DEFINITIE Borelioza Lyme, o boala spirochetala transmisa prin capuse, incepe de obicei cu o leziune tegumentara caracteristica, extensi - eritem migrator (EM; stadiul 1, infectie localizata). Dupa mai multe zile pana la saptamani, spirochetele se pot raspandi hematogen spre numeroase zone diferite (stadiul 2, infectie diseminata). Posibilele manifestari ale infectiei diseminate includ leziuni inelare ale pielii, meningita,
nevrita craniana sau periferica, cardita, bloc nodal atrioventricular sau dureri musculoscheletice migratorii. Luni pana la ani mai tarziu, urmand de obicei perioadelor de infectie latenta, pot aparea
artrita cronica sau intermitenta, encefalopatie sau polineuropatie cronica, sau acrodermatita (stadiul 3, infectie persistenta). Majoritatea pacientilor prezinta simptome precoce ale bolii in timpul verii, dar infectia poate sa nu fie simptomatica pana nu evolueaza in stadiul 2 sau 3. Desi exista riatii regionale, stadiile de baza ale bolii sunt similare in intreaga lume.
ETIOLOGIE Borrelia burgdorferi, agentul cauzal al bolii, este o bacterie dificila, microaerofila, care creste cel mai bine la 33° C intr-un mediu lichid complex, numit mediul Barbour-Stoenner-Kelly (BSK). Cultura spirochetelor din probe clinice (cu exceptia probelor biopsice de piele din zonele cu EM sau acrodermatita) a fost dificila. Au fost identificate trei grupuri de microorganisme B. burgdorferi, toate numite B. burgdorferi sensu lato si exista in mod sigur mai multe grupuri. Astazi, majoritatea speciilor din America de Nord apartin primului grup, B. burgdorferi sensu stricto. Desi toate cele trei grupuri identificate au fost obserte in Europa si Asia, majoritatea izolatelor au fost incadrate in grupul 2 (B. garinii) sau in grupul 3 (B. afzelii). Aceste diferente pot sta la baza riatiilor clinice ale bolii in diferitele regiuni geografice.
EPIDEMIOLOGIE Distributia bolii Lyme se coreleaza primar cu raspandirea geografica a anumitor capuse ixodid
- Ixodes dammini (numita si /. scapularis), I. pacificus, I. ricinus si /. persulcatus. I. dammini este vectorul principal in nord-estul Statelor Unite (din Massachusetts in Maryland) si in vestul mijlociu (Wisconsin si Minnesota). in studiile despre /. dammini in aceste state, 20% sau mai mult dintre capuse erau infectate cu .6. burgdorferi; majoritatea cazurilor de boala Lyme din Statele Unite au aparut in aceste arii. /. pacificus este vectorul din vestul Statelor Unite (California si Oregon). Boala poate fi dobandita de-a lungul Europei - din Marea Britanie prin Scandinavia pana in Rusia europeana
- unde /. ricinus este vectorul; in Rusia asiatica, China si Japonia, unde /. persulcatus este vectorul. Aceste capuse transmit alte boli care pot prezenta simptome similare. in SUA, /. dammini transmite, de asemenea, babesioza si ehrlichioza; in Europa si Asia, /. ricinus si /. persulcatus transmite, de asemenea, encefalita provocata de capuse.
Capusele Ixodes au gazde animale diferite. Pentru /. dammini, gazda preferata a larvei imature si a capuselor nimfe este soarecele cu picioare albe. Este esential faptul ca ambele forme imature ale capusei se hranesc pe aceeasi gazda, deoarece ciclul de viata a spirochetei depinde de transmiterea orizontala: la inceputul verii de la nimfele infectate la soarece, iar la sfarsitul verii de la soarecele infectat la lar, care apoi naparleste si devine nimfa infectata, care reincepe ciclul anul urmator. Caprioara cu coada alba, care nu este implicata in ciclul de viata a spirochetei, este gazda preferata a stadiului adult al /. dammini si pare sa fie esentiala pentru supravietuirea capusei.
Boala Lyme este acum cea mai frecventa infectie cu transmitere vectoriala in SUA, cu mai mult de 50.000 de cazuri raportate de CDC in ultimii 10 ani. Cazurile au fost raportate in 47 de state, dar ciclul de viata &B. burgdorferi a fost identificat in doar 19 state. Asa cum s-a mentionat deja, majoritatea cazurilor noi isi au debutul in timpul lunilor de ra. Cazurile au aparut in asociatie cu excursiile, campingurile sau natorile si cu resedintele din zonele de padure sau din zonele rurale. Persoanele de orice rsta si ambele sexe sunt afectate.
