafereza periferica sau suprimarea functiei lor prin medicamente, ca ciclosporina. in plus asocierea AR cu anumite alele HLA-DR ale caror singure functii cunoscute
sunt de a constitui repertoarul celulelor T CD4+ in timpul ontogeniei in timus si sa lege si sa prezinte peptidele antigenice celulelor T CD4+ la periferie, implicand puternic rolul celulelor T CD4+ in patogenia bolii. in fine bolnavii cu AR silita care sunt infectati cu virusul imunodeficientei umane (HIV) s-a aratat de asemenea ca se amelioreaza, desi aceasta observatie nu a fost constant observata. Limfocitele T produc un numar de citokine, incluzand IFNy si GM-CSF, care pot conduce la activarea macrofagelor si de asemenea la cresterea expresiei moleculelor HLA. in plus, limfocitele T produc o multitudine de citokine care provoaca proliferearea si diferentierea celulelor B in celule formatoare de anticorpi si de aceea pot sa promoze stimularea celulelor B locale. Productia rezultanta de imunoglobuline si factor reumatoid poate duce la formarea de complexe imune cu activarea consecutiva a complementului si exacerbarea procesului inflamator prin producerea de anafilatoxine C3a si C5a si a factorului chemotactic C5a. Inflamatia tisulara este evocatoare pentru tipul de reactie de hipersensibilitate tardiva ce apare ca raspuns la antigene solubile sau microorganisme, desi a denit clar ca numarul celulelor T producatoare de citokine ca IFNy este mai mic decat cel gasit la reactiile de tip hipersensibilitate tardiva. Este inca neclar daca persistenta activitatii celulelor T reprezinta un raspuns la persistenta antigenului exogen sau la autoantigene modificate ca imunoglobulinele, colagenul sau o proteina de soc termic. Alternativ, ar putea reprezenta capacitatea de raspuns persistent la celule autologe activate cum s-ar putea intampla ca rezultat al infectiei cu virus Epstein-Barr sau ca un raspuns persistent la un antigen strain sau superantigen in tesutul sinovial. in cele din urma, inflamatia reumatoida ar putea reflecta stimularea persistenta a celulelor T de catre antigenele derivate din sinoviala care reactioneaza incrucisat cu determinanti introdusi in timpul unei expuneri trecute la antigene straine sau microorganisme infectioase.
Paralel cu inflamatia cronica a tesutului sinovial este un proces inflamator acut in lichidul sinovial. Lichidul sinovial exudativ contine mai multe leucocite polimorfonucleare decat celule mononucleare. Un numar de mecanisme joaca un rol in stimularea exudarii lichidului sinovial. Complexele imune produse local pot activa complementul si genera anafilatoxine si factori chemotactici. Producerea locala de catre fagocitele mononucleare de factori ca IL-l, TNFa si leucotriena B4ca si produsele activarii complementului, pot stimula celulele endoteliale ale nulei postcapilare sa devina mai eficiente in fixarea celulelor circulante, in timp ce TNFa, IL-8, C5a si leucotriena B4 stimuleaza migrarea leucocitelor polimorfonucleare in sinoviala. in plus mediatorii vasoactivi ca histamina produsa de mastocitele care infiltreaza sinoviala reumatoida pot de asemenea usura trecerea celulelor inflamatorii in lichidul sinovial. in final efectele vazodilatatorii ale prostaglandinei E2 produsa local pot de asemenea usura intrarea celulelor inflamatorii la locul inflamatiei. Odata fiind in lichidul sinovial leucocitele polimorfonucleare pot ingera complexele imune, cu producere de meoliti de oxigen reactivi si alti mediatori inflamatori adaugandu-se suplimentar mediului inflamator.
Citokinele si chemokinele produse local ca TNFa, IL-8 si GM-CSF pot sa stimuleze leucocitele polimorfonucleare in mod suplimentar. Productia unor mari cantitati ale produselor meolismului acidului arahidonic pe caile ciclooxigenaza si lipooxigenaza de catre celule in lichidul sinovial si tesuturi accentueaza mai mult semnele si simptomele inflamatiei.
Mecanismul precis prin care se produce distrugerea cartilajului si osului nu a fost complet lamurit. Desi lichidul sinovial contine un numar de enzime potential capabile sa degradeze cartilajul, majoritatea distractiilor se produc in cinatatea sinovialei inflamate sau a panusului, care se intinde acoperind cartilajul articular. Acest tesut vascular de granulatie este compus din fibroblasti care prolifereaza, mici vase de sange si un numar variabil de celule mononucleare si produce o mare cantitate de enzime degradati, inclusiv colagenaza si stromelizina, care pot facilita lezarea tesuturilor. Citokinele IL-l si TNFa joaca un rol important prin stimularea celulelor panusului pentru a produce colagenaza si alte proteaze neutre. Aceleasi doua citokine actiaza de asemenea condrocitele in situ, stimulandu-le sa produca enzime proteolitice care pot degrada cartilajul local. In cele din urma, aceste doua citokine pot contribui la demineralizarea locala a osului prin activarea osteoclastelor. Prostaglandina E2 produsa de fibroblaste si macrofage poate de asemenea contribui la demineralizarea osului. Calea finala comuna a eroziunii osului implica probabil activarea osteoclastelor prezente in numar mare in aceste locuri. Manifestarile sistemice ale AR pot fi atribuite eliberarii din sinoviala a moleculeor inflamatorii efectoare. Acestea includ IL-l, TNFa si IL-6 care sunt responsabile de multe dintre manifestarile unei AR acti, inclusiv stare generala alterata, oboseala si nile crescute de reactanti ai fazei acute a inflamatiei. Importanta TNFa in producerea acestor manifestari este amplificata de o prompta ameliorare a simptomelor ce urmeaza unei administrari a anticorpilor monoclonali fata de TNFa la bolnavii cu AR. in plus, complexele imune produse in sinoviala si care patrund in circulatie pot sa fie responsabile de alte caractere ale bolii, cum este vasculita sistemica.
