DEFINITIE Majoritatea infectiilor umane cu Helicobacter sunt cauzate de Helicobacter pylori, iar cateva de Helicobacter heilmanii (anterior denumit Gastrospirillum hominis) si alte specii de Helicobacter (spre exemplu, Gastrospirillum suis). Nivelul actual de interes in ceea ce priveste infectia cu H. pylori este crescut datorita implicarii sale in etiologia bolii ulceroase si a neoplaziilor gastrice.
AGENTI ETIOLOGICI Helicobacter este un bacii gram-negativ, spiralat, flagelat. Exista mai multe specii, majoritatea lor colonizand gazde animale specifice. H. pylory infecteaza natural oamenii si maimutele si a fost recent descris la pisicile domestice. El este noninvaziv, traind in stratul de mucus ce acopera mucoasa de tip gastric; o mica parte a bacteriilor sunt aderente la mucoasa gastrica. Forma sa spiralata si flagelii confera H. pylori mobilitate in mediul mucos, iar ureaza sa activa il protejeaza contra mediului acid, catalizand hidroliza ureei pentru producerea de amoniac. Ureaza participa la colonizarea mucoasei gastrice si poate fi importanta in mentinerea infectiei, desi stratul profund al mucusului gastric este mult mai putin acid decat lumenul gastric. In vitro, H. pylori este microaerofil si necesita medii complexe pentru crestere; caile sale meolice majore sunt inca putin intelese. Creste lent, iar culturile vechi contin forme cocoidale cu meolism lent, care pot fi sau nu importante in elutia naturala a infectiei. H. heilmanii este mai lung, cu spirale mult mai stranse si, de asemenea, produce ureaza. El nu poate fi cultivat in vitro prin tehnicile curente. Spre deosebire de H. pylori si majoritatea celorlalte specii de helicobacter, H. heilmanii colonizeaza un numar mai mare de specii animale.
EPIDEMIOLOGIE Prevalenta infectiei cu H. pylori este in jur de 30 de procente in Statele Unite si alte tari dezltate, spre deosebire de 80 de procente in majoritatea tarilor in curs de dezltare. in Statele Unite prevalenta variaza in functie de varsta: media este de aproximativ 50 de procente printre persoanele in varsta de 60 de ani, si de aproximativ 25 de procente printre cei de 30 de ani. Majoritatea studiilor arata ca achizitia sau sterilizarea spontana a infectiei la adult este rara; de aceea, se considera ca majoritatea infectiilor sunt dobandite in copilarie. Asocierea cu varsta este data, in mare masura (dar nu exclusiv), de un efect de cohorta. Cu alte cuvinte, persoanele care acum au 60 de ani, au dobandit mai frecvent infectia in copilarie, ativ cu cei care acum au 30 de ani. in afara varstei, un alt factor de risc major pentru infectie este venitul redus. Omul este principalul (daca nu singurul) rezerr de H. pylori, dar sursa si calea exacta de infectare sunt necunoscute. Faptul ca membrii unei familii au de obicei aceeasi tulpina de H. pylori, implica faptul ca ei dobandesc infectia unul de la celalalt, sau dintr-o sursa comuna; copii pot fi sursa uzuala de infectie. Deoarece
bacteriile pot fi cultivate din scaun, transmiterea fecal-orala pare cea mai probabila, dar transmiterea oral-orala este, de asemenea, posibila si contributia relativa a fiecarei cai de transmitere la transmiterea globala nu este cunoscuta. ADN-ul H. pylori a fost identificat in sursele de apa iar pisicile pot fi purtatoare ale infectiei; cu toate acestea, nu se cunoaste daca sursele de apa sau pisicile sunt rezerarele importante de infectie.
Prevalenta infectiei cu H. heilmanii este de sub 1 procent. Aceasta specie de Helicobacter colonizeaza un numar de animale, incluzand animale domestice si de casa, iar infectia la om se considera a fi o zoonoza. A fost descrisa infectia simultana a aceleiasi gazde umane cu H. pylori si H. heilmanii.
