Griseofulvina Griseo-fulvina este un medicament util in tratamentul anumitor tipuri de dermatofitii; nu este insa eficienta in tratamentul candidozelor. Preparatele microcristaline si ultramicrocristaline difera ca doza, dar nu si ca eficacitate. Absorbtia ambelor tipuri de preparate este crescuta atunci cand sunt ingerate impreuna cu alimente bogate in grasimi. Griseofulvina interactioneaza cu fenobarbitalul si cu anticoagulantele cumarinice.
Terbinafina Terbinafina orala (250 mg o data pe zi) este cel putin la fel de eficienta ca itraconazolul si mai eficienta decat griseofulvina in tratamentul onicomicozelor si al dermatofitiilor. Tulburarile gastrointestinale sunt cele mai comune reactii adrse. Au fost descrise cazuri de rash,
hepatita si pancitopenie, dar reactiile adrse sere sunt rare. Terbinafina scade nilurile plasmatice ale ciclosporinei. Cimetidina creste, iar rifampicina scade nilurile sanguine ale terbinafinei.
Imidazoli si triazoli Ketoconazol Absorbtia ketoco-nazolului este variabila de la un individ la altul, nu este afectata de
alimentatie si este redusa la pacientii cu SIDA si la cei carora li se administreaza cimetidina sau alti agenti blocanti ai receptorilor H2. Si administrarea simultana de antiacide poate sa afecteze absorbtia ketoconazolului. Meolizarea acestuia se efectueaza in special hepatic, dar afectiunile hepatice importante au numai un efect minim asupra concentratiilor sale plasmatice. Nilul plasmatic al ketoconazolului este scazut la pacientii carora li se administreaza rifampicina, precum si la unii dintre cei carora li se administreaza izoniazida. Administrarea de ketoconazol poate duce la cresterea nilului sanguin al ciclosporinei si cisapridului, poate mari probabilitatea cardiotoxicitatii terfenadinei sau astemizolului si, ocazional, poate creste efectul anticoagulant al warfarinei. Medicamentul este contraindicat in timpul sarcinii si, pentru ca apare in
laptele matern, in timpul alaptarii. Meolismul ketoconazolului nu este afectat nici de afectiunile renale, nici de hemodializa.
Efectele toxice cele mai frecnte ale ketoconazolului sunt greturile,
anorexia si, ocazional, varsaturile, in functie de doza. Hepatotoxicitatea este idiosincrazica si de obicei usoara (manifestandu-se prin cresterea tranzitorie a nilelor transami-nazelor), dar - in cazuri rare- poate fi seriosa si letala. Au fost observate cateva efecte temporare, legate de doza, asupra sistemului endocrin: scaderea rezeri corticosuprarenale; ginecomastia; scaderea testosteronului seric, libidoului si potentei la barbati, si neregularitati menstruale la femei. Pot aparea prurit sau rash.
Ketoconazolul este eficient in blastomicoza, histoplasmoza, paracoccidioidomicoza, candidoza mucocutanata cronica, candidoza esofagiana si unele forme diseminate de coccidioidomicoza si pseudalescheriaza. Doza uzuala pentru adulti este de 400 mg, administrata o data pe zi. Se pot obtine ameliorari partiale dupa tratamentul cu ketoconazol in sporotricozele cutanate si in cromoblastomicoze. Desi candidozele vulvovaginale, dermatofitiile si pitiriazisul rsicolor raspund la acest medicament, toxicitatea ketoconazolului oral face ca imidazolii topici sau alte medicamente sa fie preferabile pentru aceste indicatii.
Itraconazol Acest analog triazolic al ketoconazolului este superior compusului din care a derivat in ceea ce priste siguranta si eficacitatea administrarii. Supresia hormonala si hepato toxicitatea sunt mai mici decat in cazul ketoconazolului. Indicatiile clinice ale itraconazolului cuprind toate cele citate pentru ketoconazol, la care se adauga unele cazuri selectate de onicomicoza, sporotricoza, criptococoza si aspergiloza. Medicamentul este comercializat sub forma de capsule de 100 mg. Nu exista preparate parenterale. Doza uzuala este de 200 mg o data sau de doua ori pe zi, administrata oral in timpul meselor (pentru a-i creste absorbtia). Itraconazolul este meolizat in ficat, hidroxi-meolitul pastrand activitatea antifungica. Terapia simultana cu rifampicina, carbamazepina si antagonisti ai receptorilor H2 sau fenitoin scade nilul sanguin al itraconazolului. Poate aparea cardiotoxicitate datorita digoxinului, terfenadinei sau astemizolului, si nefrotoxicitate datorita ciclosporinei, in timpul tratamentului concomitent cu itraconazol. Itraconazolul inhiba meolismul tacrolimusului, midazolamului, triazolamului, al agentilor hipoglicemianti si al cisapridului. Folosirea in timpul sarcinii este contraindicata.