Dupa cum se de in ura 313-l, patologia AR se dezvolta pe toata durata acestei boli cronice. Cele mai precoce enimente par a fi un raspuns inflamator nespecific initiat de un stimul necunoscut. Ulterior este indus un raspuns initial si poate specific al celulelor T CD4+, ceea ce amplifica si perpetueaza inflamatia. Prezenta celulelor T activate poate induce o stimulare policlonala a celulelor B si producere locala de factor reumatoid. Pe masura ce se produc leziunile tisulare sunt evidentiate autoantigene suplimentare si natura raspunsului celulei T se largeste odata cu recrutarea la locul inflamatiei a clonelor suplimentare de celule T CD4+. In cele din urma, ca rezultat al expunerii persistente la mediul inflamator, functia fibro-blastelor sinoviale este alterata si ele pot dobandi potential destructiv care nu mai necesita stimulare de la celulele T sau de la macrofage. Caracterele importante ale acestui model includ urmatoarele: (1) enimentele patologice variaza cu timpul in aceasta boala cronica; (2) timpul necesar pentru progresia de la o etapa la alta poate varia la diferiti bolnavi; (3) odata silite, enimentele patogenice majore operante la un pacient oarecare pot varia in momente diferite. Aceste consideratii au implicatii importante cu privire la tratamentul corespunzator.

MANIFESTARI CLINICE Debut in mod caracteristic AR este o poliartrita cronica. La aproximativ doua treimi dintre bolnavi, ea incepe insidios cu oboseala, anorexie, slabiciune generalizata si simptome vagi musculoscheletice pana la aparitia evidenta a sinovitei. Acest prodrom poate persista pentru saptamani sau luni si intarzie diagnosticul. Simptomele specifice apar de obicei gradat, cand mai multe articulatii, mai ales cele ale mainilor, pumnului, genunchiului si piciorului sunt afectate intr-o modalitate simetrica. La aproximativ 10% dintre indivizi, debutul este mai acut cu o dezvoltare rapida a poliartritei, deseori insotita de semne generale care includ febra, limfa-denopatia si splenomegalia. La aproximativ o treime dintre bolnavi, simptomele pot fi initial limitate la una sau cateva ariculatii. Desi tiparul implicarii articulare poate ramane asimetric la putini bolnavi, tiparul simetric este mai tipic.
Semne si simptome ale bolii articulare Durerea, tume-fierea si sensibilitatea la atingere pot fi slab localizate la inceput la articulatii. Durerea in articulatiile afectate, agravata de miscare, este cea mai comuna manifestare a AR silite. Ea corespunde ca tipar implicarii articulare dar nu se coreleaza intotdeuna cu gradul inflamatiei aparente. Redoarea generalizata este frecnta si este de obicei mai mare dupa o perioada de inactivitate. Redoarea matinala de peste peste o ora este aproape un caracter invariabil al artritei inflamatorii si poate servi la deosebirea de alte afectari articulare neinflamatorii. Observatii recente sugereaza totusi ca prezenta redorii matinale poate sa nu deosebeasca definitoriu artritele neinflamatorii de cele inflamatorii deoarece se intalneste de asemenea frecnt la acestea din urma. Majoritatea bolnavilor vor manifesta simptome generale ca slabiciune, fatigabilitate usoara, anorexie si pierdere ponderala. Desi febra spre 40°C apare ocazional cresterea de temperatura peste 3 8° C este neobisnuita si sugereaza prezenta unei probleme intercurente cum este infectia.
Clinic, inflamatia sinovialei provoaca tumefiere, sensibilitate si limitarea miscarii. Caldura este de obicei prezenta la examinare, in special la articulatiile mari ca genunchiul, dar eritemul este rar. Durerea se naste predominant din capsula, care este aprovizionata abundent cu fibre ale durerii si este in special sensibila la intindere sau distensie. Tumefierea articulara este urmarea acumularii de lichid sinovial, hipertrofiei sinovialei si ingrosarii capsului articulare. La inceput miscarea este limitata de durere. Articulatia inflamata este de obicei tinuta in flexie ca sa mareasca volumul articular si sa diminue distensia capsulei. Mai tarziu anchiloza fibroasa sau osoasa sau contractura tesuturilor moi conduce la deformari fixe.
Desi inflamatia poate afecta orice articulatie diartrodiala, AR provoaca cel mai frecnt artrite simetrice cu implicari caracteristice ale unor articulatii specifice ca articulatiile interfa-langiene proximale si metacarpofalangiene. Articulatiile interfa-langiene distale sunt rareori implicate. Sinovita articulatiilor pumnului este un caractere aproape constant al AR si poate duce la limitarea miscarii, deformare si compresia nervului median (sindrom de tunel carpian). Sinovita articulatiei cotului deseori conduce la contracturi in flexie care se pot dezvolta timpuriu in cadrul bolii. Articulatia genunchiului este afectata in mod obisnuit cu hipertrofie sinoviala, exudat cronic si laxitate ligamentara frecnta. Durerea si tumefierea din spatele genunchiului pot fi cauzate de extensia unei sinoviale inflamate in spatiul popliteu (chist Baker). Artrita antepiciorului, gleznelor si articulatiilor subtalare pot produce durere sera la mers ca si un numar de deformari. Implicarea axiala este limitata de obicei la coloana cervicala superioara. Implicarea coloanei lombare nu se observa si durerea lombara nu poate fi atribuita inflamatiei reumatoide. Uneori, inflamatia articulatilor sinoviale si a burselor coloanei cervicale superioare conduce la subluxatie atlantoaxiala. Aceasta de obicei se prezinta ca durere occipitala dar rareori poate duce la compresia madui spinarii.
