Hipoglicemia postprandiala Cea mai comuna cauza de hipoglicemie postprandiala este hiperinsulinismul
alimentar (elul 335-2). Pacientii care au suferit gastrectomie, gastrojejunostomie, piloroplastie sau gotomie sunt expusi hipoglicemiei in urma meselor, probabil datorita golirii rapide gastrice cu absorbtia brusca a glucozei si eliberare excesi de insulina. Concentratiile de glucoza scad mai rapid decat
insulina in aceste circumstante, iar dezechilibrul rezultat intre insulina si glucoza conduce la hipoglicemie. Ingestia de fructoza sau galactoza induce hipoglicemie la copin cu intoleranta la fructoza si, respectiv, cu galactozemie. Ingestia de leucina poate rareori produce sindromul la sugarii susceptibili. Diabetul zaharat in faza sa timpurie este de obicei prezentat drept o cauza a hipoglicemiei reactive, dar in experienta autorilor, hipoglicemia simptomatica drept simptom premonitor al diabetului este neobisnuita. Predia-beticii, care prin definitie sunt normoglicemici, pot avea o scadere tarzie a glucozei plasmatice dupa testul oral de toleranta la glucoza, dar acest model este similar cu cel prezent frecvent la indivizii sanatosi, asimptomatici ( mai jos).
Hipoglicemia alimentara idiopatica consta din doua sin-droame: hipoglicemia aderata si pseudohipoglicemia. in prima, postprandial apar simptome adrenergice acompaniate de un nivel scazut al glucozei plasmatice. Simptomele apar spontan in timpul vietii de zi cu zi si sunt atenuate de ingestia de carbohidrati, care cresc glucoza plasmatica. Aceste cazuri sunt rare. Mecanismul este necunoscut, desi se pare ca poate fi provocat de o disfunctie minora a tractului gastrointestinal. Unii pacienti cu hipoglicemie postprandiala aderata se dovedesc a avea insulinoame ( mai jos).
In pseudohipoglicemie simptomele adrenergice sugestive pentru hipoglicemie apar la 2-5 ore dupa masa, dar concentratiile glucozei plasmatice sunt normale cand apar simptomele. Afectiunea este adesea autodiagnosticata cu confirmarea diagnosticului dupa un test de toleranta la glucoza la 5 ore, ce arata o glucoza plasmatica mai mica decat "normalul\" intre 2 si 5 ore.
Doua intrebari trebuie puse in legatura cu pseudohipo-glicemia. Prima, cine determina simptomele (care pot fi inlidante)? A doua, poate fi pus un diagnostic cert de hipoglicemie printr-un test de toleranta la glucoza? Simptomele de nervozitate, slabiciune, tremor, tahicardie, ameteala si transpiratie pe care le acuza acesti pacienti sunt probabil datorate eliberarii de epinefrina. Multe persoane altfel normale prezinta simptome similare in unele situatii si pot avea chiar o ameliorare obtinuta prin ingestia de alimente. Pacientii cu pseudohipoglicemie, pe de alta parte, dezvolta simptomele regulat si repetitiv, intr-un studiu, 80 de subiecti cu simptome postprandiale repro-ductibile au fost studiati prin testarea tolerantei la glucoza la 5 ore. Hipoglicemia s-a considerat a fi prezenta daca (1) glucoza plasmatica a scazut sub 3,3 mmol/1 (60 mg/dl) in timpul testului, (2) au fost prezente simptome sau semne compatibile cu hipoglicemia si (3) a aparut cel putin o dublare a cortizolului plasmatic la 30-90 minute dupa ce s-a atins limita inferioara a glucozei plasmatice (sugerand hipoglicemia suficienta pentru a acti axul hipotalamo-hipofizo-supra-renalian). Doar 18 dintre cei 80 de pacienti (23%), care prin istoric erau candidati pentru hipoglicemia postprandiala, au indeplinit aceste criterii. 25% din subiectii de control normali, asimptomatici, au indeplinit de asemenea toate cele trei criterii. Cand pacientii si subiectii de control au fost testati dupa o masa combinata, nici un subiect din nici un grup nu a prezentat un nivel al glucozei plasmatice sub 3,3mmol/l (60 mg/dl), iar 14 din cei 18 pacienti (78%) au prezentat inca simptome tipice acelora de dupa testarea tolerantei la glucoza. Absenta hipoglicemiei dupa mese combinate, in ciuda prezentei simptomelor tipice, a fost obserta in alte studii. Pseudohipo glicemia pare a fi un termen descriptiv adect pentru sindrom si este preferabil celui de "sindrom postprandial idiopatic\", ce a fost de asemenea folosit. La multi asemenea pacienti stressul sau anxietatea pot constitui factori predispozanti. Probabil ei prezinta o eliberare crescuta de catecolamine dupa o masa, sau ar putea fi hipersensibili la descarcarile normale postprandiale de norepinefrina/epinefrina. Insulina poate stimula descarcarea de epinefrina la om chiar daca hipoglicemia este impiedicata. Nu se stie daca eliberarea crescuta de insulina joaca un rol in sindromul pseudohipoglicemie.
