Pe sectiuni din tesutul tumoral fixate si colorate cu hematoxilina si eozina se poate, cu oarecare usurinta, recunoaste celula
canceroasa pe de o parte datorita hipercromatismului, iar pe de alta parte, datorita modificarilor de forma si volum ale dirselor componente celulare. S-a constatat ca in grupul celulelor canceroase, exista mai multe celule aflate in mitoza fata de tesuturile normale si in plus indicii mitotici sunt anormali. Celulele canceroase sunt mai putin bine diferentiate decat celulele normale, iar in anumite cazuri sunt atat de slab diferentiate incat este dificila identificarea tesutului de origine.
In celula normala are loc o interactiune a factorilor de crestere cu receptorii specifici, fenomen care determina un sir de enimente intracelulare, care in final, ajung la nucleul de unde pleaca semnalul proliferarii. Aceste semnale ale proliferarii sunt de trei tipuri:
- semnal de tip endocrin (emitere la distanta);
- semnal de tip paracrin (emitere in jurul celulelor care secreta);
- semnal de tip autocrin (emitere in propria celula);
Factorii proliferarii celulare sunt reprezentati de cei hormonali sau cei de crestere. De exemplu proliferarea celulelor epiteliale este reglata de actiunea antagonista intre un semnal de stimulare, cum ar fi factorul de crestere transformat tip alfa (alfa-TGF) si un semnal care inhiba proliferarea, cum ar fi factorul de crestere de tip beta (TGF-beta). in celulele canceroase se produc fara indoiala perturbari ale ciclului celular, ca urmare a alterarilor factorilor de proliferare si/sau a receptorilor lor; de exemplu, unele celule tumorale epiteliale nediferentiate nu mai pot raspunde la stimulul inhibitor reprezentat de beta-TGF si prin urmare ele vor continua multiplicarea si dezvoltarea tumorii. Acest fapt demonstreaza ca in evolutia lor celulele canceroase pot capata o anumita independenta fata de factorii de crestere. Aceste perturbari ale procesului de reglare al ciclului celular sunt urmate de dereglarea sintezei de ADN. Pe de alta parte, o data cu dezvoltarea tumorii, genomul devine insil, diviziunea celulara va fi din ce in ce mai putin simetrica, ceea ce va duce la heterogeni-tate celulara. Heterogenitatea celulara permite selectia subclonelor celulare cele mai agresi (7, 18).
Celula maligna, spre deosebire de celula normala, are capacitatea de a invada tesuturile din jur si de a forma metastaze la distanta.
Formarea unor focare metastatice la distanta reflecta progresia tumorii care indica o schimbare in biologia celulelor tumorale. Sistemul de adeziune inter-celulara dispare, iar sistemul lor enzimatic permite distrugerea spatiilor intercelulare si a membrelor bazale. De asemenea, au capacitatea de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitatile naturale.
Celulele canceroase, in general, si celulele metastatice, in particular, sunt prevazute cu receptori denumiti integratori sau integrine care le permit aderarea la substratul celulelor endoteliale sau la structurile moleculare subiacente (3). Aderarea la aceste celule induce o serie de semnale care pot trece membrana celulara permitand stimularea diviziunii celulare.
Celulele canceroase, datorita faptului ca scapa de sub controlul normal al mecanismelor de multiplicare si diferentiere, capata in raport cu celulele normale un grad mare de autonomie, cu un potential nelimitat de multiplicare, precum si o serie de caracteristici diferite de ale celulelor normale.
Aceste caracteristici si modificari ale celulelor canceroase ar putea fi astfel sistematizate:
. transformarea care reprezinta o modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila la celulele fiice descendente (progeni), traducandu-se prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi
tumori daca celulele respecti sunt transtate la un primitor singecic;
. alterarea inhibitiei de contact, comportamentul celulelor canceroase a fost studiat in vitro, ativ cu cel al celulelor normale cu ajutorul unor culturi celulare epiteliale sau fibroblastice. Evolutia celulelor a fost urmarita pe o placa de sticla pentru ambele tipuri de celule. A fost observat comportamentul celulelor normale si canceroase din punct de dere al miscarii si diviziunii si s-a constatat ca celulele canceroase prezinta alterarea inhibitiei de contact a miscarii si diviziunii;
. alterarea inhibitiei de contact a miscarii, celulele epiteliale sau fibroblastele normale se deplaseaza pe suprafata sticlei pana la contactul cu celulele cine (fenomen cunoscut ca inhibitia de contact a miscarii). Urmeaza o etapa de orientare intr-o anumita directie, dupa care celulele se imobilizeaza, deci nu se suprapun, realizand aspectul de pavaj.