PATOGENEZA
Dupa penetrarea in piele, B. burgdorferi poate migra spre exterior, producand EM si se poate raspandi pe cale hematogena catre alte organe. Diseminarea in interiorul gazdei este probabil facilitata prin intermediul legarii pe suprafata spirochetei a plasminogenului uman si urokinazei asemanatoare actitorului de plasminogen, care activeaza plasmina, o proteaza puternica. Spirochetele pot adera la multe tipuri de celule de mamifere; se leaga specific de anumiti receptori ubicuitari ai gazdei de tip integrina in matricea extracelulara, de vitronec-tina si fibronectina si de matricea de glicozaminoglicani. B. burgdorferi pare sa prezinte un tropism particular pentru tesuturile din piele, sistem nervos si articulatii, de la nivelul carora a fost cultita, obserta in sectiuni histologice sau (mai frecvent), detectata (prin intermediul ADN-ului sau) prin reactia de polimerizare in lant (PCR). Aceste descoperiri, precum si raspunsul bolii in toate stadiile la terapia antibiotica sugereaza ca microorganismul persista in tesuturile afectate in tot cursul bolii, dar mecanismul persistentei infectiei nu este inca clar.In boala Lyme raspunsul imun se dezvolta gradat. Dupa primele cate saptamani de la infectie, celulele mononucleare produc, in general, un raspuns intens fata de antigenele B. burgdorferi si se evidentiaza hiperactivitatea celulelor B, incluzand niveluri serice totale crescute de IgM, crioprecipitate si complexe imune circulante. Titrurile de
anticorpii de grup sanguin" class="alin2">anticorpi specifici IgM anti B. burgdorferi ating rful intre saptamanile 3-6 dupa debutul bolii. Raspunsul specific IgG se dezvolta gradat, dupa luni de zile, ca raspuns la cresterea gamei de 12 sau mai multe polipeptide spirochetale, cu o expansiune maxima in timpul perioadei cu artrita. Spirocheta este un inductor puternic al citokinelor proinflamatorii, incluzand factorul a de necroza tumorala si interleukina 1)3. Examenul histologic a tuturor tesuturilor afectate rele infiltrarea cu limfocite si plasmocite cu unele grade de lezare sculara (incluzand sculita usoara sau ocluzia hipersculara), sugerand ca spirochetele au fost prezente in sau in jurul selor sanguine.
MANIFESTARI CLINICE
Infectia timpurie: stadiul 1 (infectie localizata)
Dupa o perioada de incubatie de 3 pana la 32 de zile, EM, care apare la locul muscaturii capusei, incepe de obicei ca macula sau papula rosie, care se extinde lent pentru a forma o leziune inelara mare, cel mai adesea cu o margine externa rosu-viu si clarificare centrala partiala. Din cauza dimensiunilor mici ale capuselor ixodid, majoritatea pacientilor nu isi amintesc muscatura de capusa. Uneori, centrul leziunii devine intens eritematos si indurat, cular sau necrotic. In alte cazuri, leziunea expansi ramane de un rosu si mai intens; multiple inele rosii sunt intalnite in interiorul inelului extern sau zona centrala devine albastruie inainte de a se clarifica. Desi leziunea poate fi localizata oriunde, coapsa, zona inghinala si axila sunt in mod particular afectate. Leziunea este calda, dar adesea nedureroasa. Probabil ca aproape
25% din pacienti nu au aceste manifestari de piele ale bolii caracteristice.
Infectia timpurie: Stadiul 2 (infectie diseminata) in
cate zile de la debutul EM, microorganismul se raspandeste adesea pe cale hematogena catre zone diferite. Acesti pacienti dezvolta frecvent leziuni inelare secundare ale pielii, care sunt similare ca aspect cu leziunea initiala. Afectarea pielii este adesea acompaniata de
cefalee severa, redoare usoara de ceafa, febra, frisoane, dureri musculoscheletice migratorii, artralgii, stare de rau severa si fatigabilitate. Manifestari mai putin frecvente includ limfadenopatie generalizata sau splenome-galie, hepatita, gat inflamat,
tuse neproducti, conjunctivita, irita, sau marire de volum a testiculelor. Cu exceptia fatig abilitatii si letargiei, care sunt adesea constante, semnele si simptomele precoce ale bolii Lyme sunt tipic intermitente si schimbatoare. Chiar la pacientii netratati, simptomele precoce se amelioreaza de obicei sau dispar in cate saptamani.
