AGENT ETIOLOGIC
Criptococoza este o infectie cauzata de fungul Cryptococcus neoformans. Acest fung se reproduce prin inmugurire si formeaza celule levurice rotunde. in interiorul gazdei si pe anumite medii de cultura fiecare celula levurica este inconjurata de o capsula mare polizaharidica. Fungul creste bine sub forma de colonii netede, cu aspect alb-cremos, pe mediu Sabouraud sau pe alte medii simple, la 20-37° C. Anumite medii de cultura pentru agentii dermatofitiilor contin cicloheximida, care inhiba cresterea C. neoformans. Identificarea microorganismului se bazeaza pe aspectul macroscopic si microscopic, teste biochimice si dezvoltarea la 37° C. Rezultatul hibridizarii acidului nucleic sau formarea pigmentului maron pe agar Niger insamantat pot fi, de asemenea, folosite pentru identificare.
Fungul prezinta patru serotipuri capsulare, denumite A, B, C si D. Exista de asemenea doua tipuri pereche. Cultivarea concomitenta a tipurilor pereche opuse creeaza un stadiu diploid tranzitoriu, denumit Filobasidiella neoformans varianta neoformans, pentru serotipurile A sau D siFilobasidiella neoformans varianta bacillispora, pentru serotipurile B sau C. Microorganismele care nu sunt cultivate in conditii de imperechere sunt denumite C. neoformans varianta neoformans, pentru serotipurile A si D si C. neoformans varianta gattii, pentru serotipurile B si C; o coloratie simpla a mediului de cultura face distinctia intre cele doua varietati.
EPIDEMIOLOGIE
Excrementele uscate ale porumbeilor contin de obicei serotipurile A sau D (Cryptococcus neoformans varianta neoformans). C. neformans varianta gattii a fost izolat din frunzele cazute in jurul eucaliptilor din speciile Eucalyptus camaldulensis si Eucalyptus tereticornis. Acest din urma izolat a fost desemnat ca fiind serotipul B. Distributia acestor eucalipti in Australia corespunde distributiei infectiei datorate C. neoformans varianta gattii in aceasta tara. Prevalenta ridicata a acestor arbori in alte climate subtropicale s-a considerat ca este explicatia pentru relativa limitare a acestor infectii la climatele calde.
Criptococoza datorata C. neoformans varianta neoformans este o complicatie obisnuita a infectiei tardi cu virusul imunodeficientei umane (HIV), fiind prezenta la 6,2% din cei 274.150 pacienti cu SIDA inregistrati la Centrul de Prenire si Control al Bolilor in septembrie 1993. Pacientii care au fost supusi unui transt de organ sau corticoterapiei, ca si cei cu sarcoidoza au, de asemenea, un risc crescut de infectie cu C. neoformans varianta neoformans. Aproape toate aceste infectii sunt determinate de serotipul A, cu toate ca serotipul B este raspunzator de mai bine de 20% din cazurile din Europa de Vest. Infectiile cu varianta gattii au fost rare la pacientii cu SIDA si la alti pacientii imunocompromisi, chiar in climatele subtropicale, unde infectia cu varianta gattii se produce la indivizii anteriori sanatosi.
Animelele, in mod special pisicile, pot face criptococoza, dar nu transmit infectia la alte animale sau la om. Sursa de infectie pentru om e necunoscuta, cu exceptia rara a cazurilor dobandite dupa transtul de rinichi sau alt organ solid. Criptococoza este rara inainte de pubertate.
PATOGENIE SI ANATOMOPATOLOGIE Se crede ca infectia este dobandita prin inhalarea fungilor in plaman. Infectia pulmonara prezinta o tendinta de remitere spontana si este frecnt asimptomatica. Diseminarea asimptomatica pe cale hematogena inspre creier duce la formarea de aglomerari de criptococi in zonele perivasculare ale materiei cenusii corticale, la nilul ganglionilor bazali si, intr-o masura mai mica, in alte zone ale sistemului nervos central. Raspunsul inflamator in jurul acestor focare este de obicei slab. In cazurile cronicizate, apare o arahnoidita bazilara densa, tipica. Leziunile pulmonare prezinta o intensa inflamatie granulomatoasa. Criptococii sunt cel mai bine observati in tesuturi prin colorarea cu argint-metenamina sau PAS (periodic acid-Schiff stain). Desi un rezultat intens pozitiv dupa colorarea tesutului cu mucicarmina este diagnostic, colorarea variaza de la intensa la absenta.