Celulele canceroase nu respecta acest comportament, in sensul ca deplasarea continua si in momentul in care au ajuns in contact cu celulele cine, ceea ce reprezinta pierderea sau alterarea inhibitiei de contact a miscarii. In aceste conditii celulele canceroase nu mai au o orientare precisa si se suprapun unele peste altele (. 2 si 3);
. alterarea inhibitiei de contact a diviziunii; celulele epiteliale sau fibroblastele normale se divid pana in momentul in care s-a produs contactul cu o celula cina. Din acest moment diviziunea celulara scade si se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, realizand un singur strat de celule. Celulele canceroase continua sa prolifereze realizand aspectul unei gramezi de pavaj, compriman-du-se si suprapunandu-se, neformand obligatoriu straturi. Cresterea este nelimitata cu aparitia unor linii celulare permanente, fenomen cunoscut sub denumirea de "alterarea inhibitiei de contact a diviziunii\". Celulele normale cresc numai in mediu solid, in timp ce celulele canceroase se pot dezvolta si in mediu lichid (7);
. modificari functionale ale membrelor. Sunt foarte importante, motiv pentru care unii autori considera cancerul chiar o boala a membranelor celulare. Se constata alterari ale comunicarii intercelulare care s-ar datora in primul rand, unor modificari ale receptorilor de pe suprafata membranei a caror capacitate de receptionare a informatiei este mult mai scazuta pentru celulele canceroase.
Aceste informatii nu mai pot fi ajustate la "prag\" si nici transmise.
Modificarile glicoproteinelor ca si ale glicolipide-lor pot determina schimbari in conuratia receptorilor de pe suprafata celulei canceroase, avand ca rezultat imposibilitatea de a raspunde la stimulii altor celule sau la semnele chimice din alte zone ale organismului.
Aceste modificari pot fi importante si pentru apararea imuna impotriva cancerului deoarece aceste glicoproteine si glicolipide reprezinta un mijloc prin care celulele fiice ar putea fi recunoscute de catre sistemul de supraghere imunologica.
Pastan si Levitzki au aratat ca nilul cAMP se modifica cu statusul activitatii celulare. S-au inregistrat nile inalte ale cAMP pentru celulele normale in repaus si nile scazute in celulele normale aflate in diviziune precum si in cele canceroase.
Se stie ca adenilchinaza este o enzima situata pe suprafata interna a membranei celulare si are ca functie conrsia ATP-ului (adenozintrifosfat) in cAMP {adenozin monofosfat ciclic) ai doilea mesager, care concura la reglarea unor enimente intra-celulare (20).
In plus, guanozin monofosfatul ciclic (cGMP), de asemeni important reglator in activitatea celulara, are un comportament opus fata de cAMP in sensul ca celulele aflate in diviziune si cele canceroase au nile scazute de cAMP si crescute de cGMP. cGMP stimuleaza sinteza de ARN in anumite celule. Promotorii tumorali actionand asupra celulelor initiate modifica nilul cAMP concurand astfel la transformarea maligna a celulelor respecti. Scaderea nilului de cAMP observat in celulele transformate reprezinta un stimul\'primar major pentru dezvoltarea autonoma. Se pare ca in cascada enimentelor celulare ce conduc la exprimarea completa a malignitatii o modificare importanta ar fi supresia adenilchinazei si scaderea consecutiva a cAMP. In conditiile in care s-ar reusi normalizarea nilelor de cAMP din celulele transformate acestea ar putea fi rersate catre celulele normale;
. alterari ale permeabilitatii si transportului trans-membranar, transportul substantelor transmembranar se realizeaza cu o rata mai inalta in celulele transformate. Crestera transportului se coreleaza cu o activitate meolica mult crescuta in celula canceroasa, factor determinant pentru multiplicarea necontrolata a acestora. Se produc la nilul membranei celulare modificari de permeabilitate ce permit trecerea in celula in special a unor zaharuri si aminoacizi. Cresterea transportului zaharurilor si aminoacizilor nu este responsabila de status-ul