Simptomele sugestive de iritatie meningeala pot aparea timpuriu in cursul bolii Lyme, cand EM este prezent, dar nu sunt de obicei asociate cu pleiocitoza in lichidul cefalorahidian sau deficite neurologice obiective. Dupa cate saptamani sau luni, aproximativ 15% din pacientii netratati dezvolta anormalitati neurologice evidente, incluzand meningita, semne encefalitice discrete, nevrita craniala (inclusiv
paralizie faciala bilaterala), radiculoneuropatie motorie sau senzoriala, monone-vrite multiple sau mielita, singure sau in combinatii riate. in Statele Unite, modelul uzual consta in simptome fluctuante de meningita acompaniate de paralizie faciala si radiculoneuropatie periferica. Lichidul cefalorahidian prezinta pleiocitoza limfocitara (aproximativ 100 celule pe mm3), adesea cu cresterea proteinelor si glucoza normala sau usor scazuta. in Europa si Asia, primul semn neurologic este durerea radiculara caracteristica, care este urmata de dezvoltarea pleiocitozei lichidului cefalorahidian (numit sidromul Bannwarth), dar semnele menin-geale sau encefalitice sunt frecvent absente. Aceste semne neurologice precoce se rezol de obicei complet in cate luni, dar mai tarziu poate aparea boala neurologica cronica.In decurs de cate saptamani de la debutul bolii, aproximativ 8% din pacienti dezvolta afectare cardiaca. Cea mai uzuala tulburare este blocul atrioventricular de grade fluctuante (de gradul unu, Wenckebach sau bloc complet). Unii pacienti au o afectare cardiaca mai difuza, inclusiv modificari electro-cardiografice de miopericardita acuta, disfunctie ventriculara stanga pe scanarile cu radioizotopi, sau rar, cardiomegalie sau pancardita. Afectarea cardiaca dureaza de obicei doar cate saptamani, dar poate reaparea. A fost raportat un caz de cardiomiopatie cronica determinata de B. burgdorferi.In cursul acestui stadiu, durerea musculoscheletica este frecventa. Modelul tipic este durerea migratorie in articulatii, tendoane, burse, muschi sau oase, de obicei fara marirea articulatiei, durand ore sau zile, intr-o localizare sau doua concomitent.
Infectia tardi: stadiul 3 (infectie persistenta) Dupa cate luni de la debutul infectiei, aproximativ 60% din pacientii din Statele Unite care nu au primit un tratament antibiotic dezvolta o artrita evidenta. Modelul tipic este de atacuri intermitente de artrita oligoarticulara la articulatiile mari, in special genunchi, durand saptamani pana la luni, la o anumita articulatie. Articulatiile mici si zonele periarticulare pot fi de asemenea afectate, in primul rand, in cursul atacurilor precoce. Numarul pacientilor care continua sa prezinte atacuri recurente scade in fiecare an. Totusi, la un mic procent de pacienti, afectarea articulatiilor mari, de obicei unul sau ambii genunchi, devine cronica si poate conduce la eroziunea cartilajului si osului. Acesti pacienti prezinta cu o frecventa mare alelele HLA-DR4 din complexul major de histocompatibilitate clasa a Ii-a, fata de pacientii cu artrita Lyme cu durata scurta sau fata de subiectii normali de control.
Numarul celulelor albe din lichidul articular riaza de la 500 la 110.000 celule pe mm3 (media, 25.000 celule pe mm3), majoritar leucocite polimorfonucleare. Testele pentru factorul reumatoid sau anticorpii antinucleari sunt de obicei negative. Biopsiile de sinoviala arata depozite de fibrina, hipertrofie viloasa, proliferare sculara, leziuni microangio-patice si o infiltratie masi de limfocite si plasmocite.
Desi mai putin frecventa, afectarea neurologica cronica poate de asemenea sa apara dupa luni sau ani de la debutul infectiei, uneori urmand dupa perioade lungi de infectie latenta. Cea mai frecventa forma de afectare cronica a sistemului nervos central este o encefalopatie discreta, afectand memoria, dispozitia sau somnul, adesea acompaniata de polineuropatie axonala manifestata fie prin parestezii distale, fie prin
durere radiculara spinala. Pacientii cu encefalopatie au adesea semne de
tulburari de memorie in cursul testelor neuropsihologice si analize LCR anormale. in cazurile cu polineuropatie, electromiografia arata in general tulburari extensive ale segmentelor distale si proximale ale nervilor. Leucoencefalita sau encefalomielita, o manifestare rara a boreliozei Lyme, este o tulburare neurologica severa, care poate include parapareze spastice, disfunctii de neuron motor central ale cii
urinare si leziuni in substanta alba periventriculara. Evolutia prelungita a neuroboreliozei cronice datorita perioadei de infectie latenta reaminteste de neuro
sifilisul tertiar.
