DEFINITIE
Papilomarusul uman (HPV) infecteaza selectiv epiteliul pielii si al membranelor mucoase. Aceste infectii pot fi asimptomatice, pot duce la aparitia de ne sau se pot asocia cu diverse neoplazii benigne si maligne.
ETIOLOGIE
Papilomarusurile apartin genului Papillo-marus din familia Papovaridae. Sunt rusuri fara anvelopa, cu diametrul cuprins intre 50 si 55 nm, cu o capsida icosaedrica compusa din 72 de capsomere si contin un
genom circular de ADN dublu catenar, alcatuit din 7900 de perechi de nu-cleotide.
Organizarea genomului tuturor papilomarusurilor este similara si consta dintr-o regiune timpurie (E), o regiune tarzie (L) si o regiune lunga de control (LCR). Tipurile de HPV oncogenice pot imortaliza keratinocitele umane si aceasta actitate a fost atribuita produselor genelor timpurii E6 si E7. Proteina E6 mediaza degradarea proteinei supresoare tumorale p53 si proteina E7 leaga produsul genei retinoblas-tomului. Proteinele El si E2 moduleaza replicarea ADN-ului ral si regleaza expresia genei. Gena LI codifica proteina majora a capsidei, care reprezinta mai mult de 80% din masa rionului. L2 codifica proteina minora a capsidei. Determinantii antigenici structurali specifici in functie de tip sunt localizati pe suprafata rionului. Tipurile de papilomarus se deosebesc unul fata de celalalt prin gradul omologiei secventei de acid nucleic. Diferitele tipuri prezinta in comun mai putin de 90% din secventele lor ADN la nivelul lui LI. Sunt cunoscute mai mult de 70 de tipuri de HPV, iar tipurile indiduale sunt asociate cu manifestari clinice specifice (elul 190-l). HPV au specificitate de specie si nu au fost transmise pe culturi tisulare sau la animale experimentale comune. Totusi, HPV tipurile 1, 6, 11 si 16 au fost obtinute in tesuturi umane imtate la soarecele imunodeficient.
EPIDEMIOLOGIE
Exista putine studii de calitate asupra incidentei si prevalentei nelor pe grupuri de populatie umana bine definite. Verucile comune (verruca vulgaris) au fost identificate la peste 25% din membrii unui grup populational, cu o prevalenta crescuta la copin mici. Verucile tare (verruca taris) au de asemenea o prevalenta mare; ele sunt prezente mai ales la adolescenti si adulti tineri. Condiloamele acuminate (care se manifesta ca ne anogenitali) reprezinta una din cele mai comune afectiuni cu transmitere
sexuala in Statele Unite. Infectia cu HPV a colului uterin produce anormalitati ale celulelor scuamoase, identificate la examenul Papanicolau.
Majoritatea infectiilor cu HPV sunt transmise prin intermediul contactului direct cu leziuni infectioase. Atat contactul direct, cat si obiecte de uz comun joaca un rol in transmiterea nelor cutanati nongenitali. Traume minore la sediul inocularii pot facilita transmiterea. Papilomatoza respiratorie recurenta la copin mici este o afectiune rara dobandita de la nivelul infectiei tractului genital matern; la adulti contactul sexual orogenital poate transmite boala.
Infectia cu HPV a fost cu tarie asociata cu dezvoltarea displaziei si cancerului colului uterin. Mai mult de 90% din cancerele cercale contin ADN ale tipurilor oncogenice (cu risc inalt) de HPV cum ar fi 16, 18 si 31. ADN-ui HPV este, de asemenea, prezent in leziunile precursoare ale cancerului cercal, cunoscute ca neoplazii cercale intraepiteliale. Asemenea leziuni care contin ADN-ul tipurilor oncogenice de HPV au o probabilitate de progresie mai mare fata de cele asociate tipurilor cu risc scazut, cum ar fi 6 si 11. ADN-ul HPV este transcris in tesuturi tumorale si multe studii epide-miologice au confirmat relatia dintre infectia cu HPV (cu sau fara cofactori) si dezvoltarea cancerului cercal. Infectia cu tipurile de HPV specifice a fost, de asemenea, asociata cu carcinomul cu celule scuamoase si displaziile penisului, anusului, vaginului si vulvei. La pacientii cu epidermoplazie veruciforma, cancerele cu celule scuamoase se dezvolta frecvent la nivelul sediilor infectate cu tipuri specifice de HPV, incluzand tipurile 5 si 8.