Odata cu persistenta inflamatiei, apare o varietate de deformari caracteristice. Acesea pot fi atribuite unui numar de enimente patologice care includ laxitatea structurilor tisulare moi de sustinere; distructia sau slabirea ligamentelor, tendoanelor si capsulei articulare; distructia cartilajului; dezechilibru muscular; si forte fizice necontracarate asociate cu folosirea articulatiilor afectate. Deformarile caracteristice ale mainii includ (1) deviatia radiala a pumnului cu deviere ulnara a degetelor deseori cu subluxatii palmare ale falangelor proximale (deformari in "Z\"), (2) hiperextensia articualtiilor interfalangiene proximale, cu flexie compensatorie a articulatiilor interfalangiene distale (deformare in gat de lebada), (3) deformare in flexie a articulatiilor interfalangiene proximale si extensia articulatiilor interfalangiene distale (deformare in butoiera) si (4) hiperextensia primei articulatii interfelangiene si flexia primei articulatii metacarpofalangiene cu pierderea consecutiva a mobilitatii policelui si a ciupitului. Deformari tipice se pot dezvolta de asemenea la picior incluzand ersia calcaiului (articulatie subtalara), subluxatie tara a capetelor metatarsiene, largirea labei anterioare, halux valgus si deviere laterala si subluxatie dorsala a degetelor piciorului.
Manifestari extraarticulare AR este o boala sistemica cu o varietate de manifestari extraarticulare. Desi acestea apar frecnt, nu toate au o semnificatie clinica. Totusi, uneori ele pot fi semnul principal de activitate a bolii si sursa de morbiditate si necesita tratament per se. De regula aceste manifestari apar la indivizi cu un titra ridicat autoanticorpi fata de componenta Fc a imunoglobulinei G (factori reumatoizi).
Nodulii reumatoizi apar la 20-30% dintre bolnavii de AR. Ei sunt gasiti de obicei pe structurile periarticulare, suprafetele de extensie, sau alte suprafete supuse presiunii mecanice, dar ei se pot dezvolta si in alte locuri inclusiv in pleura si meninge. Localizarile comune includ bursa olecraniana, ulna proximal, tendonul lui Achille si occiput. Nodulii variaza in dimensiune si consistenta si rareori sunt simptomatici, dar uneori se rup posttraumatic si se infecteaza. Ei se gasesc aproape invariabil la indivizi cu factor reumatoid seric. Histo-logic, nodulii reumatoizi consista dintr-o zona centrala de material necrotic ce include fibre de colagen, filamente necolagenice si resturi celulare; o zona medie de macrofage dispuse in palisada care exprima antigene HLA-DR; si o zona exterioara de tesut de granulatie. Examinarea nodulilor recenti a sugerat ca enimentul initial poate fi o vasculita focala.
Astenia clinica si atrofia muschilor scheletici sunt comune. Atrofia musculara poate fi evidenta in saptamani de la debutul AR si de obicei este cel mai vizibila la musculatura din jurul articulatiilor afectate. Biopsia musculara poate arata atrofia fibrelor de tipul II si necroza fibrei musculare cu sau fara infiltrat celular mononuclear.
Vasculita reumatoida ( modulul 319) care poate afecta aproape orice organ, este vazuta la bolnavii cu AR sera si cu titru mare de factor reumatoid seric. Vasculita reumatoida este foarte neobisnuita la americanii de origine africana. In forma ei cea mai agresiva, vasculita reumatoida poate provoca polineuropatie si mononevrita multiplex, ulceratii cutanate si necroza dermica, gangrena a degetelor si infarcte viscerale. Desi aceasta vasculita diseminata este foarte rara, formele limitate nu sunt neobisnuite, in special la bolnavi albi cu titruri inalte de factor reumatoid. Boala neurovasculara care se prezinta fie ca o neuropatie sensitiva distala usoara sau ca mononevrita multiplex poate fi singurul semn de vasculita. Vasculita cutanata de obicei se prezinta ca buchete de pete maronii in patul unghial, repliul unghial si pulpa degetelor. Se pot dezvolta de asemenea ulcere ischemice mai mari, in special la extremitatile inferioare. A fost relatat infarct de miocard secundar vasculitei reumatoide, ca si interesari vascu-litice ale pulmonilor, intestinului, ficatului, pancreasului, ganglionilor limfatici si testiculelor. Vasculita renala este rara.
Manifestarile pleuropulmonare, care sunt observate mai adesea la barbat, includ boala pleurala, fibroza interstitiala, nodulii pleuropulmonari, pneumonii si arterita. Pleurita este evidentiata in mod obisnuit la necropsie, dar boala asimptomatica in timpul vietii este rara. In mod tipic, lichidul pleural contine glucoza la nil foarte scazut in absenta unei infectii. Complementul in lichidul pleural este de asemenea scazut in atie
cu nilul seric cand acestea sunt raportate la concentratia proteica totala. Fibroza pulmonara poate produce insuficienta a capacitatii de difuziune a pulmonilor. Nodulii pulmonari pot apare unici sau in buchete. Atunci cand ei apar la indivizi cu pneumoconioza, se poate dezvolta un proces fibrotic nodular difuz (sindromul Ca). Uneori, nodulii pulmonari se pot excava si produce pneumotorax sau fistula bronhopleurala. Rareori apare hipertensiune pulmonara secundara obliterarii vascularizatiei pulmonare. in plus fata de boala pleuropulmonara, se poate dezvolta obstructia cailor aeriene superioare prin artrita cricoaritenoidiana sau noduli laringieni.
Boala cardiaca evidenta clinic atribuita procesului reumatoid este rara, dar marca unei pericardite asimptomatice este prezenta la autopsie la 50% dintre bolnavi. Lichidul pericardic are un nil scazut de glucoza si este frecnt asociat cu prezenta lichidului pleural. Desi pericardita este de obicei asimptomatica, in situatii rare poate apare moarte prin tamponada cardiaca. De asemenea poate apare pericardita cronica constrictiva.
AR are tendinta de a nu afecta sistemul nervos central in mod direct, desi vasculita poate induce neuropatie periferica. Manifestarile neurologice pot de asemenea fi produse prin subluxatii atlantoaxiale sau ale coloanei rtebrale medii. Compresiunea nervoasa secundara sinovitei proliferati sau deformarilor articulare pot produce neuropatii ale nervilor median, ulnar, radial (ramura interosoasa), sau tibial anterior.
Procesul reumatoid afecteaza ochiul la mai putin de 1% dintre bolnavi. Bolnavii afectati au de obicei o boala de lunga durata si noduli. Cele doua manifestari principale sunt episclerita care este de obicei usoara si tranzitorie si sclerita care intereseaza straturi mai profunde ale ochiului si reprezinta o stare infla-matorie mai sera. Histologic, leziunea este similara nodulului reumatoid si po ate duce la subtierea si perforarea globului (sclero -malaciaperforans). 15-20% dintre persoanele cu AR pot dezvolta sindromul Sjogren insotit de keratoconjunctivitis sicca.