MANIFESTARI CLINICE
Desi infectia cu H. pylori este de obicei asimptomatica, practic toate persoanele infectate cu H. pylori au inflamatie gastrica (ura 156-l). Infectia cu H. pylori este principala cauza a bolii ulceroase, care apare la un anumit moment din viata la 15 procente din persoanele infectate (in tarile dezltate). Principalele elemente care evidentiaza rolul cauzal al H. pylori sunt (1) faptul ca prezenta infectiei este un factor de risc pentru dezltarea ulcerelor, (2) ca
ulcerele nu apar in absenta infectiei (cu exceptia cazurilor in care exista alti factori etiologici, cum este tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene), (3) ca vindecarea infectiei conduce la o scadere importanta a ratei de recurenta a ulcerului (de la 80 de procente la 15 procente in primul an si chiar mai putin ulterior) si (4) ca infectia experimentala a soarecilor produce leziuni gastro-duodenale.
Studii prospective caz-control au aratat ca H. pylori este de asemenea un factor de risc pentru adenocarcinoamele gastrice, cu exceptia celor care apar la nivelul cardiei. Riscul relativ de aparitie a acestor adenocarcinoame asociate cu infectia cu H. pylori este crescut de 9 ori la varstnici (dupa ajustarea efectuata pentru imprecizia testelor serologice). Riscul atribuibil H. pylori in ceea ce priveste aparitia adenocarcinomului gastric non-cardial a fost estimat la 75 de procente in Statele Unite si la 85 de procente in unele tari in curs de dezltare. Infectia cu H. pylori apare ca un factor de risc major pentru limfomul gastric primar non-Hodgkin. El este asociat limfomului cu grad scazut cu celule B al tesutului limfoid asociat mucoasei (mucosa-associated lymphoid tissue MALT) care expune un antigen si care regreseaza in aproape jumatate din cazurile in care infectia cu H. pylori este eradicata prin tratament antimicrobian. De asemenea, infectia cu H. pylori creste riscul de aparitie a limfomului difuz agresiv cu celule mari al stomacului; pacientii cu aceasta
tumora au un risc de a fi infectati de 7,4 ori mai mare decat subiectii de control.
Nu se cunoaste daca infectia cu H. pylori produce simptome in absenta ulcerului sau a neoplaziei. Prevalenta H. pylori este cu aproximativ 20 de procente mai mare la pacientii cu asa numita dispepsie non-ulceroasa, ativ cu lotul de control; unele (dar nu toate) studii de eradicare a H. pylori la pacientii cu dispepsie non-ulceroasa au aratat o diminuare a simptomelor la o parte dintre pacienti. De aceea, unii pacienti cu dispepsie non-ulceroasa pot beneficia de tratamentul anti-H. pylori, dar in acest moment nu exista nici o metoda prospectiva de identificare a acestui grup de pacienti. Ulcerul peptic si dispepsia non-ulceroasa au fost descrise in asociere cu infectia cu H. heilmanii, dar nu este clar daca aceasta asociere este cauzala.
PATOLOGIE SI PATOGENEZA Infectia cu H. pylori produce gastrita cronica superficiala, care implica infiltrarea mucoasei cu mononucleare si polimorfonucleare, precum si leziuni ale celulelor epiteliale. (Termenul de gastrita trebuie utilizat specific pentru a descrie modificarile histologice; el a fost utilizat si pentru a descrie aspectul endoscopic si chiar simptome, nici unul dintre acestea nefiind corelate cu modificarile microscopice sau cu infectia cu H. pylori). Raspunsul imun la infectia cu H. pylori include atat producerea de
anticorpi (local si sistemic), cat si un raspuns mediat celular, dar acestea sunt ineficiente in eradicarea infectiei. H. pylori si inflamatia asociata sunt cel mai evidente la nivelul stomacului, dar sunt gasite oriunde exista zone de metaplazie gastrica si heterotopie (de ex., in bulbul duodenal). In Statele Unite, cel mai comun tip de inflamatie gastrica este cel predominant antral, acesta fiind asociat de obicei cu
ulceratii duodenale. In tarile in curs de dezltare, forma predominanta este pangastrita care, din punct de vedere epidemiologie, se coreleaza cu
ulcerul gastric si cu neoplasmul gastric. Analiza longitudinala a unor specimene de
biopsie gastrica recoltate de la acelasi pacient, cu diferite ocazii, la distanta de mai multi ani, arata ca inflamatia poate progresa catre atrofie, metaplazie intestinala si displazie si, de aici, catre carcinom. Pacientii cu gastrita atrofica au un risc crescut de a dezlta deficit de vitamina B12, cu sechelele hematologice si neurologice corespunzatoare. Varsta individului la momentul achizitiei infectiei poate influenta tipul de elutie a infectiei la nivelul stomacului si tipul leziunilor care apar. Infectia dobandita precoce in copilarie poate conduce la
ulcer gastric si carcinom gastric, in timp ce infectia produsa mai tarziu in copilarie poate conduce la aparitia gastritei cu localizare predominant antrala si la ulcer duodenal.
