Medicamentele utilizate in tratamentul
tuberculozei au fost clasificate in agenti de prima linie si de a doua linie. Agentii antituberculosi esentiali din prima linie sunt cei mai eficienti si sunt o componenta esentiala a fiecarui
regim terapeutic cu durata scurta. Cele doua medicamente din aceasta categorie sunt izoniazida si rifampicina. Agentii de asociere din prima linie fie pot scurta durata chimioterapiei (de ex., pirazinamida), fie sunt foarte eficiente, cu toxicitate ocazionala (etambutolul si streptomicina). Medicamentele antituberculoase din linia a doua sunt mult mai putin eficiente clinic decat agentii din prima linie si au o incidenta mult mai mare a reactiilor adrse sere. Aceste medicamente sunt utilizate rar, si atunci numai de persoane cu experienta in utilizarea lor. Din acest grup fac parte acidul para-aminosalicilic (PAS), etionamida, ciclo-serina, kanamicina, amikacina, capreomicina, viomicina si tiacetazona. Medicamentele antituberculoase mai noi, care nu au fost inca incadrate in categoriile de mai sus, includ rifabutinul si chinolonele, in special ciprofloxacina, ofloxacina si sparfloxacina.
MEDICAMENTELE ANTITUBERCULOASE ESENTIALE DIN PRIMA LINIE
Izoniazida
Probabil cel mai bun medicament antituberculos disponibil in prezent, izoniazida trebuie inclusa in toate regimurile de tratament antituberculos, cu exceptia cazului in care microorganismul este rezistent. Este un medicament putin costisitor, usor de sintetizat si disponibil in toata lumea, foarte selectiv pentru micobacterii si bine tolerat, doar 5% din pacienti prezentand reactii adrse. Mecanism de actiune Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic, o molecula mica, hidro solubila, care patrunde usor in celula. Mecanismul de actiune consta in inhibarea sintezei acidului micolic de la nilul peretelui celular pe cai meolice oxigen-dependente, cum ar fi reactia cata-laza-peroxidaza. Izoniazida are actiune bacteriostatica asupra bacililor dormanti si bactericida asupra microorganismelor cu multiplicare rapida, atat la nil intracelular cat si extracelular. Concentratiile minime inhibitorii (CMI) pentru tulpinile salbatice (netratate) de M. tuberculosis sunt situate sub 0,1 /ml, in timp ce CMI pentru M. kansasii variaza de obicei intre 0,5-2 Hg/ml. CMI ale acestui medicament pentru alte micobacterii sunt mult mai mari.
Farmacologie Atat preparatele de izoniazida orale cat si cele intramusculare se absorb rapid. O doza orala de 300 mg produce in general niluri serice maxime cuprinse intre 3 si 5 Hg/ml. Izoniazida difuzeaza bine in tot corpul si realizeaza concentratii terapeutice in ser, lichidul cefalorahidian (LCR) si tesuturile infectate, inclusiv in granuloamele cazeificate. Izoniazida este meolizata in ficat prin acetilare si hidroliza, meolitii fiind eliminati prin urina. Viteza de acetilare este determinata genetic. Pentru tratamentul tuberculozei, doza uzuala zilnica este de 5 mg/kg pentru adulti si 10-20 mg/kg pentru copii, doza maxima zilnica fiind de 300 mg pentru ambele grupuri. in tratamentul intermitent (de obicei supragheat direct) se utilizeaza o doza maxima de 900 mg de doua sau trei ori pe saptamana. Chiar si in cazurile cu
insuficienta renala moderata sau sera, rareori este necesara scaderea dozei pentru adulti sub 200 mg/zi.
Efecte adrse (elul 170-3) Cele mai importante doua efecte adrse ale tratamentului cu izoniazida sunt hepato-toxicitatea si neuropatia periferica. Restul efectelor adrse sunt fie rare, fie putin semnificati si includ eruptii cutanate (2%),
febra (1,2%), anemie, acnee, simptome de tip artritic, un sindrom pseudolupic, atrofie optica, convulsii si simptome psihiatrice. Hepatita asociata cu izoniazida este idiosincrazica, iar incidenta ei creste cu varsta. Apare la 0,3% din pacientii tratati, in varsta de sub 35 ani, la 1,2% din cei sub varsta de 49 ani, si la 2,3% din cei peste varsta de 50 ani. Un risc crescut de
hepatita asociata cu izoniazida se coreleaza cu consumul zilnic de alcool, administrarea concomitenta de rifampicina si acetila-rea lenta a izoniazi-dei. Mortalitatea prin hepatita indusa de izoniazida a fost raportata a fi intre 6% si 12%, insa riscul real este in mod cert mai mic, deoarece aceste rate s-au inregistrat la pacientii cu risc crescut care au continuat sa ia medicamentul, in ciuda simptomelor progresi de hepatita si in absenta monitorizarii nilurilor enzimelor hepatice. in prezent, la pacientii cu risc crescut enzimele hepatice sunt monitorizate de rutina, iar administrarea medicamentului este intrerupta la debutul hepatitei. American Thoracic Society recomanda sa fie determinate concentratiile serice ale aspartat- sau alanin-aminotrans-ferazelor (AST sau ALT) inainte de initierea terapiei, la pacientii in varsta de peste 35 de ani ce primesc izoniazida in scop profilactic, cu determinari lunare ulterioare. Beneficiul unei astfel de monitorizari de rutina ramane, totusi, controrsat. In orice caz, determinarea nilurilor de ALT sau AST este desigur obligatorie ori de cate ori pacientul observa debutul unor simptome sugesti de hepatita asociata cu izoniazida (de ex., febra, anorexie, greata,
varsaturi si/sau un sindrom pseudogripal ce include febra si mialgii), cu intreruperea imediata a administrarii drogului pana la silirea relatiei de cauzalitate intre tratament si simptomatologie. De asemenea, American Thoracic Society mai recomanda, chiar in absenta acestor simptome, ca intreruperea izoniazidei sa fie luata serios in considerare ori de cate ori la un pacient cu risc crescut se constata cresteri ale AST sau ALT peste 150-200 UI (de trei pana la cinci ori limita superioara a normalului). Cand au fost utilizate aceste recomandari, decesul prin hepatita asociata cu izoniazida a aparut cu o rata de numai 14 la 100.000 persoane tratate. 12% din pacientii care au o functie hepatica initial normala si primesc izoniazida pot prezenta cresteri tranzitorii ale AST. Se impune intreruperea administrarii drogului daca persista nilul crescut de AST, daca nilul AST creste mai mult de cinci ori fata de valoarea normala sau daca apar simptome de hepatita. Unele studii recente au demonstrat ca multi pacienti cu intoleranta la izoniazida pot fi desensibilizati.
