Hiperuricemia poate fi definita ca o concentratie de urat in plasma (sau ser) mai mare de 420 [imol/1 (7 mg/dl). Aceasta definitie se bazeaza pe criterii fizico-chimice, epidemiologice si pe cele in relatie cu boala. Din punct de dere fizico-chimic, hiperuricemia este concentratia de urat din sange ce depaseste limitele solubilitatii uratului monosodic in plasma, 415 [imol/1 (6,8 mg/dl). in studiile epidemiologice, hiperuricemia este definita de media plus 2 deviatii standard ale valorilor determinate pe o populatie sanatoasa, selectata in mod aleator. intr-un studiu, 95 de procente din indivizii neselectionati aau concentratia de urat in ser mai mica de 420 [imol/1 (7 mg/dl). in sfarsit, hiperuricemia poate fi definita in raport cu riscul de a dezvolta boala. Riscul de a dezvolta
guta sau urolitiaza creste odata cu cresterea concentratiei de urat peste de 420 [imol/1 (7 mg/dl) si se intensifica proportional cu gradul acestei cresteri. Hiperuricemia are o prevalenta intre 2 si 13,2 procente la adultii in ambulator si uneori mai mare la indivizii spitalizati.
CAUZET7ETTIFERTIRIUEMTEI Este util sa clasificam hiperaricemia in raport cu fundamentele fiziologiei, de exemplu daca hiperuricemia rezulta din cresterea productiei, scaderea excretiei sau din combinatia celor doua (ura 344-l, elul 344-l).
Cresterea productiei de urat Alimentatia reprezinta o sursa exogena de purine si, in acest sens, contribuie la concentratia de purine din ser proportional cu continutul sau in purine. Restrictia stricta in consumul de purine reduce concentratia medie a uratului seric cu cel putin 60 [imol/l (1 mg/dl) si excretia urinara de acid uric cu aproximativ 1,2 mmol/zi (200 mg/zi). Deoarece aproximativ 50 procente de purine ARN ingerate si 25 procente de purine ADN ingerate apar in
urina ca acid uric, hrana cu continut bogat in acizi nucleici are un efect semnificativ asupra nilului uratului seric. Astfel de alimente includ ficatul, momitele (de ex., timus si pancreas), rinichi si ansoa.
Sursele endogene ale productiei de purine influenteaza de asemenea concentratia uratului seric (ura 344-3). Biosinteza purinica de novo, formarea purinelor circulare din structuri necirculare este un proces in 11 pasi ce duce la formarea de inozin monofosfat (IMP). Primul pas combina fosforibozilpirofosfat (FRPF) si glutamina si este catalizat de activitatea amidofos-foriboziltransferazei (amidoFRT). Rata bio sintezei purinei si productia consecnta de urat sunt determinate in cea mai mare parte de aceasta enzima. AmidoFRT este reglat de substratul FRPF, care duce reactia mai departe, si de produsii finali ai biosintezei (IMP si alte ribonucleotide), ce furnizeaza feedback-ul inhibitor. A doua cale reglatoare este economisirea bazelor purinice de catre hipoxantin fosforiboziltransferaza (HFRT). HFRT catalizeaza combinatia dintre bazele purinice hipoxantina si guanina cu FRPF pentru a forma ribonucleotidele, respecti IMP si GMP (guanozin monofosfat). Activitatea crescuta de economisire scade sinteza de novo prin reducerea nilurilor FRPF si cresterea concentratiilor inhibitorilor ribonucleotidici.