Ca si H. pylori, H. heilmanii se asociaza cu gastrita cronica. Cu toate acestea, infectia data de H. heilmanii este parcelara si se poate vindeca spontan.
Majoritatea persoanelor infectate cu H. pylori nu dezlta sechele clinice. Faptul ca unele persoane dezlta boala manifesta clinic, in timp ce altele nu, depinde de factori bacterieni, factori ce tin de gazda (inclusiv varsta in momentul infectiei) si factori de mediu. Factorii bacterieni par sa fie cei mai importanti. Cercetarile s-au focalizat pe doi dintre acesti factori: o citotoxina, VacA, si o proteina cu masa moleculara mare, cu functie necunoscuta, CagA. Citotoxina produce vacuolizarea in culturi de celule epiteliale si leziuni gastrice la soarece. Doar 50 de procente dintre tulpinile de H. pylori au o activitate a citotoxinei care poate fi decelata in vitro, desi toate tulpinile de H. pylori poseda gena (vacA) care codifica toxina. Aceasta gena are cateva variante alelice, fiecare din acestea fiind asociata cu un anumit nivel de activitate al citotoxinei. Pacientii cu ulcer au o mare probabilitate de a fi infectati cu tulpini avand un nivel decelabil al activitatii citotoxinei, iar alela sla a genei vacA este chiar un marker mai bun al bolii ulceroase. Gena care codifica proteina CagA, cagA, este una dintr-un grup de aproximativ 20 de gene care formeaza insula de virulenta cag, gasita la aproximativ 60 de procente din tulpinile izolate in Statele Unite. O alta gena din acest grup, picB (al carei nume reflecta functia sa: ea permite inducerea de citokine), pare importanta in inducerea inflamatiei. Pacientii infectati, cu ulcer gastric sau adenocarcinom gastric, au o probabilitate crescuta de a avea tulpini CagA-pozitive, ativ cu persoanele fara aceste leziuni.
O intrebare dificila legata de H. pylori ar fi cum este posibil ca o infectie gastrica sa poata produce ulceratii duodenale. Colonizarea zonelor de heterotopie gastrica sau de metaplazie din
duoden este importanta, la fel si cresterea secretiei acide gastrice induse de H. pylori. Ultimul fenomen este dat atat de hipergastrinemie, cat si de cresterea responsivitatii celulelor parietale la gastrina. Numarul celulelor antrale G (care produc gastrina) este nemodificat, dar numarul celulelor D (care produc somatostatina) este scazut. Somatostatina are efect de feed-back negativ asupra eliberarii gastrinei si asupra secretiei acide stimulate, iar aceasta reducere a feed-back-ului negativ poate fi responsabila de modificarile observate. Daca hiperaciditatea rezultata produce ulcer duodenal per se sau induce metaplazie gastrica in duoden- care ulterior se infecteaza, inflameaza si apoi ulcereaza- este inca neclar. Dupa eradicarea infectiei cu H. pylori la pacientii cu ulcer duodenal, nivelul secretiei acide se reduce.