Nevrita periferica asociata cu izoniazida apare la o rata dependenta de doza de 2 pana la 20% si se coreleaza probabil cu interferarea meolismului piridoxinei. Aceasta rata poate fi scazuta la 0,2%, prin administrarea profilactica de piridoxina (vitamina B6) in doza de 10 mg pana la 50 mg pe zi.
Rezistenta Mutantii de M. tuberculosis rezistenti la izoniazida apar spontan cu o rata de 1 la 105-l06 microorganisme. Sediile moleculare ale rezistentei la izoniazida au fost recent detaliate. Aproape toate tulpinile izoniazid-rezistente prezinta modificari ale aminoacizilor localizate la nilul genei catalazo-peroxidazei (katG) sau a unui locus de doua gene cunoscut ca inhA. Mutatiile cu sens gresit sau deletia katG sunt de asemenea asociate cu o activitate scazuta a catalazei si peroxi-dazei. La pacienti anterior netratati, nativi din Statele Unite, rezistenta primara la izoniazida apare cu o rata de 7%, dar procentajul este mult mai mare la multe populatii imigrante.
Rifampicina
Rifampicina, un derivat semisintetic de Streptomyces mediterranei, este al doilea agent antituberculos major, cu eficacitate impotriva M. tuberculosis abila cu cea a izoniazidei. Este de asemenea activa si impotriva unui spectru larg de alte microorganisme, incluzand unele
bacterii gram-poziti si gram-negati, specii de Legionella,M. kansasii, M. marinum si unele tulpini de MAI.
Farmacologie Rifampicina este un antibiotic macrolid complex, lipo-solubil, care se absoarbe usor atat oral, cat si intranos. Dupa o doza orala standard de 600 mg se ating niluri serice de 10-20 [ig/ml. Rifampicina difuzeaza bine in majoritatea tesuturilor organismului, inclusiv in meningele inflamat. Determina colorarea lichidelor corpului (urina, saliva, sputa, lacrimi) in rosu-oranj, reprezentand astfel o metoda simpla si ieftina de rificare a compliantei pacientului la tratament. Rifampicina este excretata in primul rand prin bila si circuitul enterohepatic, iar 30-40% dintr-o doza este excretata prin rinichi. Se administreaza fie de doua ori pe saptamana, fie zilnic in doza de 600 mg/zi la adulti (10 mg/kg) si 10-20 mg/kg la copii.
Mecanism de actiune Rifampicina are actiune bactericida, atat intra-celular cat si extracelular. Inhiba sinteza ARN bac-terian prin legarea specifica si inhibarea ARN-polimerazei ADN-dependente. Tulpinile sensibile de M. tuberculosis, precum si cele deM. kansasii siM. marinam sunt inhibate de concentratii mai mici sau egale cu 1 [ig/ml.
Efecte adrse (elul 170-3) Rifampicina este in general bine tolerata; cel mai frecnt efect adrs sunt tulburarile gastrointestinale. Pacientii cu boli hepatice cronice, in special alcoolicii si varstnicii, par sa aiba un risc crescut pentru reactia adrsa cea mai grava: hepatita. Administrarea concomitenta a rifampicinei creste riscul de hepatita asociata cu izoniazida. Alte efecte adrse ale rifampicinei includ rash (0,8%),
anemie hemolitica (sub 1%), trombocitopenie si imunosupresie, de importanta clinica necunoscuta. Rifampicina este un inductor puternic al enzimelor microzomale hepatice si de aceea scade timpul de injumatatire al unui numar de medicamente, incluzand digoxinul, warfarina, prednisonul, ciclosporina, metadona, contraceptile orale, claritromicina, zidovudina si chinidina (elul 170-2).
Rezistenta Rezistenta la rifampicina apare probabil ca urmare a unor mutatii punctiforme spontane care afecteaza gena subunitatii |3 a ARN polimerazei (rpoB). Studii recente au aratat ca 96% dintre tulpinile rezistente la rifampicina prezinta o mutatie cu sens gresit la nilul 91-bp al regiunii centrale a genei. Tulpinile de Mycobacterium leprae rezistente la rifampicina prezinta mutatii similare, ce altereaza un singur reziduu de serina (Ser-425) in aceeasi regiune centrala a genei rpoB.