Concentratia uratului seric este intim cuplata cu ratele biosintezei de novo a purinelor. O boala X-lincata ce determina o crestere a activitatii enzimei FRPF sintetaza cauzeaza productii crescute de FRPF si accelereaza biosinteza de novo. FRPF este substrat si activator alosteric al amidoFRT, prima enzima a caii de novo. Indivizii cu aceasta eroare innascuta de meolism au supraproductie de purine, hiperuricemie si hiper-uricacidurie si dezvolta calculi de acid uric si guta inaintea varstei de 20 de ani.In mod similar, indivizii deficitari in HFRT au hiperuricemie, hiperuricacidurie, calculi de acid uric si guta din cauza supraproductiei de urat. Deficienta de HFRT este, de asemenea, X-lincata. O deficienta completa de HFRT, sindromul Lesch-Nyhan, se asociaza de asemenea cu automutilare, coreoatetoza si alte probleme neurologice. Indivizii cu deficienta partiala de HFRT, sindromul Kelley-Seegmiller, prezinta numai guta si calculi renali. Deficienta de HFRT intensifica biosinteza de urat in doua moduri. FRPF se acumuleaza ca rezultat al utilizarii scazute in calea de economisire si asigura in schimb substratul crescut pentru amidoFRT si pentru biosinteza de novo. in plus, formarea scazuta de monofosfat nucleozide IMP si GMP via calea de economisire scad feedback-ul inhibitor asupra amidoFRT, intensificand mai departe biosinteza de novo. Degradarea accelerata a nucleotidelor purinice poate cauza de asemenea hiperuricemie, de exemplu, in conditiile unui turnor celular rapid, proliferarii, mortii celulelor ca in crizele leucemice explozi, terapia citotoxica pentru malignitate, hemoliza sau rabdomioliza. Acizii nucleici eliberati din celule sunt hidrolizati de catre activitatile secntiale ale nucleazelor si fosfodiesterazelor formand monofosfat nucleozide si apoi sunt degradate la nucleozide, baze si urat. Hiperuricemia poate rezulta din degradarea excesiva a ATP-ului din muschiul scheletic dupa un efort fizic epuizant sau stari epileptice si in bolile de tezaurizare a glicogenului tip III, V, si VII ( modulul 347). Hiperuricemia din
infarctul miocardic, inhalarea de fum, sau cea din
insuficienta respiratorie acuta poate fi pusa in legatura cu degradarea accelerata a ATP-ului.
Scaderea excretiei de acid uric Un procent de 98% din indivizii cu hiperuricemie primara si guta au o deficienta in circuitul renal al acidului uric. Aceasta este evidentiata ca un raport mai mic decat normalul al clearence-lui uratului fata de rata filtrarii glomerurale (sau rata uratului fata de clearence-ul inulinei) fata de o gama larga de incarcaturi filtrate. Ca rezultat, indivizii cu guta excreta aproximativ cu 40% mai putin acid uric decat cei fara guta pentru orice concentratie plasmatica de urat data. Excretia de acid uric creste la indivizii cu guta, dar si la cei fara guta atunci cand nilurile de urat plasmatic sunt crescute de ingestia sau infuzia de purina; totusi la subiectii cu guta concentratia plasmatica de urat trebuie sa fie cu 60 pana la 120 (imol/1 (1 pana la 2 mg/dl) mai mare decat normalul pentru a obtine ratele echivalente ale excretiei de acid uric. Excretia alterata de acid uric poate rezulta teoretic dintr-o filtrare glomerulara scazuta, o secretie tubulara scazuta sau dintr-o intensificare a reabsorbtiei tubulare. Filtrarea de urat scazuta nu cauzeaza hiperuricemia primara, dar contribuie la hiperuricemia din insuficienta renala. Cu toate ca hiperuricemia este invariabila in bolile
renale cronice, corelatia dintre
creatinina serica, azotul ureic si concentratia de urat este mica deoarece, desi excretia de acid uric pe unitate a ratei de filtrare glomerulara creste progresiv cu insuficienta renala cronica, capacitatea secretorie tubulara tinde sa se conser, capacitatea de reabsorbtie tubulara este redusa si clearance-ul extrarenal al acidului uric creste cu cat distrugerea renala devine mai sera.
Secretia tubulara proximala de urat scazuta poate cauza hiperuricemia la indivizi cu guta, dar fara evidente de supraproductie de urat. Secretia tubulara de urat poate cauza de asemenea hiperuricemia secundara acidozei. Cetoacidozele diabetice, inanitia,
intoxicatia cu etanol, acidoza lactica si intoxicatia cu salicilat sunt insotite de acumulari de acizi organici (|3-hidroxibutirat, acetoacetat, lactat sau salicilat) ce concureaza cu uratul pentru secretia tubulara. La unii subiecti cu guta, hiperuricemia poate fi datorata reabsorbtiei sporite de acid uric distal de locul secretiei, un mecanism cunoscut a fi responsabil pentru hiperuricemia din depletia volumului extracelular cum ar fi la cei cu
diabet insipid sau terapie diuretica.