malign al celulei, ci reprezinta mai degraba consecinta transformarii maligne. O alta dimensiune a transportului este exportul (alterarea secretiei). Alterarea exportului este rezultatul fie al producerii in exces a unei secretii normale, fie al producerii unei secretii anormale determinata de activarea inadecvata a unor gene ("turned-off genes\"). Un exemplu de secretie anormala ar fi cea a hormonilor ectopici (ACTH, gonadrofine, ADH etc). De asemenea o relevanta directa a tulburarilor de secretie este reprezentata de exportul anormal de proteaze, cu rol in procesele de degradare aparute in cursul metastazarii si a extensiei locale;
. alterarile jonctiunilor intercelulare, in mod normal intre celule exista un contact realizat cu ajutorul unor tipuri de jonctiune cum ar fi: - jonctiuni stranse, realizate prin aplicarea unor portiuni din membranele celulelor adiacente si care sunt intalnite la nilul celulelor epiteliale; - dezmozomi, care reprezinta puncte de ancorare ce sersc la organizarea tisulara; - gap junctions (jonctiuni deschise), reprezinta un fel de canale intre celulele adiacente, prin care se schimba substante chimice.
Aceste jonctiuni dintre celulele normale sunt mult modificate in celule canceroase datorita pe de o parte descresterii numarului de dezmozomi intalnita in cancerele colului uterin,
sanului si ficatului, iar pe de alta parte datorita deficitului de formare a jonctiunilor comunicati ce asigura organizarea tisulara (26, 40);
. alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare. Plasarea celulelor transformate intr-un camp electric determina deplasarea acestora catre polul pozitiv cu o viteza mult mai mare ativ cu celulele normale. Aceasta s-ar datora faptului ca celulele canceroase au mai multe
sarcini negati decat in mod normal. Acest fenomen este legat de densitatea mai mare a fosfolipidelor si a modificarilor structurale si cantitati ale glicoproteinelor datorate unor enzime: proteaze. incarcatura negativa asociata celulelor transformate este redusa aproape total daca celulele sunt tratate cu neuraminidaza, o enzima ce indeparteaza resturile de acid sialic din moleculele de glicoproteine. Celulele normale au o deplasare relativ lenta catre polul pozitiv, celulele maligne bine diferentiate se deplaseaza cu o viteza ceva mai mare, in timp ce celulele mediu diferentiate si mai ales cele slab diferentiate se deplaseaza cu o viteza mult mai mare spre electrodul pozitiv al campului electric;
. alterari ale enzimelor de suprafata, cum ar fi proteazele (inclusiv plasminogenurokinaza), glicozi-dazele si colagenazele, care favorizeaza capacitatea invaziva a celulelor neoplazice. Unele dintre aceste enzime, respectiv proteazele, sunt direct implicate in pierderea reglarii proceselor de crestere si in modificarile proceselor de transport la nil de membrana.
Citoscheletonul celulelor normale este format din microfilamente, microtubuli si filamente interme-
diare. In celulele canceroase aceste elemente nu sunt bine organizate, de regula fiind incomplete ca dimensiune, ceea ce le confera celulelor maligne capacitatea de a-si schimba forma si de a-si creste forta de propulsie;
. alterari in compozitia membranelor celulare. Cercetarile mai chi si mai noi au demonstrat scaderea cantitatii de glicoproteine, in special a glico-proteineior cu greutate moleculara mare si o crestere a acidului sialic. De altfel, suprafata celulara este importanta atat pentru celulele normale, dar mai ales pentru celulele tumorale. Ea este de fapt o structura complexa careia unii autori ii descriu o corticala care reprezinta zona externa a citopiasmei, o membrana plasmatica sau plasmalema si un glicocalix. Celulele in mod norma! nu au un contact direct intre ele, deoarece se interpune spatiul corespunzator glicocalixurilor incinate. Prin intermediul lor se realizeaza, pe de o parte recunoasterea celulelor, iar pe de alta parte, au loc procesele de comunicare intercelulara.