Sindromul Felty consista din AR cronica, splenomegalie, neutropenie si uneori anemie si trombocitopenie. Este mai frecnt la indivizi cu suferinta indelungata. Acesti bolnavi au titruri ridicate de factor reumatoid, noduli subcutanati si alte manifestari ale bolii reumatice sistemice. Sindromul Felty este foarte neobisnuit la americanii de origina africana. El se poate dezvolta dupa regresia inflamatiei articulare. Complexele imune circulante sunt deseori prezente si exista dovada consumului de comlement. Leucopenia este o neutropenie selectiva cu un numar de leucocite polimorfonucleare mai mic de 1500/microlitru si uneori mai putin de 1000 celule/ microlitru. Examinarea maduvii osoase evidentiaza de obicei hipercelularitate cu o saracie de neutrofile mature. Totusi maduva osoasa poate fi normala, hiperactiva, sau hipoactiva; se poate dea oprire in maturare. S-a sugerat ca hipersplenismul poate fi una dintre cauzele leucopeniei, dar splenomegalia nu este invariabil prezenta si splenectomia nu corecteaza intotdeauna anomalia. Marginalizarea excesiva a granulocitelor produsa de anticorpii fata de aceste celule, activarea complementului, sau fixarea complexelor imune pot contribui la granulocitopenie. Bolnavii cu sindromul Felty au o frecnta crescuta de infectii de obicei asociate cu neutropenia. Cresterea susceptibilitatii la infectii este in relatie cu functia deficitara a leucocitelor polimorfonucleare si cu scaderea numarului de celule.
Osteoporoza secundara suferintei reumatoide este comuna si poate fi agravata de terapia glucocorticoida. Tratamentul cu glucocorticoizi poate induce o pierdere semnificativa de masa osoasa, in special la inceputul terapiei, chiar cand sunt folosite doze mici. Osteopenia afecteaza atat osul juxtaarticular cat si oasele lungi, la departare de articulatia interesata. AR este asociata cu o scadere moderata a masei osoase medii si o crestere moderata a riscului de fractura. Masa osoasa pare sa fie afectata negativ si de insuficienta functionala si de inflamatia activa mai ales in etapele precocoe ale evolutiei bolii.

AR la batrani Incidenta AR continua sa creasca peste varsta de 60 de ani. S-a sugerat ca AR la batrani poate aa un prognostic mai grav si se manifesta printr-o mai mare persistenta a activitatii bolii, printr-o deterioare frecnta vizibila radiografie, printr-o implicare sistemica mai frecnta si printr-un declin functional mai rapid. Boala agresiva este in mare parte limitata la acei bolnavi cu titru ridicat de factor reumatoid. Din contra, bolnavii in varsta care dezvolta AR fara titru crescut de factor reumatoid (boala seronegativa) au in general o boala mai putin sera deseori autolimitata.
DATE DE LABORATOR Nu exista un test specific pentru diagnosticul AR. Totusi, factorii reumatoizi, care sunt autoanticorpi care reactioneaza cu portiunea Fc a IgG, sunt prezenti la mai mult de doua treimi dintre adultii bolnavi. Testele larg utilizate detecteaza in mare masura factorii reumatoizi de tip IgM. Prezenta factorului reumatoid nu este specifica pentru AR. Factorul reumatoid este prezent la 5% dintre persoanele sanatoase. Frecnta factorului reumatoid in populatia generala creste cu varsta si 10-20% dintre indivizii peste 65 ani au un test pozitiv. In plus, un numar de conditii in afara AR sunt asociate cu prezenta factorului reumatoid. Acestea includ lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjogren, boli hepatice cronice, sarcoidoza, fibroza pulmonara interstitiala, mononucleoza infectioasa, hepatita B, tuberculoza, lepra, sifilisul, endocardiacteriana subacuta, leishmanioza viscerala, schistosomiaza si malaria. In plus factorul reumatoid poate apare tranzitoriu la indivizii normali dupa vaccinare sau transfuzii si de asemenea pot fi gasiti la rudele indivizilor cu AR.
Prezenta factorului reumatoid nu sileste diagnosticul de AR, dar poate reprezenta o semnificatie prognostica pentru ca bolnavii cu titruri mari, tind sa aibe o boala progresiva si mai sera cu manifestari extraarticulare. Factorul reumatoid este constant gasit la bolnavii cu noduli sau vasculita. Valoarea predictiva a prezentei factorului reumatoid in determinarea diagnosticului de AR este este redusa. Sub o treime dintre bolnavii neselectati cu un test pozitiv pentru factorul reumatoid au AR. Testul nu este folositor ca o procedura de triaj, dar poate fi folosit pentru confirmarea diagnosticului la indivizi cu un lou clinic sugestiv si daca este prezent la titru mare sa indice bolnavii cu risc pentru o boala sistemica sera.
Anemia normocroma, normocitara este frecnt prezenta in AR activa. S-a considerat ca reflecta eritropoieza ineficienta; in maduva osoasa se gasesc mari depozite de fier. In general anemia si trombocitoza se coreleaza cu activitatea bolii. Numarul de celule albe este de obicei normal, dar poate fi prezenta o leucocitoza medie. Leucopenia poate de asemenea sa existe fara loul complet al sindromului Felty. Eozinofilia cand este prezenta, reflecta de obicei o boala sistemica sera.
Viteza de sedimentare a hematiilor este crescuta la aproape toti bolnavii cu AR. Nilurile unor alti reactanti ai fazei acute a inflamatiei, incluzand ceruloplasmina si proteina C reactiva sunt de asemenea crescute si in general aceste cresteri se coreleaza cu activitatea bolii si cu probabilitatea unei lezari articulare progresi.