Mecanisme combinate Atat productia crescuta de urat, cat si excretia scazuta de acid uric pot contribui la hiperuricemie. Indivizii cu deficienta de glucozo 6-fosfataza, enzima ce hidrolizeaza glucozo 6-fosfatul la glucoza, sunt hiperuricemici din copilarie si dezvolta guta timpuriu in viata ( si modulul 347). Productia crescuta de urat rezulta din degradarea accelerata a ATP-ului in timpul hipoalimentarii sau hipoglicemiei. In plus, nilurile scazute ale nucleozidelor monofosfat scad feedback-ul inhibitor asupra amidoFRT si, drept urmare, accelereaza biosinteza de novo. Indivizii cu deficit de glucozo-6-fosfataza pot dezvolta de asemenea hiperlacticacidemia ce blocheaza excretia de acid uric prin scaderea secretiei tubulare.
Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza cauzata de deficienta de fructozo-l-fosfat aldolaza dezvolta hiperuricemia prin ambele mecanisme. La homozigoti, varsatura si hipo-glicemia ce urmeaza ingestiei de fructoza poate duce la insuficienta hepatica si disfunctie tubulara proximala renala. Ingestia de fructoza cauzeaza o acumulare de fructozo-l-fosfat, substratul pentru enzima, care in schimb duce la epuizarea ATP-ului, accelerarea caolismului nucleotidelor purinice si hiperuricemie. Atat acidoza lactica, cat si acidoza tubulara renala contribuie la retentia de urat. Purtatorii heterozigoti dezvolta hiperuricemia si posibil o treime dezvolta guta. Prevalenta de 1 din 80 pana la 1 din 250 pentru starile heterozigote sugereaza ca aceasta poate fi o cauza relativ comuna a gutei familiale.
De asemenea, alcoolul favorizeaza hiperuricemia prin ambele mecanisme. Consumul excesiv de alcool cauzeaza degradarea hepatica accelerata a ATP-ului si creste productia de urat si de asemenea poate produce hiperlacticacidemia ce blocheaza secretia de acid uric. Continutul inalt in purine al unor bauturi alcoolice cum ar fi
berea poate fi un factor.
EVALUAREA HIPERURICEMIEI Hiperuricemia nu reprezinta neaparat o boala, nici nu este o indicatie specifica pentru terapie. Mai degraba, constatarea hiperuricemiei este indicatie de determinare a cauzei sale. Decizia de a o trata depinde de cauza si de consecintele potentiale ale hiperuricemiei la fiecare individ.
Cuantificarea excretiei de acid uric poate fi utilizata pentru a determina daca hiperuricemia este cauzata de supraproductie sau de scaderea excretiei. Cu o
alimentatie libera in purine, barbatii cu functie renala normala excreta mai putin de 3,6 mmol/zi (600 mg/zi). Deci, hiperuricemia la indivizii ce excreta
mai mult acid uric pe zi in timpul unei alimentatii libere in purine se datoreaza supraproductiei de purina si la cei ce excreta mai putin se datoreaza excretiei scazute. Daca evaluarea este facuta la o alimentatie obisnuita, nilul de 4,2 mmol/zi (800 mg/zi) poate fi folosit ca valoare discriminativa. in insuficienta renala, este filtrat in glomeruli mai putin urat si apare mai putin acid uric in urina. Ca urmare, in prezenta insuficientei renale, o valoare mai mica a acidului uric din urina in 24h nu exclude in mod necesar supraproductia de urat, dar o valoare ridicata este o dovada puternica a supraproductiei de urat. Valori inalte neautentice pot aparea daca pacientul primeste un agent uricozuric in timpul colectarii urinei. Glucocorticoizii, acidul ascorbic, salicilatii in doze mai mari de 2g/zi si alti agenti ce favorizeaza excretia de urat interfera cu interpretarea rezultatelor.