Fluconazol Acest triazol poate fi administrat sub forma de lete, suspensie sau perfuzii intranoase. Avand un timp de injumatatire de aproximativ 31 de ore, fluconazolul poate fi administrat o data pe zi. Biodisponibilitatea pe cale orala este excelenta si nu este afectata de lipsa acidului gastric sau de prezenta alimentelor. Tratamentul cu fluconazol poate creste nilul sanguin al fenitoinului, ciclosporinei, warfarinei, rifabutinului si sulfonilureei. Aproximativ 80% din medicament este excretat nemodificat in urina. In cazul pacientilor cu un clearance al creatininei de 21 pana la 50 ml/min si de 11 pana la 20 ml/min, doza de fluconazol ar trebui redusa cu 50%, respectiv 75%. Penetrarea medicamentului in LCR si in alte lichide corporale este foarte buna.
Greata si disconfortul abdominal sunt cele mai obisnuite forme de toxicitate limitata de doza a fluconazolului. Poate aparea un rash alergic, care este intalnit in mod special la pacientii infectati cu virusul imunodeficientei umane (HIV). in populatia infectata cu HIV au fost descrise si cazuri fatale de sindrom Stens-Johnson. Alopecia este, de obicei, urmarea tratamentului prelungit cu doze > 400 mg pe zi, dar se remite dupa oprirea tratamentului. Au fost descrise cazuri rare de anafilaxie, necroza hepatica si neutropenie.
Fluconazolul este un medicament util pentru tratarea adultilor cu candidoza orofaringiana si esofagiana. O singura leta de 150 mg este suficienta in candidoza vulvovaginala. Candi-demia de cateter la gazdele imunocompetente raspunde la 400 mg de fluconazol zilnic, impreuna cu inlocuirea cateterului infectat. Fluconazolul este, de asemenea, eficient ca terapie initiala si ca tratament de intretinere pentru meningita cripto-cocica la pacientii cu SIDA, desi cei mai multi dintre acesti pacienti ar trebui sa primeasca initial o cura de 2 saptamani cu amfotericina B intranos. Pacientii cu meningita coccidioi-dala pot sa primeasca, adesea, ca terapie de intretinere mai degraba fluconazol, decat amfotericina B intrarahidian.
Incidenta candidozei profunde printre primitorii de alogrefa de maduva osoasa poate fi redusa prin administrarea de fluconazol (400mg pe zi), timp de 75 de zile dupa initierea regimului de pregatire pentru transt. Profilaxia in cazul celorlalti pacienti neutropenici s-a dodit a fi nefolositoare. Fluconazolul (200 mg pe zi) a redus incidenta criptococozei si a candidozei mucoase la pacientii cu SIDA cu un numar de celule CD4 + < 200/^L si a fost eficace in mod special la cei cu un numar < 50/nL. Totusi, acest
regim nu este recomandat, deoarece nu reduce mortalitatea, este scump si poate conduce la rezistenta medicamentoasa.
Fluconazolul este mai putin eficient ca itraconazolul in blastomicoza, histoplasmoza si sporotricoza. Medicamentul nu este activ in aspergiloza sau mucormicoza.