Analiza lichidului sinovial confirma prezenta artritei inflamatorii, desi niciunul dintre rezultate nu este specific. Fluidul este de obicei turbid, cu vascozitate redusa, continut proteic crescut si cu glucoza in concentratie usor scazuta sau normala. Numarul de globule albe variaza intre 5 si 50.000 celule/ microlitru; leucocitele polimorfonucleare domina. Numarul globulelor albe ale lichidului sinovial peste 2000 celule/ microlitru cu mai mult de 75% leucocite polimorfonucleare este puternic caracteristic pentru artrita inflamatorie desi nu are valoare diagnostica pentru AR. Complementul hemolitic total, C3 si C4 sunt puternic diminuate in lichidul sinovial in raport cu concentratia de proteine totale, ca rezultat al activarii caii clasice a complementului de catre complexele imune produse local.

EVALUARE RADIOGRAFICA La inceputul bolii, radiografiile articulatiilor afectate de obicei nu sunt de folos in silirea diagnosticului. Ele evidentiaza numai ceea ce este vizibil la examenul fizic, adica, tumefierea tesuturilor moi si lichidul articular. In timpul progresiei bolii anomaliile devin mai pronuntate dar niciuna dintre datele radiografice nu are valoare diagnostica pentru AR. Diagnosticul, totusi este sustinut de un tipar caracteristic de anomalii, ce includ tendinta spre o implicare simetrica. Osteopenia juxtaarticulara poate deni aparenta in saptamani de la debut. Pierderea cartilajului articular si eroziunile osoase se dezvolta dupa luni de activitate sustinuta. Valoarea radiografiei este de a determina extensia distructiei cartilajului si eroziunea osului produse de boala, in special cand se monitorizeaza impactul terapiei cu medicamente modificatoare de boala sau interntie chirurgicala. Alte modalitati de a vizualiza oasele si articulatiile incluzand scintigrama osoasa cu 99mTc bifosfonat si rezonanta magnetica, pot fi capabile sa detecteze modificarile inflamatorii precocce care nu sunt aparente la radiografia standard dar sunt rareori necesare la evaluarea de rutina a bolnavilor cu AR.
EVOLUTIE CLINICA SI PROGNOSTIC Evolutia AR este destul de variabila si dificil de prezis la pacientul individual. Majoritatea bolnavilor manifesta activitate de boala persistenta dar fluctuanta, insotita de un grad variabil de anomalii articulare si incapacitate functionala. Dupa 10-l2 ani doar mai putin de 20% dintre bolnavi nu prezinta elemente de invaliditate sau anomalii articulare. Un numar de caractere sunt corelate cu o probabilitate mai mare de a dezvolta anomalii articulare sau invaliditate. Acestea includ prezenta a mai mult de 20 articulatii inflamate, viteza de sedimentare a hematiilor mult crescuta, argumente radiografice cu eroziuni osoase, prezenta de noduli reumatoizi, titruri inalte de factor reumatoid seric, existenta unei insuficienta de functie, inflamatie persistenta, debutul la varsta inaintata, prezenta unor alte boli, o stare socioeconomica sau nil educational inferioare, sau prezenta HLA-DR|3l*0401 sau -DR|3*0404. Prezenta uneia sau mai multora dintre acestea implica prezenta unei boli mai agresi cu o probabilitate mai mare de dezvoltare a unor anomalii articulare progresi sau invaliditate. Bolnavii care nu au aceste caractere au mai mult o boala mai blanda cu o progresie mai inceata a anomaliilor articulare si a invaliditatii. Tiparul debutului bolii nu pare sa prezica dezvoltarea invaliditatii. Aproximativ 15% dintre bolnavii cu AR vor aa un proces inflamator de scurta durata care se remite fara invaliditati majore. Acestor indivizi tind sa le lipseasca caracterele mai sus mentionate asociate unei boli mai agresi.
Mai multe caractere ale bolnavilor cu AR par a aa o semnificatie prognostica. Remisiuni ale activitatii bolii apar mult mai probabil in primul an. Femeile albe tind sa aibe mai multe sinovite persistente si mai multe boli progresiv erozi decat barbatii. Persoanele care se prezinta cu titruri mari de factor reumatoid, proteina C reactiva si haptoglobina au de asemenea un prognostic mai rau ca si indivizii cu noduli subcutani si prezenta radiografica de eroziuni in momentul evaluarii initiale. Desi activitatea sustinuta a bolii peste durata de un an presteste o evolutie nefavorabila, rata progresiei anomaliilor articulare nu este constanta; cea mai rapida progresie are loc in primii sase ani de boala si cu o rata mai inceata dupa aceea. intr-adevar, rata progresiei leziunilor articulare este mai mare in timpul primului an de observatie in atie cu al doilea si al treile an. In trei ani de boala, 70% dintre bolnavi vor aa unele manifestari radiografice ale lezarii articulare; peste 50% dintre aceste persoane prezinta do de eroziuni in primul an de boala. Articulatiile piciorului sunt afectate mai frecnt decat articulatiile mainii. in ciuda scaderii cu timpul a ratei leziunii progresi articulare, invaliditatea functionala care se dezvolta precoce in timpul bolii continua sa se inrautateasca cu aceeasi rata, desi cea mai rapida rata de pierdere functionala apare in primii doi ani de boala.

Speranta medie de viata a bolnavilor cu AR este micsorata cu 3-7 ani. Din cresterea de 2,5 ori a ratei mortalitatii, AR insasi este un element contribuabil de 15-30%. Cresterea ratei mortalitatii pare sa fie limitata la bolnavii cu boala articulara mai sera si poate fi atribuita in mare parte infectiei si sangerarii gastrointestinale. Terapia medicamentoasa poate de asemenea sa joace un rol in cresterea ratei mortalitatii observata la acesti indivizi. Factorii corelati cu moarte precoce includ invaliditatea, durata sau seritatea bolii, folosirea glucocorticoizilor, varsta la debut si statusul socioeconomic sau educational scazut.