MANIFESTARI CLINICE Majoritatea pacientilor au meningoencefalita in momentul diagnosticului. Fara un tratament corespunzator, aceasta forma de infectie este in mod invariabil letala, iar decesul survine oricand intre doua saptamani pana la mai multi ani de la debutul simptomelor. Manifestarile initiale cuprind cefalee, greturi, mers nesigur, dementa, irita-bilitate, confuzie si dere incetosata. Atat febra, cat si redoarea de ceafa sunt adesea usoare sau absente. Edemul papilar este prezent la o treime dintre pacienti in momentul diagnosticului. Paraliziile de nervi cranieni, in mod tipic asimetrice, apar la aproximativ un sfert din cazuri. Alte semne de lateralizare sunt rare. Odata cu progresiunea infectiei apar coma, din ce in ce mai profunda, precum si semne de compresiune a trunchiului cerebral. Autopsia releva adesea existenta edemului cerebral in cazurile mai acute si hidrocefalia in cazurile mai cronice.
Criptococoza pulmonara produce dureri toracice la aproximativ 40% dintre pacienti si
tuse la 20%. Radiografiile pulmonare demonstreaza existenta unuia sau a mai multor infiltrate dense, care sunt adesea bine circumscrise. Cavitarile, colectiile lichidiene pleurale si adenopatia hilara sunt rare. Calcificarile nu sunt evidente, iar benzile de fibroza sunt rareori observabile.
Leziunile cutanate sunt prezente la 10% dintre pacientii cu criptococoza, majoritatea pacientilor cu leziuni cutanate prezentand infectie diseminata. Apar una sau cateva mici leziuni papuloase asimptomatice, care se maresc lent si au tendinta sa prezinte o ramolire centrala, conducand la ulcerare. Leziunile osoase osteolitice apar la 4% dintre pacienti si se prezinta de obicei sub forma de abcese reci. Manifestari rare in criptococoza includ prostatita, endoftalmita, hepatita, pericardita, endocardita si abcesul renal.
DIAGNOSTIC Febra si cefaleea aparute la un pacient cu SIDA sau cu factori de risc pentru infectia HIV sugereaza posibilitatea criptococozei, toxoplasmozei sau a unui limfom al sistemului nervos central. Evidentierea unei leziuni focale la rezonanta magnetica nucleara este neobisnuita in criptococoza. Cele mai multe leziuni cerebrale criptococice inlocuitoare de spatiu se produc la pacientii infectati cu C. neoformans varianta gattii, care au in plus si meningita. La pacientii fara SIDA, meningita datorata C. neoformans se aseamana cu cea datorata Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma capsu-latum, Coccidioides immitis sau cancerului metastatic. Punctia lombara este cel mai util test diagnostic. Un frotiu colorat cu cerneala de India, obtinut din sedimentul lichidului cefalorahidian (LCR) centrifugat, releva fungi incapsulati la mai mult de jumatate din cazuri, desi artefactele pot produce confuzii. La pacientii fara SIDA, nilul glucozei in lichidul cefalorahidian este redus la jumatate din cazuri; nilul proteinelor este de obicei crescut, fiind deseori prezenta o pleiocitoza limfocitara. Modificarile LCR sunt mai putin pronuntate la pacientii cu SIDA, desi frotiul colorat cu cerneala de India este mai des pozitiv.
La aproximativ 90% dintre pacientii cu meningoencefalita criptococica, inclusiv toti cei cu frotiuri LCR poziti, se poate detecta antigenul cap sul ar in LCR sau ser prin aglutinare latex. Este disponibil, de asemenea, si un test imunoenzimatic pentru antigenul criptococic. Rezultatele fals-poziti ocazionale fac din cultura testul diagnostic definitiv. C. neoformans este adesea prezent in
urina pacientilor cu meningoencefalita. Fungemia survine la 10-30% dintre pacienti si este frecnta in special la pacientii cu SIDA.