Glicoproteinele care alcatuiesc aceasta membrana celulara contin
glucide (cele mai importante fiind: galactoza, fucoza, manoza, glucozamina si galactozamina), si aminoacizi realizand complexe numite proteoglicani prezente pe suprafata celulelor si in matricea extracelulara. Modificarile lor sunt asociate cu malignitatea. Dupa cum se stie, aceste gltcoproteine indeplinesc o serie de functii legate de informatiile biologice, iar modificarile acestora in celulele canceroase le implica in procesele de invazie si metastaza re.
Fibronectina este o glicoproteina cu greutate moleculara mare, gasita sub forma solubila in sangele rtebratelor si pe suprafata celulelor normale. Ea este o componenta a matricei extracelulare sau stromei care constituie suportul celulelor. impreuna cu dirsi proteoglicani, colagenul si elastina, fibronectina formeaza o retea fibrilara care mentine celulele in tesut. Se considera ca fibronectina constituie de asemenea suportul de organizare pentru proteinele integratoare membranale, ea actionand ca un exoskeleton continand in anumite zone mole-cu le-receptor.
Moleculele de fibronectina influenteaza organizarea in interiorul celulei, interactionand cu filamentele de actina din citoplasma. Probabil ca fibronectina are un rol important in mentinerea formei celulelor, deoarece s-a constatat ca indepartarea ei de pe fibroblaste duce la transformarea formei fuzi-forme a acestora intr-o forma rotunda si la aparitia de numerosi microvili, capatand aspectul celulelor transformate.
Hynes sugereaza ca cea mai simpla explicatie a nilului scazut de fibronectina de pe suprafata celulelor canceroase este ca acestea nu sintetizeaza fibronectina. De asemenea exista do ca celulele canceroase pot sistetiza o forma defectiva de fibronectina, dar nu o pot mentine pe suprafata lor. Ele pot sintetiza o proteina care leaga fibronectina transmembranala defectiva si exista do ca celulele canceroase pot degrada fibronectina tot atat de repede pe cat au sintetizat-o. Aceasta glicopro-teina in celulele canceroase joaca un rol important in organizarea celulara, adeziunea celulara, migrarea celulara si structura citoskeletonului normal.
Nilele fibronectinelor plasmatice cresc in sangele bolnavilor cu cancer, iar fibronectina este raspandita in tesuturile in care celulele transformate se inmultesc. Toate acestea par a fi o consecinta a cresterii proteazelor {enzime care scindeaza moleculele de proteine) secretate de celulele canceroase. Proteazele pot scinda legaturile fibronectinei de pe suprafata celulei, favorizand indepartarea ei. Celulele transformate secreta un factor activator al plasminogenului care transforma plasminogenul, o proteaza inactiva, in plasmina, ce reprezinta forma activa (3, 7).
Secretia plasminei si a altor proteaze reprezinta o parte a mecanismului general prin care se pierde fibronectina.
Probabilitatea ca secretia proteazeior sau activarea lor sa fie prima cauza a expresiei fenotipului malign este sugerata de mai multe experimente care au aratat ca celulele normale tratate cu proteaze exogene incep sa se comporte ca celulele transformate. Experimental s-a demonstrat ca folosind inhibitorii de proteaze se poate produce fie rersarea celulelor transformate, fie modularea comportamentului lor. Numarul glicolipidelor de pe suprafata membranei celulare este redus, iar complexitatea acestor glicolipide este diminuata (grupurile de
zahar terminal lipsesc adeseori). Do experimentale au indicat ca aceste modificari sunt atribuite reducerii sintezei si a prelucrarii lor incomplete. O forma particulara de glicolipide este reprezentata de glicosfingolipide, care apar in toate celulele animale si chiar in te, iar in anumite situatii pot fi antigene de grup sangvin. Expresia glicosfingolipidelor de pe suprafata celulara se modifica in cursul diviziunii si diferentierii celulelor normale. Compozitia si meofismul anumitor glicosfingolipide se modifica in celulele transformate. Se pare ca unele glicosfingolipide inhiba procesul de crestere si diferentiere celulara, in timp ce altele favorizeaza proliferarea prin modul de interactiune
cu receptorii de suprafata. Principalele modificari ale suprafetei celulelor canceroase presupun de fapt, modificari ale unor glicoproteine si glicolipide de suprafata:
- la nilul memb-Felor celulele canceroase se dezvolta noi molecule de glicoproteine;
- modificari ale unor glicoproteine si glicolipide ce se gasesc in mod obisnuit pe suprafata celulelor normale, in sensul ca au structura incompleta;
- lipsesc anumite glicoproteine si glicolipide cu greutate moleculara mare;
- proteogiicanii pot fi sintetizati in exces de celula canceroasa;
. modificari antigenice, antigenele tumoraie au fost descrise pentru prima data de Alexander si deci un cancer poate declansa un raspuns imun. Astazi se cunosc antigene asociate tumorii evidentiate experimental prin inducerea lor in timpul car-cinogenezei fizice si chimice. Ele pot fi intalnite si pe celule normale, dar expresia lor este foarte redusa pe celulele mature in raport cu celulele tumoraie. O alta categorie este reprezentata de antigenele specifice tumoraie care sunt unice pe aceste celule, negasindu-se asociate celulele normale. Aceste antigene pot fi puse in evidenta si chiar determinate cantitativ cu ajutorul anticorpilor mono-clonali.