DIAGNOSTIC Intervalul mediu de la debutul bolii pana la punerea diagnosticului este de 9 luni. Acesta este deseori in legatura cu natura nespecifica a simptomelor initiale. Diagnosticul de AR este cu usurinta pus la persoane cu boala tipica silita. La majoritatea bolnavilor, boala isi exprima elementele clinice caracteristice in 1-2 ani de la debut. Tabloul clinic cu poliartrita inflamatorie, simetrica, bilaterala implicand articulatiile mici si mari la membrele superioare si inferioare cu protejarea scheletului axial exceptand coloana cervicala sugereaza diagnosticul. Caracterele constitutionale ce indica natura inflamatorie a bolii cum ar fi redoarea matinala, sustin diagnosticul. Punerea in evidenta nodulilor subcutani este un element ajutator de diagnostic. in plus, prezenta factorului reumatoid, a lichidului sinovial inflamator cu cresterea numarului de leucocite polimorfonucleare si date radiografice de demine-ralizare a osului juxtaarticular si eroziuni ale articulatiilor afectate sustin diagnosticul.
Diagnosticul este ceva mai dificil la inceputul evolutiei cand numai simptomele constitutionale sau artralgiile intermitente sau artrita cu distributie asimetrica pot fi prezente, inaintea silirii diagnosticului poate fi necesara o perioada de observatie. Diagnosticul definitiv de AR depinde in mare parte de elementele clinice caracteristice si de excluderea altor procese inflamatorii. Date izolate, ca un test pozitiv pentru factor reumatoid sau o viteza de sedimentare crescuta, in special la persoanele in varsta cu dureri articulare nu trebuie sa fie folosite ca argumente pentru AR.In 1987, Colegiul American de Reumatologie a elaborat criteriile revizuite pentru clasificarea artritei reumatoide (elul 313-2). Aceste criterii demonstreaza o sensibilitate de 91-94% si o specificitate de 89% cand sunt folosite la clasificarea bolnavilor cu AR in atie cu subiecti de control cu alte boli reumatice in afara AR. Desi aceste criterii au fost elaborate ca un mijloc de clasificare a bolii in scopuri epide-miologice, ele sunt utile ca repere pentru silirea diagnosticului. Totusi, imposibilitatea de aplicare a acestor criterii in etapele precoce ale bolii, nu exclude diagnosticul.

TRATAMENT

Principii generale Scopurile terapiei AR sunt (1) indepartarea durerii, (2) reducerea inflamatiei, (3) protejarea structurilor articulare, (4) mentinerea functiei si (5) controlul implicatiilor sistemice. Deoarece etiologia AR este necunoscuta, patogenia este speculativa si mecanismele de actiune ale multor agenti terapeutici folositi sunt nesigure, terapia ramane empirica. Nicio interntie terapeutica nu este curativa si toate trebuie sa fie privite ca paliati, tintind indepartarea semnelor si simptomelor bolii. Dirsele tratamente folosite sunt indreptate spre suprimarea nespecifica a procesului imunologic in speranta ameliorarii simptomelor si prenirii alterarii progresi a structurilor articulare.
Tratamentul bolnavilor cu AR implica o abordare interdis-ciplinara, cu incercarea de rezolvare a dirselor probleme cu care acesti bolnavi se confrunta, cu interactiuni functionale sau psihosociale. O varietate de modalitati fizioterapice poate fi folositoare pentru reducerea simptomelor AR.

Repausul amelioreaza simptomele si poate fi o componenta importanta a programului terapeutic global. in plus, atelele puse pentru a reduce miscarile nedorite ale articulatiilor inflamate pot fi folositoare. Exercitiul facut pentru mentinerea fortei musculare si a mobilitatii articulare fara exacerbarea inflamatiei articulare este de asemenea un aspect important al regimului terapeutic. O dirsitate de instrumente ortopedice si de asistenta pot fi utile pentru a sustine si a mentine axia-litatea articulatiilor deformate pentru a reduce durerea si a ameliora functia. Educatia bolnavului si a familiei reprezinta o componenta importanta a ului terapeutic de a ajuta ca cei implicati sa devina constienti de impactul potential al bolii si sa faca corectiile corespunzatoare in stilul de viata pentru a creste ameliorarea si a scadea solicitarea articulatiilor. Tratamentul medicamentos implica patru abordari generale. Prima este folosirea aspirinei si a altor medicamente antiinfla-matori nesteroidiene (AINS) si a analgezicelor simple pentru a controla semnele si simptomele procesului inflamator local. Acesti agenti sunt rapid eficace in atenuarea semnelor si simptomelor, dar ei par a exercita doar un efect minim asupra progresiei bolii. A doua linie terapeutica implica folosirea orala a glucococrticoizilor in doze mici. Desi acesti agenti au fost larg folositi pentru a suprima semnele si simptomele inflamatiei, date recente sugereaza ca glucocorticoizii administrati oral in doze mici pot de asemenea intarzia dezvoltarea si progresia eroziunilor osoase. A treia linie de agenti include o varietate de agenti care au fost clasificati ca medicamente antireumatice cu actiune lenta sau care modifica boala. Acesti agenti par a aa capacitatea de a scadea la bolnavii tratati nilele crescute de reactanti de faza acuta si prin aceasta sunt socotiti ca modifica capacitatile distructi ale bolii. Alti agenti sunt medicamentele imunosupresi si citotoxice care s-a aratat ca amelioreaza procesul patologic la unii bolnavi. A patra abordare implica folosirea intraarticulara a glucocorticoizilor care poate asigura o usurare pasagera cand terapia sistemica medicamentoasa a esuat in rezolvarea inflamatiei. O abordare finala care poate fi luata in seama cand terapia standard a esuat in controlul activitatii bolii, implica o varietate de terapii experimentale ce includ combinatii ale medicamentelor antireumatice ce modifica boala (disease-modifying antirheumatic drugs = DMARDs) si a altor agenti experimentali. Recent, substituind acizii grasi esentiali alimentari 6-omega din carne cu acizii grasi 3-omega, cum este acidul eicosapentaenoic gasit in unele uleiuri de peste, s-a obtinut o ameliorare a simptomelor bolnavilor cu AR. in tratamentul AR s-a pretins a fi eficace o varietate de abordari netraditionale, ce includ dieta, extractele de animale si te, vaccinuri, hormoni si preparate topice de dirse tipuri. Multe dintre acestea sunt costisitoare si niciunul nu s-a aratat sa fie eficace. Totusi, credinta in eficacitatea lor asigura folosirea lor in continuare de catre unii bolnavi.