Transformarea celulelor normale in celule maligne de cele mai multe ori necesita cooperarea intre 2 sau mai multe gene de transformare. Foarte rar, o singura alterare genetica este capabila sa realizeze fenotipul malign. In mod obisnuit, echipamentul genetic al celulelor permite realizarea apop-tozei inainte ca celula sa fie transformata malign. Interventia unor oncogene impiedica moartea pro-
gramata si cu ajutorul factorilor de crestere celulele se vor transforma si multiplica. De exemplu, supra-exprimarea oncogenei c-myc, in absenta factorilor de crestere, determina inceperea apoptozei, insa interventia oncogenei bcl-2, intens exprimata, impiedica apoptoza. Acelasi fenomen se intampla si prin actiunea genei supresoare p53.
Studiile experimentale pe fibroblaste au demonstrat ca oncogenele myc la care se asociaza si ras induc transformarea fibroblastelor si actiunea lor este sinergica. In fine s-a mai demonstrat ca o oncogena poate realiza transformarea unei celule normale intr-una maligna numai atunci cand gena p53 isi pierde functionalitatea. In situatia in care actioneaza sinergie 2 sau chiar mai multe onco-gene, chiar daca gena p53 e functionala, transformarea maligna poate avea loc. Afirmatiile anterioare ilustreaza faptul ca o singura oncogena poate intai sa activeze mecanismele de aparare, reprezentate mai ales de gena p53, care induce moartea celulara programata, eliminand in felul acesta celula modificata. Astfel spus gena functionala p53 reprezinta paznicul genomului, iar atunci cand este inacti, celula alterata prolifereaza dand
nastere clonei celulare maligne.
In cursul evolutiei bolii, la nivelul celulelor tumo-rale se produc alte evenimente genice (interventia altor oncogene) care vor determina aparitia unor sub-clone celulare maligne cu agresivitate mare. Aceasta demonstreaza ca evolutia cancerului se face in trepte sau in stadii, fapt bine demonstrat de cance-rele gastrice si colonice, datorita faptului ca la nivelul acestor organe se intalnesc frecvent leziuni pre-maligne (polipoza) si cancerele colonice familiale.
Cooperarea dintre oncogene regleaza interactiunea dintre celulele maligne cu tesutul normal inconjurator.
Importanta alterarii genetice in trepte (stadiale) este demonstrata si de faptul ca neoplaziile maligne sunt mult mai frecvente la persoanele in rsta, unde se intalneste o insilitate genetica si cromo-zomiala mai mare.