DIAGNOSTIC Testele pentru decelarea infectiei cu H. pylori pot fi impartite in doua grupe: teste invazive, care necesita endoscopie gastrointestinala superioara si care se bazeaza pe analiza fragmentelor de biopsie gastrica, si teste non-invazive (elul 156-l). In prezent, testele invazive sunt preferate in investigarea initiala a pacientilor cu dispepsie, deoarece decizia de tratament al infectiei depinde de statusul ulcerului. Cel mai convenabil test bazat pe endoscopie este testul la ureaza. In acest test, doua fragmente de biopsie din zona antrala sunt puse intr-un gel care contine uree si un indicator. Prezenta ureazei continute de H. pylori produce o modificare de culoare a mediului, care de obicei se produce in aproximativ cateva minute, dar care in unele cazuri poate necesita pana la 24 de ore; o problema ce complica diagnosticul este faptul ca rezultatul citit la 24 de ore poate fi uneori fals pozitiv. Examenul histologic al specimenului biopsiat este o metoda cu o acuratete crescuta. Coloratii speciale (de ex., coloratiile Giemsa sau argentica modificata) permit vizualizarea optima a H. pylori. Studiile histologice ofera, de asemenea, informatii suplimentare, incluzand gradul si tipul inflamatiei, atrofiei, metaplaziei si displaziei. Deseori, aceste detalii nu au utilitate in clinica. Culturile microbiologice sunt cele mai specifice, desi esecul acestei tehnici este frecvent, cu exceptia persoanelor familiarizate cu aceasta tehnica. Identitatea H. pylori este confirmata de aspectul sau tipic la coloratia Gram si de reactia sa pozitiva in testul la ureaza, catalaza si oxidaza. Odata ce bacteria a fost cultivata, se poate determina sensibilitatea la antibiotice, dar aceasta informatie nu este utilizata in prezent ca un test de rutina in silirea regimului terapeutic. Fragmentele bioptice care contin H. heilmanii sunt slab pozitive la testul la ureaza. Diagnosticul infectiei cu H. heilmanii se bazeaza pe aspectul histologic al microorganismului, deoarece el nu poate fi cultivat in vitro.
Cel mai simplu test de decelare a infectiei cu H. pylori este cel serologie, care implica determinarea nivelului IgG specifice in ser. Exista atat teste standard, cat si teste rapide, pentru ambulator. Atunci cand aceste teste sunt bine efectuate, eficacitatea lor este similara cu cea a testelor invazive, desi nu toate testele au aceeasi acuratete. O scadere rapida a titrului de anticorpi, observata intre probele recoltate inainte si la 6 luni dupa tratament (nu mai rapid, datorita unei latente in scaderea titrului de anticorpi), arata cu acuratete ca infectia cu H. pylori a fost eradicata. Celelalte teste majore neinvazive sunt testul respirator la uree cu 13C si 14C. In aceste teste simple, pacientul bea o solutie de uree marcata si apoi sufla intr-un tub. Ureea este marcata fie cu izotopul neradioactiv 13C, fie cu o cantitate infima din izotopul radioactiv 14C (care il expune pe pacient la o doza de radiatii mai mica decat o radiografie toracica standard). Daca ureaza din H. pylori este prezenta, ureea este hidrolizata si dioxidul de carbon marcat este detectat in aerul expirat. Atat testul respirator al ureei, cat si testele serologice pot avea o acuratete mai mare decat testele bazate pe biopsie, deoarece ele nu sunt supuse erorilor ce pot apare in colectarea fragmentelor bioptice. Spre deosebire de testele serologice, testul respirator la uree poate fi utilizatIn evaluarea eficientei tratamentului la o luna dupa terminarea sa si poate inlocui examenul endoscopic de control. Nici testul respirator la uree si nici testele bazate pe endoscopie nu pot fi utilizate pentru a determina eficienta tratamentului mai repede de o luna, chiar daca tratamentul a esuat, deoarece incarcatura bacteriana poate fi prea mica pentru ca testul sa se pozitiveze.