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene in afara aspirinei, acum sunt mai multe AINS disponibile pentru tratamentul AR. Ca un rezultat al capacitatii acestor agenti de a bloca activitatea enzimei ciclooxigenaza si prin aceasta producerea de prostaglandine, prostaciclina si tromboxani, ele au proprietati analgezice, antiinflamatorii si antipiretice. in plus acesti agenti pot exercita si alte efecte. Ei sunt cu totii asociati cu un spectru larg de efecte toxice locale. Unele, ca iritatia gastrica, azotemia, disfunctia plachetara si exacerbarea rinitei alergice si astmului sunt in legatura cu inhibitia activitatii ciclooxigenazei, in timp ce multe altele ca eruptia, anomalii ale functiei hepatice si depresia medulara ar putea sa nu fie. Persoanele varstnice sub terapie diuretica pot aa un risc crescut pentru unele efecte toxice. Niciun AINS nu s-a aratat a fi mai eficace ca aspirina in tratamentul AR. Totusi aceste medicamente neaspirinice sunt asociate cu o incidenta mai mica a intolerantei gastrointestinale. Niciun AINS mai nou nu pare sa aibe avantaje terapeutice semnificati fata de agentii disponibili. in plus, niciun agent nou nu are un avantaj consistent asupra celorlalti in ceea ce priste incidenta sau seritatea manifetarilor toxice. Date recente indica ca doua enzime separate, ciclooxigenaza
1 si 2 sunt responsabile de meolismul initial al acidului arahidonic spre mediatori inflamatorii dirsi. Prima este un element constitutiv prezent in multe celule si tesuturi, incluzand stomacul si plachetele in timp ce ultima este indusa specific in raspunsul la stimuli inflamatorii. Inhibitia ciclooxigenazei 2 este responsabila de multe efecte antiinflamatorii ale AINS si inhibarea ciclooxigenazei 1 induce multe dintre mecanismele toxicitatii. Cum AINS obisnuite inhiba ambele enzime, beneficiul terapeutic si toxicitatea sunt intretesute. Mai nou, se dezvolta inhibitori specifici de ciclooxigenaza
2 care promit beneficii terapeutice cu o toxicitate mai mica.
MEDICAMENTE ANTIREUMATICE CARE MODIFICA BOALA Experienta clinica a conturat un numar de agenti care par a aa capacitatea de a modifica evolutia AR. Acest grup de agenti includ sarurile de aur, D-penicilamina, antimalaricele si sulfasalazina. in ciuda lipsei unei similitudini chimice sau farmacologice, acesti agenti au din punct de dere practic un numar de caracteristici comune. Ei exercita efecte directe nespecifice antiinflamatorii si analgezice minime si deci AINS trebuie administrate in mod continu, cu exceptia putinelor cazuri cand ele induc o remisiune. Aparitia beneficiului de la terapia DMARD este de obicei intarziata cu saptamani sau luni. Pana la doua treimi dintre bolnavi ao o oarecare inbunatatire clinica ca rezultat al terapiei cu oricare dintre acesti agenti, desi inducerea unei adevarate remisiuni este neobisnuita. in plus fata de ameliorarea clinica, deseori este o ameliorare serologica a activitatii bolii si titrurile de factor reumatoid, de proteina C reactiva si viteza de sedimentare a hematiilor scad frecnt. in ciuda acestor date, sunt argumente minime ca DMARD intarzie in cele din urma dezvoltare eroziunilor osoase sau usureaza vindecarea.
Fiecare dintre aceste medicamente are o toxicitate importanta si de aceea monitorizarea cu grija a bolnavului este necesara. Care DMARD trebuie sa fie drogul de prima alegere ramane o problema controrsata si trialurile nu au demonstrat un avantaj important al unuia fata de altul. Toxicitatea diferitelor medicamente devine astfel importanta in determinarea drogului de prima alegere. Raspunsul insufucient sau aparitia fenomenului de toxicitate la un medicament nu exclude posibilitatea de raspuns la altul. De exemplu un procentaj similar de bolnavi cu AR care nu au raspuns la aur vor raspunde la D-penicilamina cand este data ca un al doilea medicament modificator de boala.
Nu au aparut criterii caracteristice ale bolnavilor care sa prezica capacitatea de raspuns la vreun DMARD. Pe langa aceasta, desi indicatiile pentru initierea terapiei cu unul dintre acesti agenti nu sunt bine definite, recent exista tendinte de a se incepe tratamentul cu DMARD in stadiul precoce de evolutie a bolii.
Metotrexatul, antagonist al acidului folie dat in doze mici intermitente, 7,5-20 mg o data pe saptamana, este DMARD frecnt utilizat in prezent. Majoritatea reumatologilor recomanda folosirea metotrexatului ca DMARD initial, in special la indivizii cu elemente de AR agresiva. Observatiile recente au documentat eficacitatea metotrexatului si au indicat ca debutul actiunii sale este mai rapid ca al altor DMARD si ca bolnavii tind sa ramana pe terapie cu metotrexat mai mult timp decat cu alte DMARD din cauza unor raspunsuri clinice mai bune si cu o mai mica toxicitate.Trialurile de lunga durata au indicat ca metotrexatul nu induce remisiuni ci mai curand suprima simptomele in timp ce este administrat, imbunatatirea maxima este observata dupa 6 luni de tratament, cu o ameliorare mica dupa aceea. Efectele toxice cele mai importante includ discomfort gastrointestinal, ulceratii orale, anomalii ale functiei hepatice ce par sa fie dependente de doza si rersibile si fibroza hepatica ce poate fi insidioasa, necesitand biopsie hepatica pentru detectarea ei in stadiile sale incipiente. Pneumonia indusa de medicament a fost de asemenea relatata. Biopsia hepatica este recomandata la indivizii ci anomalii ale functiei hepatice persistente sau repetitit. Administrarea simultana de acid folie sau folinic poate diminua frecnta unor astfel de efecte secundare.