Hipoglicemia de post
Cauzele hipoglicemiei de post sunt numeroase, dar in toate exista un dezechilibru intre productia de glucoza de catre ficat si utilizarea sa in tesuturile periferice, in unele cazuri, hipoglicemia este datorata in primul rand unui deficit in productia de glucoza, in timp ce in altele problema este excesul utilizarii glucozei. Ambele
tulburari pot fi prezente. De exemplu, in conditiile excesului de insulina are loc utilizarea accelerata a glucozei cuplata cu incetinirea productiei hepatice de glucoza. Ultima este cauzata de capacitatea insulinei de a bloca efectele glicogenolitice/gluconeogenetice ale hormonilor de contrareglare. Ambele defecte sunt probabil operationale in tulburari ale oxidarii grasimilor si
tumori non-insulino-producatoare.
Hipoglicemia secundara furnizarii (productie alterata de glucoza) necesita de obicei mult mai putina glucoza in timpul terapiei decat hipoglicemia secundara cererii (utilizarea excesi a glucozei) (elul 335-3). Cum s-a notat mai sus, productia de glucoza, la o persoana normala, in timpul unui post, este de aproximativ 11 [imol/kg per minut (2 mg/kg per minut), dar in hipoglicemia indusa de insulina, utilizarea glucozei creste cam la 67 [imol/kg per minut (12 mg/kg per minut). Astfel, daca pentru prevenirea sau atenuarea hipoglicemiei este necesara o cantitate mai mare de 56 mmol (10 g) glucoza pe ora, se poate afirma ca se utilizeaza glucoza in exces.
Productia scazuta de glucoza Cum s-a discutat mai devreme, productia de glucoza de catre ficat implica initial epuizarea glicogenului stocat si ulterior se bazeaza pe gluconeo-geneza, sinteza de glucoza din precursori furnizati ficatului de catre tesuturile periferice. Cauzele productiei inadecte de glucoza in timpul postului pot fi grupate in cinci categorii: (1) deficite hormonale, (2) defecte ale enzimelor glicogenolitice sau gluconeogenetice, (3) furnizare inadecta de substrat, (4) afectiuni hepatice si (5) medicamente. Hipopituitarismul si
insuficienta suprarenaliana sunt cele mai comune stari de deficit hormonal ce produc hipoglicemie. Defectele descarcarii de catecolamine si glucagon sunt rare. Anomaliile enzimatice producatoare de hipoglicemie sunt obserte in general la copii, si nu la adulti. Deficitul de glucozo-6-fosfataza este exemplul clasic al unei tulburari in degradarea glicogenului, dar hipoglicemia poate aparea la copii tineri cu deficiente ale fosforilazei glicogen-hepatice si in alte forme de afectiuni legate de stocarea glicogenului (modulul 347). Imposibilitatea de a produce glicogen, din cauza activitatii inadecte a glicogen-sintetazei, face de asemenea nou-nascutul susceptibil la hipoglicemia de post. Pe langa glucozo-6-fosfataza, trei alte enzime sunt necesare pentru gluconeogeneza: pirut-carbo-xilaza, fosfoenol-pirut carboxikinaza si fructozo-l,6-bifos-fataza (fructozo-l,6-difosfataza)(ura 335-l). Hipoglicemia poate aparea la activitatea scazuta a oricareia dintre aceste enzime, adesea in asociere cu acidoza lactica. Cauza acidozei lactice in aceste afectiuni este necunoscuta, desi preluarea hepatica diminuata a lactatului, datorata defectului gluconeo-genetic, joaca probabil un rol. Deficitul substratului pare a fi unul din mecanismele operationale in hipoglicemia cetozica la copii, intrucat turnover-ul alaninei la asemenea pacienti este scazut. Furnizarea inadecta de substrat poate de asemenea contribui la hipoglicemie in malnutritie, stari atrofice musculare, insuficienta renala cronica si
renale si sarcina" class="alin2">sarcina ansata. Boala hepatica dobandita poate produce hipoglicemie severa. Congestia hepatica datorata insuficientei cardiace drepte este in particular suparatoare, iar
hepatita virala severa sau
ciroza pot produce de asemenea hipoglicemie. Hipotermia, in special in asociere cu ingestia de alcool, poate cauza niveluri foarte scazute ale glucozei plasmatice. Activitatea enzimatica incetinita a ficatului este cel mai probabil mecanism. Hipoglicemia din insuficienta renala are multiple cauze. Unii pacienti prezinta o scadere a eliberarii de alanina (si posibil si de glutamina) de la nivelul musculaturii, iar toxinele uremice pot supresa gluconeogeneza hepatica. Odata cu stadiul terminal al bolii renale, scaderea masei renale scade capacitatea pentru gluconeogeneza renala. Scaderea clearance-ului insulinei, desi prezent, pare sa nu joace un rol major.