Astfel, se cunoaste ca antigenul CA 19-9 se gaseste crescut in adenocarcinoamele colonice si pancreatice, in timp ce antigenul CA 125 este crescut in carcinoamele ovariene. De altfel, aceste antigene sunt folosite in practica curenta ca markeri care concura la depistarea, diagnosticul si monitorizarea post-terapeutica a diferitelor localizari ale cancerului (colonie, mamar, ovarian, prostatic etc.) In plus, se cunoste existenta unei grupe de antigene care pot fi recunoscute la aceleasi specii celulare, numite aloantigene, cum ar fi antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLA. Celelalte antigene nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule si se numesc antigene heterologe. Din aceasta categorie fac parte antigenele specifice tumoraie (TSA) si antigenele asociate tumorilor (TAA). La aceste categorii se adauga antigenele oncofetale, care, in mod obisnuit, se gasesc in viata embrionara, dupa
nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene. Aceste antigene sunt reactivate in celulele canceroase, foarte probabil cu ajutorul unor oncogene. Din aceasta categorie fac parte alfa-fetoproteina (AFP) si antigenul carcinoembrionic (CEA). Unii autori mentioneaza aparitia unor antigene virale, cand in procesul de cancerizare inter-vin unele virusuri (adenovirusuri sau retrovirusi onco-genice);
. modificari genice. Genele normale care gurneaza functiile celulelor pot sa se transforme in oncogene ce pot declansa procesul de transformare maligna a celulelor suse. S-a constatat ca intre o proto-oncogena {gena normala) si o oncogena (gena activata) exista o diferenta limitata la o singura baza dintr-o secnta de 5000 de nucleotide. De exemplu, o guanina dintr-o proto-oncogena poate fi inlocuita de o timina, determinand aparitia oncoge-nei (53).
Din punct de dere biologic, mutatiile la nilul genelor au consecinte asupra celulelor si implicit organismului (15). Geneticienii folosesc cuvantul feno-tip pentru a exprima rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu sau mai pe inteles, fenotipul reprezinta ceea ce se poate dea, masura sau detecta in organism ca urmare a actiunii genei (exprimarii ei). Genotipul reprezinta totalitatea materialului genetic al unui individ, reprezentand formula sa ereditara, silita in momentul fecun-datiei (indiferent daca genele pe care le poseda sunt exprimate sau nu). In conceptia lui T.D. Geiehrter si F.S. Collins semnificatia cuvintelor genotip si feno-tip poate fi ilustrata printr-o analogie muzicala. Sa consideram un concert de Mozart, Concertul "in Fa Major\" pentru pian si orchestra: notatiile muzicale continand informatiile si indicatiile pentru interpretarea notelor de catre fiecare instrument in parte constituie genotipul. Fenotipul este sunetul pe care-l auzim, ca urmare a interpretarii notelor, si care este puternic influentat de mediu, solist, dirijor, orchestra, sala de auditie (41).
Privitor la genotip se considera ca alelele reprezinta forme alternati ale aceleasi gene dintr-un locus dat. Daca ambele alele de (a nilul locusului sunt identice, individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot.
In celula canceroasa fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice. In diferite circumstante, mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice recesi sau dominante.