Acrodermatita cronica atrofica, manifestarea cutanata tardi a bolii, a fost asociata, in special, cu infectia cu B. afzelii in Europa si Asia. A fost obserta in special la femeile mai in rsta. Leziunile pielii, care sunt frecvent gasite pe suprafata acrala a mainilor sau picioarelor, debuteaza insidios cu o decolorare rosie-violacee; ele devin sclerotice sau atrofice dupa o perioada de ani.
DIAGNOSTIC
Boala Lyme este diagnosticata de obicei prin recunoasterea loului clinic caracteristic, cu confirmare serologica. Desi testarea serologica poate fi negati in cursul primelor saptamani de infectie, majoritatea pacientior au dupa aceea un raspuns pozitiv prin anticorpi la B. burgdorferi. Limita testelor serologice este aceea ca ele nu disting clar infectia acti de cea inacti. Pacientii cu boala Lyme in antecedente - in special in cazurile cu evolutie spre stadiile tardive - raman deseori seropozitivi timp de ani de zile, chiar dupa tratament antibiotic adect. in plus, unii pacienti sunt seropozitivi datorita unei infectii asimptomatice. Daca aceste persoane dezvolta consecutiv o alta boala, testul serologic pozitiv pentru boala Lyme poate cauza confuzii diagnostice. Pe de alta parte, putinii pacienti care au primit terapie antibiotica inadecta in primele saptamani de boala dezvolta simptome subtile articulare sau neurologice, dar sunt seronegativi. Punctul cel mai important este ca boala Lyme seronegati este, de obicei, usoara si atenuata.
Pentru analiza serologica a bolii Lyme, CDC recomanda o abordare in doi timpi, in care probele sunt initial testate prin ELISA si rezultatele echivoce sau pozitive sunt apoi testate prin western blotting. in timpul primei luni de infectie trebuie determinat raspunsul de IgM si IgG la spirochete, preferabil in probe serice acute si de conlescenta. Aproximativ 20-30% din pacienti prezinta un raspuns pozitiv determinabil in probele de faza acuta, in timp ce 70-80% prezinta un raspuns pozitiv in timpul conlescentei (2-4 saptamani mai tarziu). Dupa acest timp, marea majoritate a pacientilor continua sa prezinte un raspuns pozitiv in IgG si un singur test (cel pentru IgG) este, de obicei, suficient. La persoanele cu boala mai lunga de o luna, un singur test pozitiv pentru IgM este cel mai probabil fals-pozitiv. in acord cu criteriile adoptate de CDC, un test western blot pentru IgM este considerat pozitiv daca doua din urmatoarele 3 benzi sunt prezente: 23, 39 si 41 kDa. Oricum, combinatia benzilor 23 si 41 kDa poate, totusi, reprezenta un rezultat fals pozitiv. Un test blot pentru IgG este considerat pozitiv daca 5 din urmatoarele 10 benzi sunt prezente: 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 si 93 kDa.
Deoarece testele serologice nu disting infectia acti de cea inacti, sunt cercetate teste care sa puna in evidenta direct spirochetele. B. burgdorferi poate fi cultita din leziunile cutanate ale pacientilor cu aceasta boala, dar cultura sa din alte localizari a fost putin efectuata. Detectarea ADN-ului spirochetei prin PCR poate servi ca inlocuitor pentru cultura in cazurile cu artrita Lyme. intr-un studiu recent, ADN-ul B. burgdorferi a fost detectat in probe de lichid sinovial de la 75 din 88 de pacienti (85%) si in nici una din cele 64 probe de control. Totusi, sensibilitatea determinarilor PCR in LCR de la pacientii cu neuroborelioza nu a fost mare. Rolul PCR in depistarea ADN-ului B. burgdorferi in probele de sange si urina, nu este inca clar.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Cea mai frecventa problema de diagnostic este distinctia dintre boala Lyme si sindromul de astenie cronica sau fibromialgie. Dificultatea rezulta din faptul ca un procent mic de pacienti dezvolta aceasta durere cronica sau sindroame de astenie in asociere sau curand dupa boala Lyme. ativ cu boala Lyme, sindromul de astenie cronica ( modulul 384) sau fibromialgia tinde sa produca simptome mai generalizate si mai mutilante, incluzand oboseala marcata, cefalee severa, durere musculo-scheletica difuza, multiple puncte sensibile simetrice cu localizari caracteristice, durere si ankiloza la nivelul multor articulatii, disestezii difuze, dificultati in concentrare si perturbari ale somnului. Pacientii cu sindromul de oboseala cronica sau fibromialgie nu prezinta semne de inflamatie articulara; ei prezinta rezultate normale la testele neurologice si un grad mai inalt de anxietate si depresie fata de pacientii cu neuroborrelioza.