Un numar de medicamente, pe langa insulina si sulfoniluree, cauzeaza hipoglicemie. Alcoolul induce hipoglicemie numai dupa o perioada de post suficienta incat sa goleasca depozitele hepatice de glicogen. In aceste conditii, productia hepatica a glucozei este dependenta de gluconeogeneza. Oxidarea etanolului in ficat genereaza concentratii mari de NADH, forma redusa a nicotinamid-adenin-dinucleotidului (NAD). Raportul NADH/NAD crescut distruge oxalacetatul cu formare de malat, diminuand disponibilitatea sa in secventa gluconeo-genetica trecand prin fosfoenolat-pirut carboxikinaza ( ura 335-l). Modelul normal al gluconeogenezei din pirut este astfel blocat, ducand la o scadere a productiei glucozei hepatice si hipoglicemie. Nu sunt necesare cantitati mari de etanol pentru a produce acest sindrom, iar concentratiile alcoolului plasmatic pot fi scazute pana la 5,4 mmol/1 (25 mg/dl), in momentul in care apar simptomele. Hipoglicemia indusa de etanol apare de obicei la adulti, dar poate fi zuta si la copin care beau alcool pe ascuns. Multe relatari legate de asocierea hipoglicemie-medicamente sunt legate, probabil, de sansele de aparitie a acesteia. Pentamidina, sulfonamidele, salicilatii (in general la copii), propranololul si chinina determina, probabil, rar hipoglicemie. Pentamidina (care nu mai este obisnuit folosita pentru prevenirea pneumoniei cu Pneumocystis la pacientii cu SIDA) induce citoliza celulelor |3 ("scurgere de insulina\"). Mecanismele prin care sulfonamidele si salicilatii induc hipoglicemie nu sunt clare, dar pot implica interactiunea dintre acesti agenti si receptorul pentru sulfoniluree ( mai jos). Chinina a fost incriminata in hipoglicemia hiperinsu-linemica, dar problema este neclara, deoarece hipoglicemia apare la fel de bine in malaria netratata, posibil secundar malnutritiei, implicarii hepatice sau eliberarii de citokine. Utilizarea in exces a glucozei Utilizarea in exces a glucozei apare in doua circumstante: cand hiperinsulinismul este prezent si cand concentratiile insulinei plasmatice sunt joase. Exista patru cauze ale hipoglicemiei hiperinsulinemice: insulinomul, administrarea insulinei exogene, sulfonil-uree, si o forma rara de autoimunitate la insulina. Termenul de insulinom este folosit generic aici, incluzand tumori solide unice, microade-nomatoza si hiperplazia celulelor insulare (nesidioblastoza), sindrom rar la adulti. Hipoglicemia hiperinsulinemica familiala a sugarilor se datoreaza unei mutatii castigate a functiei receptorului pentru sulfoniluree, care determina secretie esentiala, nereglata de insulina. Hipoglicemia la un diabetic ce ia insulina prescrisa sau agentii orali nu este o problema de diagnostic. Dificultatea apare cand un subiect nondiabetic isi induce hipoglicemia deliberat si pe ascuns, datorita unei afectiuni psihiatrice, ridicand suspiciunea unei tumori producatoare de insulina. Diagnosticul diferential intre insulinom si hipoglicemia factitica este discutat mai jos. Rar, hipoglicemia cu hiperinsulinism se datoreaza anticorpilor fata de insulina endogena. Mecanismele nu sunt foarte bine intelese, desi separarea insulinei libere de complexele anticorp-hormon in momente inadecte este probabil cel mai important. Anticorpii idiotipici (anticorpi impotri anticorpilor anti-in-sulina) ar putea functiona de asemenea ca agonisti insulinici pentru receptorul insulinic. Prin legarea insulinei,
anticorpii ar induce de asemenea descarcari excesive de insulina din pancreas. Unii pacienti prezinta alternativ rezistenta la insulina/ hiperglicemie si hipoglicemie. Autoanticorpii antiinsulina au fost obserti cel mai frecvent la subiecti cu hipertiroidism tratati cu methimazol, dar probabil ei ar putea aparea in orice sindrom autoimun. Anticorpii indreptati impotri receptorului insulinic, de obicei o cauza a rezistentei la insulina, pot de asemenea induce hipoglicemie cu niveluri inalte de insulina plasmatica. in aceste circumstante, se crede ca aceasta conuratie a anticorpilor le permite sa activeze receptorul insulinic, blocand simultan clearance-ul insulinei.