In ultimii ani geneticienii au demonstrat clar ca mutatiile la nilul genelor reprezinta cauze pentru cancer. Se cunosc in prezent peste 1 000 de oncogene care concura la aparitia diferitelor tipuri de cancer. Ca urmare a caracterului oncogenelor (dominant sau recesiv) apar dirse fenotipuri tumo-rale. Pentru edificarea unui fenotip tumoral este nevoie de interntia mai multor oncogene, desi uneori o singura oncogena este suficienta pentru a
declansa seria enimentelor care conduc inexorabil la formarea tumorii.
Se considera ca genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in 3 categorii:
a) gene de reparare a ADN-ului. Produsii acestor gene sunt implicati in procese multiple de reparare a moleculelor de ADN. Acesta este obiectul agresiunii permanente de tip mutagen si daca sistemele de reparare sunt deficitare, anomaliile genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitatea activarii unei proto-oncogene, care devine oncogena sau, inactivarii unei gene supresoare. Bolnavii care prezinta aceste afectiuni, legate de repararea moleculelor de ADN, au o probabilitate mai mare de a face cancer, fata de persoanele care nu prezinta aceste modificari. Un exemplu, il constituie genele ERCC care sunt implicate in xeroderma pigmentosum;
b) genele implicate in meolismul carcinoge-nilor exogeni.
Mai multi carcinogeni chimici sufera in organism un meolism extrem de complex, cu o faza de activare (o oxidare prin citocrom p450) urmata de o faza de conjugare (sulfoconjugari sau glucozocon-jugari), ceea ce faciliteaza eliminarea acestor me-oliti. Cand aceste mecanisme genetice devin insuficiente, meolitii substantelor chimice sunt capabili de a transforma celula;
c) genele propriu-zise ale cancerului - oncoge-nele.
Au fost caracterizate atat biologic cat si functional. Ele au un rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in evolutia locaia si la distanta si in plus, concura la aparitia rezistentei la citostatice. ( modulul oncogene).
* modificari cromozomiale.
Asa cum este deja cunoscut, celulele somatice umane contin 46 de cromozomi, dispusi in 23 de perechi, dintre care xx la femeie, si xy la barbat, sunt cromozomii sexuali. Morfologia cromozomului este definita prin pozitia centromerului care divide cromozomul intr-un brat scurt (notat cu p) si un brat lung notat cu (q). Fiecare cromozom uman este numerotat si prin conntie, fiecare banda a fiecarui cromozom este de asemenea numerotata. In rezumat cromozomii sunt definiti in principal pe baza dimensiunii, aspectului morfologic (privitor la pozitia centromerului) si modelului de bandare. In raport cu aceste criterii se realizeaza descriptia kariotipului.
Celula canceroasa poate prezenta modificari cromozomiale de numar si/sau structura. Celulele normale sunt in majoritatea lor euploide, avand un numar de comozomi multiplu exact de Nr unde N reprezinta numarul de cromozomi dintr-un gamet haploid normal. Numarul cromozomilor din celulele somatice normale este diploid sau 2N. Desi euploi-dia caracterizeaza celulele normale, totusi in anumite situatii pot apare anomalii cromozomiale, de exemplu: triploidia {69 cromozomi) ce determina avorturi spontane;
. modificari de numar in celuia canceroasa; o celula maligna poate aa acelasi numar de cromozomi cu o celuia normala (dar are modificari de structura ale cromozomului) si atunci este numita diploida (2N), sau poate aa un numar diferit de cromozomi, care nu este un multiplu exact de N, fiind numita aneuploida. Aneuploidia apare frecnt in celulele maligne, dar nu este absolut obligatorie, putand fi intalnita si in alte sindroame (sindromul Down, sindromul Turner);
. modificari de structura; pot implica unul sau mai multi cromozomi, cele mai frecnte tipuri de alterari structurale fiind:
a) deletia, consta in eliminarea unei portiuni dintr-un cromozom. Ea poate fi terminala, cand exista o singura ruptura, sau interstitiala cand apar doua rupturi;
b) aparitia cromozomilor inelari, este consecinta a doua rupturi localizate la terminatiile celor doua brate si, prin reuniunea acestora, apare un cromozom inelar;
c) inrsiile apar, de asemenea, ca o consecinta a doua rupturi;
d) translocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi.