Criptococoza pulmonara mimeaza existenta unei afectiuni maligne din punct de dere radiografie si al simptomatologiei. Cultura sputei este pozitiva doar in 10% din cazuri, iar testele pentru antigenul seric sunt poziti doar intr-o treime. Ocazional, C. neoformans apare intr-una sau mai multe probe de sputa ca saprofit endobronsic. Biopsia este de obicei necesara pentru diagnostic.
Criptococoza cutanata poate fi confundata cu un comedon, cu carcinomul bazocelular sau cu sarcoidoza. La pacientii cu SIDA, leziunile cutanate pot fi numeroase si pot fi confundate cu moluscum contagiosum. Biopsia releva nenumarati criptococi. Criptococoza osoasa se aseamana cu tuberculoza.
TRATAMENT
Pacientii cu SIDA si criptococoza sunt initial tratati cu amfotericina B administrata intranos, cu sau fara flucitozina, si apoi trecuti pe fluconazol. Pe parcursul infectiei acti, fluconazolul (400 mg) se administreaza o data pe zi. Dupa obtinerea controlului infectiei, tratamentul cu o doza mai mica de fluconazol (200 mg zilnic) se continua un timp nedefinit. Itraconazolul este mai putin eficient decat fluconazolul ca terapie de intretinere.
La pacientii fara SIDA, criptococoza poate fi tratata cu amfotericina B, singura sau in combinatie cu flucitozina. Amfotericina B se administreaza in doza de 0,5-0,7 mg/ kg pe zi, atunci cand este folosita singura si in doza de 0,3-0,5 mg/kg pe zi, atunci cand este folosita in combinatie cu flucitozina. Flucitozina este administrata initial in doze de 25-37,5 mg/kg la fiecare 6 ore pacientilor cu functie renala normala. Desi exista nomograme pentru ajustarea dozelor de flucitozina in prezenta unei functii
renale reduse, masurarea frecnta a nilurilor serice si mentinerea acestora intre 50 si 100 (ig/ml ofera cele mai bune sanse de a preni toxicitatea.
Durata tratamentului la pacientii fara SIDA se bazeaza pe rezultatele punctiilor lombare. Acestea sunt efectuate cel mai bine saptamanal, pana cand se dodeste in mod clar conrsia culturilor. Sase saptamani de terapie pot fi adecvate pentru pacientii ale caror culturi saptamanale de LCR (2-4 ml) au ramas sterile de cel putin 4 saptamani, ale caror frotiuri colorate cu cerneala de India au denit negati si la care nilul glucozei in LCR este normal. Titrurile de antigen criptococic din LCR aflate in declin ofera intr-o oarecare masura asigurari in privinta succesului terapeutic; in contrast, titrurile de antigen seric, desi folositoare pentru diagnostic, s-au dodit a fi nefolositoare pentru evaluarea raspunsului la tratament. Aproximativ 50-70% din cazurile de criptococoza la pacientii fara SIDA sunt vindecate.
Hidrocefalia poate fi manifestarea de debut sau o complicatie tardiva a criptococozei. Alte sechele sunt orbirea,
dementa si modificarile de personalitate. Pentru pacientii cu edem cerebral marcat care au un inceput de dere incetosata, au fost recomandate in speranta impiedicarii orbirii definiti, punctiile lombare zilnice sau procedurile de sunt de LCR.
Pacientii cu criptococoza extranervoasa necesita cel mai adesea administrare de amfotericina B intranos, cu sau fara flucitozina. Tinerea sub observatie sau excizia leziunilor poate fi suficienta pentru unii pacienti, anterior normali, care prezinta un singur focar in plaman, piele sau os, si care nu au criptococi in LCR, urina sau sange. Nu sunt inca disponibile normele de folosire a fluconazolului la pacientii fara SIDA. Din moti prezentate in alta parte a sectiunilor ( modulul 202), fluconazolul nu este recomandat pentru profilaxia criptococozei la pacientii cu SIDA.