Amfotericina B Medicamentul este disponibil ca preparat coloidal pentru administrare intranoasa sau intratrahidiana. O parte din coloid poate fi retinuta de filtre pentru perfuzor cu pori cu diametrul de 0,22 \\im. Caolismul amfotericinei B este extrem de lent si nu este influentat de
insuficienta renala, insuficienta hepatica sau de hemodializa. Penetrarea medicamentului in LCR sau in umoarea vitroasa este slaba, dar concentratiile din exsudatele pleurale, peritoneale si articulare
sunt adecvate pentru multe micoze. Cele mai favorabile raspunsuri in cazul micozelor se obtin in histoplasmoza, blastomicoza, paracoccidioidomicoza, candidoza si cripto-cocoza. Coccidioidomicoza, sporotricoza extraarticulara, aspergiloza si mucormicoza raspund mai putin; cromoblas-tomicoza, micetomul si pseudalescheriaza raspund foarte putin sau deloc. Administrarea uzuala este de 0,5 pana la 0,7 mg/kg zilnic, timp de 8-l0 saptamani. Perfuziile se administreaza in dextroza 5% pe parcursul a 2-4 ore.
Dozele initiale de amfotericina B pot determina uneori reactii febrile intense, care pot fi tolerate dificil de pacientii adulti cu functia cardiaca sau pulmonara limitata. Poate fi prudenta in cazul acestor pacienti folosirea unei doze-test initiale de 1 mg, urmata de doze crescatoare in functie de toleranta pacientului. Premedicatia cu
aspirina sau acetaminofen sau adaugarea hidrocortizonului in perfuzie diminueaza
febra si frisoanele. Azotemia este frecnta in cursul tratamentului, seritatea ei fiind dependenta de doza zilnica. Pentru reducerea azotemiei au fost recomandate perfuziile cu ser fiziologic. Pierderea definitiva a functiei
renale este legata de doza totala de amfotericina B; aceasta problema este observata in general, la adultii care au primit mai mult de 3 g. Alte efecte secundare includ anemia, hipopotasemia, acidozatubulara renala, greata, anorexia, pierderea ponderala,
flebita si, uneori, hipomag-nezemia. Administrarea intratrahidiana de amfotericina B a fost folosita in meningita coccidioidala si in meningita cripto-cocica refractara, desi aceasta terapie este asociata cu un nil de toxicitate considerabil.
Noile preparate intranoase de amfotericina B au fost deja comercializate in strainatate si sunt pe cale de a deni disponibile pe piata si in Statele Unite: complexul lipid amfotericina B (ABLC - amphotericin B lipid complex), amfotericina B in dispersie coloidala (ABCD - amphotericin B colloidal dispersion) si un preparat liposomal (AmBisome). La doze de 2 pana la 5 ori mai mari decat cele folosite in cazul preparatului deoxicolat, nefrotoxicitatea celor trei preparate noi a fost minima. Frisoanele si hipopotasemia au fost raportate in cazul ultimelor doua preparate. Nu au fost realizate studii ati de eficienta, iar indicatiile pentru aceste preparate mult mai scumpe raman necunoscute. Pe baza studiilor necontrolate, ABLC este comercializat in Statele Unite pentru indicatia restransa la aspergiloza refractara; doza recomandata este 5 mg/kg pe zi. Preparatul deoxicolat de amfotericina B a fost, de asemenea, amestecat cu lipidele administrate intranos, folosite pentru nutritia parenterala; nefrotoxicitatea acestei combinatii pare a fi mai mica decat a formei deoxicolate administrata singura, dar efectul acestui amestec pe eficienta antifungica ramane sa fie silita.
Flucitozina Flucitozina (5-fluorocitozina) este un medicament sintetic oral util in criptococoza, candidoza si cromo-blastomicoza. In interiorul celulei fungice, flucitozina este transformata in antimeolitul 5-fluorouracil. Rezistenta la medicament apare relativ rapid atunci cand flucitozina este utilizata singura. Din acest motiv, medicamentul este in general folosit in combinatie cu amfotericina B. Doza uzuala de flucitozina este de 25 pana la 37,5 mg/kg la 6 ore. Flucitozina este bine absorbita la nilul tractului digestiv. Medicamentul penetreaza bine in LCR si este excretat nemodificat in urina. Chiar si reduceri modeste ale functiei renale pot creste nilul sanguin al flucitozinei pana la nil toxic (> 100 pana la 125 [ig/ml). Nilele crescute se asociaza cu o incidenta semnificativa a neutropeniei si trombocitopeniei si par de asemenea sa predispuna la colita, cealalta toxicitate majora a medicamentului. Hepatotoxicitatea este idiosincrazica si putin frecnta. Poate aparea si un rash alergic.
