Terapia imunosupresiva
Introducerea, in 1980, a ciclosporinei ca agent imunosupresiv a contribuit in mod substantial la cresterea supravietuirii dupa transtul hepatic. Ciclosporina inhiba activarea rapida a celulelor T si este specifica pentru functiile celulei T care rezulta din interactiunea celulei T cu receptorul sau si impiedica proarea semnalului calciu dependent; ca rezultat, activitatea ciclosporinei duce la inhibarea activitatii genei limfokinelor, blocand interleukinele 2, 3, si 4, factorul a de necroza tumorala precum si alte limfokine. Ciclosporina inhiba si activitatea celulelor B. Acest proces are loc fara a afecta celulele cu diviziune rapida din maduva osoasa, ceea ce poate explica frecnta redusa a infectiilor sistemice posttranst. Cea mai frecnta si importanta reactie adrsa a terapiei cu ciclosporina este reprezentata de nefrotoxicitate. Ciclosporina produce leziuni tubulare
renale dependente de doza si in mod direct
spasm al arterei renale. Terapia cu ciclosporina trebuie monitorizata prin urmarirea functiei renale, un indicator poate mai important decat nilurile sanguine ale medicamentului. Nefrotoxicitatea este rersibila si poate fi controlata prin reducerea dozei. Alte efecte adrse ale terapiei cu ciclosporina includ hipertensiunea, hiperpotasemia, tremorul, hirsutismul, intoleranta la glucoza si hiperplazia gingivala.
Tacrolimus (numit initial FK 506) este un medicament antibiotic din grupa macrolidelor lactone, izolat dintr-o
ciuperca japoneza de sol, Streptomyces tsukubaensis. Are acelasi mecanism de actiune ca ciclosporina, dar este de 10 pana la 100 ori mai potent. Initial aplicat ca terapie "salvatoare\" pentru pacientii la care apare respingerea grefei in ciuda utilizarii ciclosporinei, tacrolimus apare in doua trialuri largi, randomizate, multicentrice si se asociaza cu reducerea frecntei rejeturilor acute, refractare si cronice. Desi supravietuirea pacientului si a grefei sunt la fel in cazul utilizarii celor doua medicamente, avantajul tacrolimus in reducerea episoadelor de respingere a grefei, reducand doza de glucocorticoid necesara adaugata si reducand probabilitatea infectiilor bacteriene si cu virusul citomegalic, a simplificat urmarirea pacientilor ce sunt supusi transtului hepatic. in plus, absorbtia orala a tacrolimus este mai predictibila decat a ciclosporinei, in special in perioada imediat postoperatorie cand drenajul pe tubul in T interfera cu circulatia enterohepatica a ciclosporinei. Ca rezultat, in cele mai multe centre de transt, tacrolimus a inlocuit ciclosporina in imunosupresia primara si multe centre se bizuie pe administrarea orala de la inceput, mai curand decat pe administrarea intranoasa. Pentru centrele de transt care prefera ciclosporina, un preparat microemulsionat nou, mai bine absorbit, este acum disponibil.