Evaluarea raportului dintre acidul uric si creatinina (sau a raportului dintre clearance-ul acidului uric si clearance-ul creatininei) din probe de urina colectate la intamplare nu este o metoda sigura de apreciere pentru supraproductia de urat. Totusi, acesta este un instrument folositor pentru evaluarea indivizilor cu insuficienta renala acuta suspectati de nefropatie acuta determinata de acid uric ( mai jos).
COMPLICATIILE HIPERURICEMIEI Desi manifestarile gutei pot aparea in aproape orice combinatie, succesiunea tipica implica progresiunea prin hiperuricemia asimp-tomatica,
artrita acuta gutoasa, guta cu intervale sau intercritica si guta cronica sau tofacee. Nefrolitiaza poate aparea inainte sau dupa primul atac de artrita gutoasa.
Prevalenta hiperuricemiei este estimata ca fiind limitata intre 2 si 13,2 procente si prevalenta gutei variaza intre 1,3 si 3,7% in populatia generala. Cel mai probabil individ in a dezvolta guta este cel cu cea mai inalta concentratie de urat seric. intr-un studiu amplu, incidenta gutei a fost de 4,9% pentru indivizii cu concentratiile serice de urat de 540 [imol/1 (9mg/dl) si mai mult, in atie cu 0,5% pentru aceia cu valori intre 415 si 535 [imol/1 (7 si 8,9 mg/dl). in mod similar, complicatiile gutei se coreleaza cu durata si seritatea hiperuricemiei. Cele mai multe din primele atacuri de artrita gutoasa urmeaza dupa 20 pana la 40 de ani de hiperuricemie sustinuta, cu un varf al varstei de debut intre 40 si 60 de ani la barbati si dupa menopauza la femei.
Artrita gutoasa Trasatura esentiala a gutei este atacul acut de artrita monoarticulara. Primul atac debuteaza exploziv si este unul dintre cele mai dureroase enimente experimentate. Ocazional, indivizii raporteaza episoade anterioare sau pro-dromale mai putin dureroase care durau ore. Durerea agonizanta a gutei acute este acompaniata de semne de intensa inflamatie: edem, eritem, caldura si sensibilitate exagerata. Inflamatia poate fi acompaniata de febra scazuta. Daca nu este tratat, atacul dureaza in mod obisnuit de la 24 la 48 h dupa primele simptome si descreste in 7 si 10 zile. Pielea de pe suprafata implicata se poate descuama dupa ce episodul se rezolva.In mod tipic, atacul initial afecteaza o singura articulatie, desi debuturile poliarticulare apar si pot fi mai frecnte la femei. Artrita gutoasa afecteaza intai articulatiile periferice, in mod particular pe cele ale extremitatilor inferioare. in plus, partile periarticulare cum ar fi fascia tara, insertia tendonului lui Ahile sau alte tenosinoviale pot fi afectate. Prima articulatie metatarsofalangiana este implicata in peste 50% in primul atac si la 90% din indivizi in alte ocazii. Implicarea sacroiliacului, manubriului sternal si coloanei apare rar.
Orice factor ce cauzeaza fie o crestere abrupta, fie o scadere abrupta in concentratia de urat seric poate provoca un atac acut, cea mai buna corelatie fiind cu factorii ce cauzeaza o cadere rapida. in teorie, cresterile neasteptate ale concentratiei de urat pot determina formarea de noi cristale, in timp ce o scadere a concentratiilor de urat in ser sau extracelular poate conduce la disolutia partiala si scaderea cristalelor formate anterior. Alti factori declansatori includ: stresul, trauma, infectia, spitalizarea, operatiile chirurgicale, foametea, scaderea in greutate, hiperalimentatia, consumul excesiv de alimente, alcoolul si medicamentele (elul 344-2). Dintre acestea, spitalizarea si medicamentele sunt probabil cele mai semnificati. Atacurile acute de guta apar in 20 pana la 86% din indivizii cu un istoric de guta cand acestia sunt spitalizati pentru moti medicale sau chirurgicale. Stresul unei boli sere, modificari in medicatie, schimbari in statusul fluidelor si electrolitilor si anestezia generala contribuie probabil la exacerbari. Atacurile pot urma uzului de diuretice tiazidice ce cauzeaza hiperuricemia sau dupa allopurinol sau alte terapii pentru scaderea uratului seric.