TRATAMENT
Asa cum se sistematizeaza in algoritmul in ura 178-l manifestarile riate ale bolii Lyme pot fi de obicei tratate cu succes cu terapie antibiotica orala, cu exceptia anomaliilor neurologice obiective, care par sa necesite terapie intravenoasa. Pentru boala Lyme precoce, doxiciclina, 100 mg de 2 ori pe zi, este eficienta la barbati si la femeile neinsarcinate. Antajul acestui regim este acela ca este eficient de asemenea si impotri agentului ehrlichiozei granulocitare umane, care este transmis de aceeasi capusa care transmite si agentul bolii Lyme. Amoxicilina (500 mg de trei ori pe zi), axetil cefuroxima (500 mg de doua ori pe zi) si eritromicina (250 mg de patru ori pe zi) sau congenerii sai reprezinta a doua, a treia si, respectiv, a patra alegere alternati. La copii, este eficienta amoxicilina (50 mg/kg/zi, dar nu mai mult de 2 g/zi), in doze divizate; in cazul alergiei la penicilina pot fi utilizate axetil cefuroxima sau eritromicina. Pentru pacientii cu infectie localizata la piele, 10 zile de terapie sunt in general suficiente. La pacientii cu infectie diseminata, poate fi necesara in schimb o perioada de 20-30 zile de tratament. Aproximativ 15% din pacienti prezinta o reactie tip Jarisch-Herxheimer in cursul primelor 24 de ore de terapie.
Aceste regimuri antibiotice orale, cand sunt administrate pentru 30-60 de zile, pot fi de asemenea eficiente pentru tratarea artritei Lyme. Totusi, raspunsul la terapie poate fi lent. Un mic procent din pacientii cu artrita, in special cei cu alele HLA-DR4 si cu un raspuns imun la proteinele OspA sau OspB ale spirochetelor, nu raspund la terapia antimi-crobiana. Sinovectomia sau terapia cu agenti antiinflamatori pot avea succes la acesti pacienti.
Pentru modificarile neurologice obiective, cu posibila exceptie numai a paraliziei faciale, terapia antibiotica paren-terala pare sa fie necesara. Ceftriaxona intravenos, 2g/zi timp de 2-4 saptamani, este cel mai frecvent folosita pentru acest scop, dar penicilina G intravenos, 20 milioane de unitati/ zi in doze divizate sau cefotaxima intravenos, 2g de trei ori pe zi, pot fi de asemenea eficiente, pe aceeasi perioada de timp. La pacientii cu bloc atrioventricular de grad inalt sau cu un interl PR mai mare de 0,3 s, se recomanda un timp terapie intravenoasa si monitorizare cardiaca. La pacientii cu bloc cardiac complet sau insuficienta cardiaca congesti, glucocorticoizii pot fi benefici daca starea pacientului nu se amelioreaza in 24 de ore doar cu terapie antimicrobiana. Este neclar cum si daca infectia asimptomatica trebuie tratata, dar pacientii cu asemenea infectie primesc deseori antibiotice oral. Tratamentul adect al bolii Lyme in timpul sarcinii este, de asemenea, neclar. Datorita riscului mic de transmitere materno-fetala, terapia standard pentru stadiul documentat si manifestarea bolii la momentul respectiv, poate fi suficienta. Recaderile pot urma dupa oricare din regimurile terapeutice si un al doilea regim terapeutic poate fi necesar. Pe de alta parte, la pacientii care dezvolta sindromul de oboseala cronica sau fibromialgia dupa boala Lyme, o noua terapie antibiotica nu pare sa prezinte vreun beneficiu. Riscul infectarii cu B. burgdorferi dupa o muscatura de capusa recunoscuta este atat de scazut, incat tratamentul antimicrobian profilactic nu este indicat de rutina. Daca pacientul este foarte anxios, capusa este inghitita sau supravegherea este dificila, 10 zile de terapie cu amoxicilina sau doxiciclina este posibil sa previna aparitia bolii Lyme. Un ccin pentru boala Lyme este testat in prezent, dar nu este inca disponibil.
PROGNOSTIC
Raspunsul la tratament este mai bun daca este initiat precoce in cursul bolii. Tratarea boreliozei Lyme tardiv in cursul bolii, desi inca eficace, duce adesea la luni de conlescenta. In final, recuperarea totala apare la majoritatea pacientilor.