Desi tacrolimus este mai eficace decat ciclosporina, este mai toxic si cu probabilitate mai mare sa fie intrerupt pentru efectele adrse. Toxicitatea tacrolimus este similara cu a ciclosporinei. Nefrotoxicitatea si neurotoxicitatea sunt cele mai comune efecte adrse intalnite si neurotoxicitatea (tremor, convulsii, halucinatii, psihoze, coma) este mai probabila si mai sera la pacientii tratati cu tacrolimus. Amandoua medicamentele pot cauza
diabet zaharat, dar tacrolimus nu determina hirsutism sau hiperplazie gingivala. Din cauza suprapunerii toxicitatii, in special nefrotoxicitate, si deoarece tacrolimus scade clearance-ul ciclosporinei, aceste doua medicamente nu vor fi utilizate impreuna. Datorita faptului ca tacrolimus este 99% meolizat in ficat, disfunctia hepatica ii scade clearance-ul; in grefa primara nefunctionala (cand din moti tehnice sau datorita afectarii ischemice anterioare, la nilul insertiei, allogrefa este defectuoasa si nu functioneaza normal de la inceput), e necesar ca doza de tacrolimus sa fie redusa substantial, in special la copii. Ciclosporina si tacrolimus sunt meolizate amandoua de sistemul citicrom P 450 III A si deci medicamentele ce induc citocromul P 450 (de exemplu: fenitina, fenobarbital, carbamazepin, rifampicina) reduc nilurile valabile de ciclosporina si tacrolimus; medicamentele ce inhiba citocromP 450 (exemplu: eritromicina, fluconazol, ketaconazol, clotrimazol, itraconazol, rapamil, diltiazem, nicardipina, cimetidina, danazol, metoclopramid, bromocriptina) cresc nilul seric al ciclosporinei si tacrolimus. Asemanator azatioprinei, ciclosporina si tacrolimus par a fi asociate cu riscul limfoproliferarii maligne ( mai jos), care poate apare mai devreme dupa terapia cu cele 2 medicamente, decat dupa azatioprina. Din cauza efectelor secundare ce pot apare, regimul preferat pentru terapia imunosupresiva este combinatia ciclosporinei sau tacrolimus cu prednison si azatioprina - toate in doze reduse.
In cazul pacientilor cu disfunctii renale anterioare transtului sau cu deteriorari ale functiei renale aparute intra-operator sau imediat postoperator, terapia cu tacrolimus sau ciclosporina poate sa nu fie utila; in aceste circumstante, inductia sau mentinerea imunosupresiei se poate realiza in mod corespunzator cu
anticorpi monoclonali orientati impotriva limfocitelor T, OKT3. Terapia cu OKT3 s-a dodit eficienta in special in stoparea respingerii acute a grefei din perioada posttranst si reprezinta tratamentul standard al respingerii acute care nu raspunde la administrarea de metilprednisolon in bolus. Perfuziile intranoase cu OKT3 se pot complica prin aparitia tranzitorie de febra, frisoane si diaree. Cand acest medicament este folosit pentru a induce imunosupresia initiala sau pentru a oferi "salvarea\" celor care resping grefa in ciuda terapiei "conntionale\", in timpul terapiei sau dupa aceasta creste incidenta infectiilor bacteriene, fungice si in special a celor cu citomegalovirus. In unele centre, terapia antivirala cu ganciclovir se initiaza de rutina in scop profilactic impreuna cu OKT3. Alt medicament imunosupresiv care va fi probabil utilizat in viitor pentru pacientii ce vor suferi un transt hepatic, este acidul micofenolic, un inhibitor al meolismului purinelor nenucleosidice derivat ca produs de fermentatie al dirselor specii de Penicillium. Micofenolatul a fost mai bine apreciat decat azatioprina cand a fost utilizat cu alte medicamente imunosupresi standard in prenirea rejetului dupa transtul renal si a fost aprobat pentru utilizare in transtul renal. Rapamicin, un inhibitor al enimentelor tarzii ale activarii celulei T, este deja alt medicament supus evaluarii experimentale ca agent imunosupresiv.
Cel mai important principiu legat de imunosupresie este acela ca abordarea ideala realizeaza un echilibru intre imunosupresie si competenta imunologica. Respingerea acuta a allogrefei hepatice este intotdeauna rersibila cu conditia unei imuno-supresii adecvate; cu toate acestea, daca doza cumulata a medicamentelor imunosupresi este prea mare, pacientul va deceda din cauza infectiilor cu germeni oportunisti. De aceea, medicamentele imunosupresi trebuie folosite in mod judicios, acordandu-se o atentie stricta consecintelor unei astfel de terapii in ceea ce priste aparitia infectiilor.