Sepsisul cu endotoxinemie produce hiperglicemie urmata de hipoglicemie la animalele de laborator. Descarcarea excesi de insulina se crede a fi cauzata de eliberarea de citokine asociata starii septice, probabil actionand direct pe celula |3.In contextul consumului excesiv de glucoza si al concentratiilor scazute ale insulinei plasmatice corespunzatoare, hipoglicemia apare in doua situatii. Prima este in asociere cu tumori solide extrapancreatice, obisnuit fibroame si sarcoame de dimensiuni mari. Sindromul poate fi obsert ocazional in hepatoame, carcinoame ale tractului gastrointestinal, carci-noame ale celulelor renale si cancere suprarenaliene. Mecanismul hipoglicemiei nu este clar, desi nivelurile crescute de factor de crestere insulin-like (IGF-2) pot juca un rol. Rolul fiziologic al IGF-2 nu este complet inteles, desi se asociaza cu hipertrofia organelor (de exemplu, sindromul Beckwith-Wiedemann) si pare sa functioneze ca oncogena in tumora Wilms a rinichiului. IGF-2 poate provoca hipoglicemie prin intermediul propriului sau receptor sau prin interactiunea cu receptorul insulinei. Un pacient cu hipoglicemie asociata tumorii a fost raportat a avea un numar crescut de receptori insulinici in ficat, muschi si celule mononucleare circulante, dar semnificatia descoperirii este neclara.
Hipoglicemia datorata utilizarii in exces poate, de asemenea, sa apara in situatii in care acizii grasi liberi si cetonele nu sunt disponibile pentru oxidare in muschi si alte tesuturi. Pacientii cu deficit sistemic de carnitina pot avea hipoglicemie severa. in aceasta afectiune, carnitina, un meolit necesar pentru a transporta acizi grasi in mitocondrie pentru oxidare, este scazuta in plasma, muschi, ficat si alte tesuturi. Drept consecinta, tesuturile periferice nu pot utiliza acizi grasi pentru producerea de energie, iar ficatul nu poate produce corpi cetonici ca substrat alternativ. Rezultatul este ca toate tesuturile devin glucozo-dependente, depasind capacitatea ficatului de
a satisface cererea. Alte aspecte ale deficitului de carnitina sistemica includ greata, rsaturi, niveluri crescute de amoniac sanguin si encefalopatie hepatica. Boala constituie astfel o forma a sindromului Reye. (in deficitul miopatic de carnitina, numai muschiul este afectat si se produce un sindrom de tip polimiozitic fara hipoglicemie). Hipoglicemia noncetozica (sau hipocetozica) cu deficit sistemic secundar de carnitina si sindromul Reye insotesc de asemenea deficitele de acil-CoA dehidrogenaza cu lanturi medii si lungi si 3 hidroxi-3-metil-glutaril-CoA liaza (HMG-CoA-liaza). Primele doua enzime opereaza in secventa oxidati a acizilor grasi, in timp ce HMG-CoA-liaza catalizeaza conversia HMG-CoA la acetoacetat si acetil-CoA in ciclul cetogenic. De cate ori apare un blocaj in oxidarea acizilor grasi sau formarea de cetone, poate aparea un deficit secundar de carnitina. Acil-CoA acumulat este transesterificat pentru a forma acil-carnitina, care este apoi pierduta prin urina. Deficitul sistemic de carnitina in absenta unui defect enzimatic este probabil datorat unei pierderi renale primare. Nu se stie daca blocajul in productia cetonelor per se conduce la hipoglicemie sau daca deficitul secundar de carnitina este indispensabil. Daca cea dintai ipoteza este labila, cetonele trebuie sa devina un substrat primar (necesar) in cursul unui post prelungit. Hipoglicemia este mai putin intalnita in cazul deficitului de carnitin-palmitoiltransferaza. Probabil, acest deficit nu este complet la cei mai multi pacienti, permitand oxidarea unor acizi grasi, asa incat tendinta la hipoglicemie este minimalizata. Tabloul clinic este acela al unei miopatii induse de efort, cu mioglobinurie. Hipoglicemia apare de asemenea la pacientii cu casexie datorata cancerului ansat. La autopsie, depozite nedetecile de trigliceride sunt prezente in tesutul adipos, sugerand deficitul de acizi grasi liberi ca mecanism primar.