TRATAMENT
In prezent, singurele indicatii clare de tratament sunt ulcerul gastric si duodenal si limfomul MALT cu celule B cu malignitate redusa, legate de prezenta H. pylori. Infectia cu H. pylori trebuie tratata la toti pacientii cu boala ulceroasa, indiferent daca ulcerul este sau nu activ, pentru a reduce incidenta recurentelor. in viitor, indicatiile de tratament r fi mai numeroase, dar, in prezent, tratamentul nu este recomandat pentru dispepsia neulceroasa. Nu este recomandata nici profilaxia de rutina a ulcerului gastric sau a adenocarci-nomului gastric, desi pare justificata tratarea infectiei la persoane cu un istoric familial de cancer gastric incarcat. Motivele pentru evitarea tratamentului in cazurile necomplicate sunt costurile, inducerea morbiditatii la persoane altfel sanatoase si riscul de crestere a rezistentei la antibiotice. Tratamentul infectiei cu H. pylori a devenit cu timpul tot mai simplu si mai eficient, desi sunt necesare tratamente ce includ mai multe medicamente. In vitro, H. pylori este sensibil la multe medicamente, dar acestea esueaza frecvent in tratamentul in vi, probabil pentru ca nu ajung la locul infectiei intr-o forma complet activa sau la concentratii suficiente. Esecul initial al monoterapiei a condus la utilizarea regimurilor plurimedicamentoase (inca neaprobate de Administratia pentru Alimente si Medicamente - FDA), dintre care cel mai des utilizat este "terapia tripla standard\" cu subsalicilat de bismut, tetraciclina si metronidazol, care se administreaza pentru doua saptamani si care realizeaza eradicarea infectiei in aproximativ 90% din cazuri (elul 156-2). Totusi, o buna complianta din partea pacientului este esentiala pentru succesul acestui
regim complex, dar ea este dificil de obtinut. De aceea, sunt studiate regimurile de tripla terapie cu durata de o saptamana si care contin agenti care inhiba secretia gastrica acida (elul 156-2). Aceste
regimuri ofera deocamdata rezultate promitatoare, iar recent aprobata combinatie ranitidina - citrat de bismut poate fi un substituent rezonabil pentru inhibitorii de pompa protonica. Problemele persista in regimurile care contin metronidazol sau claritromicina: deseori, apare rezistenta la acesti agenti dupa esecurile terapiei pentru H. pylori, iar utilizarea anterioara a metronidazolului pentru tratamentul unei infectii intercurente, chiar cu multi ani inainte, conduce, de obicei, la rezistenta la metronidazol. Paradoxal, regimurile care contin metronidazol sunt inca eficiente impotriva a aproximativ 60 % din infectiile rezistente. Rezistenta la amoxicilina, tetraciclina, derivati de bismut si inhibitori de pompa protonica inca nu a fost descrisa la H. pylori.
A fost raportat tratamentul cu succes al infectiei cu H. heilmanii cu derivati de bismut in monoterapie. Cu toate acestea, nu este clar daca acest tratament a fost cu adevarat eficient sau daca elutia farabila a reflectat elutia naturala a infectiei.
Datorita incertitudinilor cu privire la eficienta regimurilor de eradicare a infectiei cu H. pylori, este justificat ca dupa tratament sa retestam pacientul; in acest scop, este bine ca atat testul respirator la uree, cat si testele bazate pe endoscopie sa nu fie facute mai devreme de o luna dupa tratament. Informatiile obtinute elucideaza prognosticul si usureaza tratamentul. Odata ce este disponibil un tratament cu eficienta demonstrata, o asemenea abordare nu mai este necesara, cu exceptia cazurilor in care exista motive intemeiate de a suspiciona ca tratamentul a esuat. Determinarile serologice inainte si dupa tratament sunt, in aceste cazuri, abordarea standard.
PROFILAXIE Infectia cu H. pylori este o problema majora de sanatate publica in tarile in curs de dezltare, iar adenocarcinomul gastric este a doua cauza de deces prin cancer la nivel mondial. Cea mai rapida solutie pare sa fie vaccinarea, iar imunizarea experimentala efectuata pe animale a oferit rezultate promitatoare. in Statele Unite si alte tari dezltate, incidenta infectiei cu H. pylori si a sechelelor acesteia au scazut, probabil prin ameliorarea standardelor de viata. De aceea, prevenirea infectiei in aceste tari poate fi necesara pentru populatia cu un risc crescut de a dezlta cancer gastric. In Statele Unite, acest grup populational include africani, asiatici, hispanici si bastinasii americani.