Studiile serologice recente, implicand particule similare rusului ca antigene, au demonstrat o prevalenta modesta a anticorpilor printre pacientii cu infectii ale tractului genital cu HPV.
MANIFESTARI CLINICE
Manifestarile clinice ale infectiei cu HPV depind de localizarea leziunii si de tipul de rus. Verucile vulgare apar frecvent pe maini si se prezinta sub forma unor papule exofitice, hiperkeratozice, de culoare rozata pana la maronii. Verucile tare pot fi dureroase si se diferentiaza de bataturi prin capilarele trombozate edentiate prin indepartarea stratului superficial. Verucile e sunt frecvente la copii si apar pe fata, gat, piept si zonele de flexie ale antebratelor si picioarelor.
Verucile anogenitale apar pe pielea sau suprafetele mucoase din zona genitala externa sau perianala. La barbat sunt prezente frecvent la nivelul fraului sau santului preputiului, dar pot afecta orice zona a penisului. Sunt frecvente la nivelul meatului uretral si se pot extinde proximal. Verucile perianale sunt frecvente la homosexuali, dar pot fi prezente si la barbati heterosexuali. La femei, verucile apar mai intai la nivelul introitusului posterior si labiei adiacente. Apoi se raspandesc si la alte portiuni ale vulvei si afecteaza frecvent
vaginul si cerxul. Aceste leziuni pot fi prezente in absenta verucilor externe. Diagnosticul diferential al nelor anogenitali include condyloma lata din
sifilisul secundar, molluscum contagiosum, papilomatoza hirsutoida (papulele peniene perlate), fibroepi-telioamele si o varietate de neoplasme mucocutanate benigne si maligne. Papilomatoza respiratorie a copilului mic poate ameninta ata si se prezinta cu disfonie, stridor sau detresa respiratorie. La adulti boala este, in general, usoara.
Pacientii imunosupresati, in special cei ce au suferit un transt de organ, prezinta frecvent leziuni similare celor din pitiriasis versicolor, de la nivelul carora s-a extras ADN-ul rusului papiloma de mai multe tipuri. Uneori, aceste leziuni pot suferi o transformare maligna. La bolnai infectati cu HIV, manifestarile clinice ale infectiei cu HPV sunt severe, iar riscul de a dezvolta malignitati cercale si anale este mai crescut. Boala cu HPV la pacientii cu infectie HIV este dificil de tratat si frecvent prezinta recaderi.
Epidermodisplazia veruciforma este o boala autozomal recesiva, rara, caracterizata prin imposibilitatea de a controla infectia cu HPV. Pacientii sunt adesea infectati cu tipuri rare de HPV si prezinta frecvent malignitati ale celulelor scuamoase, in special in zonele expuse la soare. Leziunile se aseamana cu veracile e sau apar sub forma de macule similare celor din pitiriasis versicolor.
Complicatiile verucilor sunt reprezentate de prurit si sangerari ocazionale. Rar se pot suprainfecta cu fungi sau bacterii. Aglomerarile de dimensiuni mari pot induce obstructii mecanice (de exemplu, obstructionarea tractului genital), in timpul nasterilor. Displaziile colului uterin sunt in general asimpto-matice pana in momentul dezvoltarii carcinomului franc.
PATOGENEZA
Perioada de incubatie a bolii cu HPV este, de obicei, de 3-4 luni, cu o limita de 1 luna pana la 2 ani. Toate tipurile de epitelii scuamoase pot fi infectate cu HPV, dar marimea si aspectele diverselor leziuni sunt diferite in functie de localizare si tipul de rus. Replicarea HPV incepe odata cu infectarea celulelor bazale. Odata cu debutul diferentierii celulare, ADN-ul HPV se replica si este transcris. in final, rionii sunt asamblati in nucleu si sunt eliberati cand sunt emise keratinocitele. Acest proces este asociat cu proliferarea tuturor straturilor epidermice, cu exceptia stratului bazai, si determina acantoza, parakeratoza si hiperkeratoza. Koilocitele, celule rotunde mari cu nucleu picnotic, apar in stratul granular. Epiteliul normal histologic poate contine ADN-ul HPV, iar ADN-ul rezidual dupa tratament poate fi asociat cu recurenta bolii.