Atacurile acute de artrita gutoasa apar ocazional in absenta hiperuricemiei. Probabil multe din aceste atacuri pot fi explicate prin factori ce micsoreaza concentratia serica, alternand temporar starea hiperuricemica obisnuita (si aceasta probabil declanseaza atacul). Ocazional, hiperuricemia nu poate fi documentata in ciuda incercarilor repetate. Teoretic, guta se poate dezvolta cand lichidul sinovial este suprasaturat cu urat. Apa libera este evacuata din spatiul articular mai rapid decat uratul, iar daca volumul de lichid sinovial care contine o concentratie normala de urat creste din cauza traumatismelor sau edemului, atunci concentratia de urat din articulatie va creste temporar pe masura ce problema se rezolva si apa va fi evacuata mai rapid. Concentratiile de urat suprasaturate ar putea cauza formarea cristalelor si precipita un atac.
Unii indivizi au un singur atac de guta in timpul vietii, altii prezinta recurente. Desi intervalul dintre primul si al doilea atac poate fi de peste 40 de ani, trei patrimi din indivizi au un al doilea atac in 2 ani. Termenii de interval gutos sau guta intercritica descriu perioadele dintre atacurile de artrita acuta cand individul nu prezinta acuze articulare. in cazurile sere, fara interntie terapeutica, artrita gutoasa cronica se dezvolta timp. Perioadele intercritice fara dureri se scurteaza si atacurile acute apar cu frecnta crescuta, cu durata mai indelungata si implica mai multe articulatii. Intensitatea atacurilor se reduce intrucatva si implicarea devine poliarticulara. Guta cronica se caracterizeaza prin dureri persistente poliarticulare de grad redus, cu inflamatie acuta sau subacuta suprapusa. in timpul acestui stadiu, tofii devin evidenti la examinarea fizica (ura 344-4). Desi exista o variabilitate individuala, rata depunerii de urat in tesuturile articulare si cea a distrugerilor articulare se coreleaza cu durata si seritatea hiperuricemiei. in general, trec aproximativ 10 ani intre primul atac de artrita gutoasa si aparitia de tofi. in timpul acestui interval, totusi apar distrugeri de cartilaje si oase, evidentiate de modificarile radiografice (ura 344-5).
Patogeneza Guta acuta rezulta din interactiunea cristalelor de urat cu leucocitele polimorfonucleare (ura 344-6) si implica activarea mecanismelor umorale si celulare inflamatorii. Cristalele de urat actiaza complementul atat pe calea clasica, cat si pe cea alternativa. Factorul XII (Hageman) si sistemul de contact al coagularii sunt de asemenea activate si determina generarea de bradikinina, kalicreina si plasmina. Interactiunea dintre cristalele de urat si neurotrofile are ca rezultat eliberarea de enzime lizozomale, radicali liberi de oxigen, leucotriene, meolitiprostaglandinici, colagenaza siproteaza. Fagocitoza cristalelor de catre neutrofile cauzeaza eliberarea factorului chemotactic indus de cristale (FCC). FCC, leucotrienele B4 (LTB4) si componentul complementului activat C5a sunt toate durata necesara a tratamentului pentru a resili spermatogeneza poate fi de pana la 12 luni.
Hormonul eliberator de hormon luteinizant si analogii de LHRH LHRH (gonadorelina) este disponibil pentru testarea endocrina. Tratamentul cu LHRH este utilizat de unii medici pentru terapia indelungata a infertilitatii din hipogonadismul hipogonadotropinic. Este necesara administrarea LHRH in doze frecnte (25 pana la 200 ng/kg corp la fiecare doua ore), necesitand utilizarea pompelor porile. In general, LHRH nu pare a fi mai eficace decat gonadotro-pinele in ce priste renirea la normal a numarului de spermatozoizi. Analogii de LHRH (leuprolidul si nafarelina) sunt apti pentru supresia secretiei gonadotropinice si inducerea hipogonadismului. In cancerul prostatic, productia androgenica testiculara poate fi blocata prin injectarea lunara de 7,5 mg leuprolid retard.