terapia cu glucocorticoizi Terapia sistemica cu gluco-corticoizi poate constitui terapia simptomatica efectiva la bolnavii cu AR. Prednisonul in doza mica, sub 7,5 mg/zi, a fost recomandat ca terapie suplimentara folositoare pentru controlul simptomelor. Mai mult, observatii recente sugereaza ca terapia cu doze mici de glucocorticoizi poate intarzia progresia eroziunilor osoase. Pulsurile lunare cu glucocorticoizi in doza mare pot fi folositoare la unii bolnavi si poate grabi raspunsul cand este initiata o terapie cu DMARD.
terapia iMUNOsupREsrvA Drogurile imuunosupresi azatio-prina si ciclofosfamida au fost dodite a fi eficace in tratamentul AR si isi exercita efectele in mod similar celorlalte DMARD. Totusi acesti agenti par sa nu fie mai eficiente ca alte DMARD. Mai mult ei provoaca o serie de efecte secundare toxice si ciclofosfamida pare sa predispuna bolnavul la dezvoltarea unor tumori maligne. Prin urmare acesti agenti sunt rezervati pentru bolnavii la care terapia cu DMARD a esuat in mod evident. Uneori, boala extraarticulara ca vasculita reumatoida poate necesita o terapie imunosupresiva citotoxica.
Trialuri recente au sugerat ca si ciclosporina poate fi de asemenea eficace in tratamentul AR. Desi terapia cu doze mari poate induce o imbunatatire rapida, se asociaza frecnt cu fenomene toxice renale si gastrointestinale. Dozele mai mici de ciclosporina, sub 5 mg/kg/zi, par totusi sa provoace o imbunatatire semnificativa dar mai lenta in activitatea bolii cu mai putine efecte toxice care sunt rersibile cu reducerea dozelor. in plus folosirea concomitenta a metotrexatului si ciclosporinei pot realiza efecte benefice. in

prezent ciclosporina nu este aprobata pentru a fi folosita in tratamentul AR.
chirurgie Chirurgia joaca un rol in tratamentul bolnavilor cu articulatii lezate ser. Desi artroplastiile si inlocuirea totala a articulatiei poate fi facuta la un numar de articulatii, procedurile de succes sunt inlocuirea soldurilor, genunchilor si umerilor. Scopurile reale ale acestor proceduri sunt indepartarea durerii si reducerea invaliditatii. Chirurgia recons-tructiva a mainii duce la unele ameliorari cosmetice si ceva beneficiu functional. Sinoctomia deschisa sau artroscopica poate fi utila la unii bolnavi cu monoartrita persistenta, mai ales la genunchi. Desi sinoctomia poate oferi o indepartare pe termen scurt a simptomelor, nu pare sa intarzie distructia osoasa sau sa modifice istoria naturala a bolii, in plus tenosinoctomia precoce la articulatia pumnului poate preni ruptura de tendoane.
abordarea bolnavvlvi cu ar O abordare a tratamentului medical a bolnavului cu artrita reumatoida este descrisa in ura 312-2. Principiile care fundamenteaza grija pentru acesti bolnavi reflecta variabilitatea bolii, natura persistenta a inflamatiei si potentialul ei de a produce invaliditate, relatia intre inflamatia sustinuta si eroziunea osoasa si nevoia de reevaluare frecnta a bolnavului pentru raspunsul simptomatic la terapie, progresia invaliditatii si lezarea articulatiei si efectele secundare ale tratamentului. La debutul bolii este dificil de prevazut evolutia naturala a bolii unui pacient luat individual. Prin urmare, abordarea obisnuita este sa se incerce ameliorarea simptomelor bolnavului cu AINS. Unii bolnavi pot prezenta o boala usoara care nu necesita o terapie suplimentara.In unele momente ale evolutiei pacientilor, posibilitatea initierii terapiei cu DMARD si/sau glucocorticoizi oral in doze mici este benefica. La bolile agresi, aceasta poate surni mai precoce, deseori in primele 3 luni de la diagnostic, in timp ce la bolile cu evolutie lenta pot sa nu necesite o astfel de terapie timp de mai multi ani. Dezvoltarea eroziunilor osoase sau a modificarilor radio-grafice ale pierderii cartilajului reprezinta date evidente ale potentialului distructiv a procesului inflamator si indica nevoia de terapie DMARD. Celelalte indicatii, cum s-a subliniat mai sus, includ durere persistenta, tu-mefiere articulara, sau insuficienta functionala, sunt totusi mult mai subiecti. Decizia de a incepe utilizarea DMARD si/sau glucocorticoterapie orala in doze mici necesita experienta si capacitatea de a evalua tumefierea articulara si activitatea functionala si toleranta la durere a bolnavului
si perspectiva unei terapii exacte. in acest context, bolnavul bine informat trebuie sa joace un rol activ in decizia de a incepe DMARD si/sau terapie glucocorticoida la doze mici, dupa o redere minutioasa a potentialului terapeutic si toxic al direlor medicamente.
Daca un bolnav raspunde la DMARD, terapia este continuata cu monitorizare atenta pentru evitarea toxicitatii. Toate DMARD au un efect supresiv si prin aceasta necesita o administrare indelungata. Chiar cu o terapie benefica, injectarea locala de glucocorticoizi poate fi necesara pentru a diminua inflamatia ce poate persista la un numar limitat de articulatii. in plus, AINS pot fi necesare pentru a atenua simptomele. Chiar dupa ce inflamatia a fost total remisa, simptomele din pierderea cartilajului si boal articulara degenerativa simultana sau deformarile pot necesita un tratament aditional. Chirurgia poate fi de asemenea necesara pentru usurarea durerii sau diminuarea insufucientei functionale secundare deformarii. Numai cand bolnavii au o boala inflamatorie persistenta sau manifestari articulare sere este nevoie de medicamente citotoxice imunosupresoare sau se justifica proceduri experimentale. Recent, pentru tratamentul bolnavilor cu AR s-a sugerat o alternativa de abordare. Aceasta implica initierea unei terapii cu agenti multipli, precoce in evolutia bolii in incercarea de a controla inflamatia, urmata de mentinerea unuia sau a mai multor agenti dupa cum este nevoie de a controla activitatea bolii. Eficienta unei astfel de terapii alternati nu a fost inca bine dodita.