ADN-ul HPV episomal este prezent in nucleul celulelor infectate in leziunile benigne determinate de rus. Totusi, in displaziile severe si in cancere, ADN-ul HPV este de obicei integrat odata cu desfacerea cadrelor de citire deschisa El/ E2. Desfacerea conduce la un fenomen de reglare pozitiva (upregulation) a E6 si E7 si la interferarea secundara cu proteinele supresoare ale celulei tumorale.
Raspunsul de aparare al gazdei la infectia cu HPV este putin inteles si corelatiile imune prind protectia fata de infectie si rezolutia bolii nu au fost silite. Deoarece pacientii cu defecte in raspunsul imun mediat celular, inclusiv primitorii de transte si pacientii cu infectie HIV, dezvolta frecvent o boala severa cu HPV, acest raspuns este probabil important pentru controlul replicarii rale. Studiile histologice care au pus in edenta un infiltrat limfocitar epidermic la nivelul nelor in curs de rezolutie sugereaza faptul ca
imunitatea locala poate fi deosebit de importanta in ndecarea afectiunii. Infectia cu HPV poate, de asemenea, declansa un raspuns serologic si
anticorpii impotriva capsidei rale au fost pusi in edenta in serul pacientilor cu ne anogenitali, cutanati si cu papilomatoza respiratorie. Anticorpii anti-proteine ale regiunii E, cea mai noila fiind E7, au fost depistati la unele paciente cu carcinom cercal. Studiile vaccinale la animale au edentiat ca productia de
anticorpi neutralizanti poate fi asociata cu protectia fata de infectia cu papilomarus.
DIAGNOSTIC
Majoritatea verucilor sunt zibile cu ochiul liber si pot fi diagnosticate corect pe baza examenului fizic si anamnestic. Colposcopia are un rol important in identificarea leziunilor
vaginale si de cerx si este utila si in diagnosticul infectiei cu HPV cu localizare orala si cutanata. Examenul Papanicolau al descuamatiilor cerxului poate edentia adesea prezenta infectiei cu HPV. Leziunile persistente sau atipice trebuie supuse unui examen biopsie, fiind cercetate prin metode histologice obisnuite. Cele mai sensibile si specifice metode de diagnostic rusologie necesita utilizarea tehnicilor ca reactia de polimerizare in lant sau testul de captare hibrida pentru a detecta acizii nucleici ai HPV si pentru a identifica tipurile specifice de rus. Tehnicile serologice pentru diagnosticarea infectiei cu HPV sunt in curs de perfectionare si nu sunt inca larg raspandite.
TRATAMENT
Decizia prind initierea terapiei trebuie facuta avand in vedere informatia ca modelele de tratament disponibile curent nu sunt complet eficiente si unele prezinta efecte adverse semnificative. in plus, tratamentul poate fi costisitor si multe din leziunile determinate de HPV se remit spontan. Formele de tratament utilizate frecvent sunt criochirurgia, aplicarea de agenti caustici, excizia chirurgicala, electrocauterizarea, ablatia cu laser. Au fost utilizata si terapia cu antimeoliti, cum ar fi 5-fluorouracil. Ambele metode au dus insa frecvent la esec sau recaderi. Criochirurgia este tratamentul initial de electie pentru condiloamele acuminate. Pot fi de asemenea utilizate si preparate de podofilina, in aplicatii locale, ca si preparate de podofilotoxina. Diverse preparate de
interferon au fost utilizate, cu rezultate modeste, in tratamentul papiloma-tozei respiratorii si al condiloamelor acuminate. Un inductor de interferon aplicat topic, imiquimod, pare sa prezinte beneficii in tratamentul condiloamelor acuminate. Diagnosticul si abordarea displaziilor anogenitale si a verucilor interne anogenitale necesita pricepere si resurse speciale si pacientii cu astfel de leziuni trebuie indrumati spre un specialist calificat, in prezent nu sunt disponibile nici un fel de metode eficiente pentru preventia infectiei cu HPV altele decat etarea contactului cu leziuni infectioase. Metodele de contraceptie de tip bariera pot fi de ajutor in prevenirea transmiterii condiloamelor acuminate si a altor boli asociate HPV ale tractului genital. Preparatele vaccinale continand particule rus-like au fost promitatoare in prevenirea infectiei cu papilomarus si a bolii la unele modele animale.
