AGENTII ETIOLOGICI Candida albicans este cel mai frecnt agent etiologic al candidozei, dar Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida gla-brata, Candida krusei, precum si alte cateva specii, pot determina candidoza profunda care este uneori fatala. C. parapsilosis se evidentiaza in special pentru abilitatea sa de a produce endocardite. C. tropicalis este responsabila pentru aproximativ o treime din cazurile de candidoza profunda la pacientii cu neutropenie.
Toate speciile de Candida patogene se pot intalni si ca germeni comensauli la om, in special in cavitatea bucala, scaun si vagin. Aceste specii cresc rapid intre 25°C si 37°C pe medii simple, sub forma de celule ovale, cu inmuguriri. In medii de cultura specializate se formeaza hife sau structuri alungite, ramificate, denumitepseudohife. C. glabrata, anterior
denumita Torulopsis glabrata, difera de ceilalti membri ai genului prin aceea ca nu formeaza hife sau pseudohife adevarate in vitro sau in tesuturile infectate. C. albicans poate fi identificata in mod prezumtiv dupa abilitatea sa de a forma tuburi germinale in ser sau dupa formarea de spori mari cu pereti grosi, denumiti chlamidospori. Identificarea finala a tuturor speciilor necesita teste biochimice.
PATOGENIE Candidoza este adesea precedata de cresterea colonizarii cavitatii bucale, vaginului si fecalelor cu Candida, datorita tratamentului cu antibiotice cu spectru larg. Factori suplimentari locali si sistemici favorizeaza infectia. Candidoza orofaringiana se produce cu o probabilitate mare la nou nascuti si la pacientii cu
diabet zaharat, infectie cu virusul imunodeficientei umane (HIV) sau proteze dentare. Candidoza vulvovaginala este frecnt intalnita in trimestrul trei de sarcina. De la perineu, Candida poate invada tractul urinar prin intermediul unui cateter intracal. Candidoza cutanata implica cel mai adesea tegumentele macerate, cum ar fi cele din zonele acoperite de scutece la copii, intertrigo-ul submamar, sau cele de pe mainile tinute in mod constant in apa sau acoperite de manusi ocluzi. Candida poate trece de pe suprafetele colonizate in tesutul profund atunci cand este compromisa integritatea mucoasei sau tegumentelor, ca de exemplu perforatia tractului digestiv traumatica, chirurgicala sau prin
ulcer peptic sau prin distrugeri mucoase datorate agentilor citotoxici folositi in chimioterapia anticanceroasa. Desi Candida nu face parte din flora rezidenta in mod normal pe suprafata pielii, secretiile din gura, rect, vagin, ca si scurgerile pronite din plagile chirurgicale sau traheostoma pot contamina mandrenul sau locul de
punctie ale unui cateter plasat in na ombilicala sau intr-o na centrala, iar aceasta contaminare poate produce septicemie sera cu Candida. Abuzul de
droguri intranoase sau
arsurile de gradul trei pot constitui, de asemenea, o poarta de intrare tegumentara pentru Candida care poate conduce la candidoza profunda. Odata ce Candida a depasit bariera tegumentara, greutatea foarte mica la
nastere (la nou nascuti) si neutropenia sau terapia cu glucocorticoizi (la orice pacient) scade semnificativ apararea gazdei. Insaman-tarea hematogena este evidenta in mod special pentru retina, rinichi,
splina si ficat.
MANIFESTARI CLINICE Candidoza orala prezinta un aspect de placarde albe, discrete, aderente si confluente, pe mucoasa orala sau f aringiana, in special la nilul cavitatii bucale si limbii. Aceste leziuni sunt de obicei nedureroase, dar fisurile de la colturile gurii pot fi dureroase. Candidoza orofaringiana inexplicabila ridica suspiciunea unei infectii HIV. Candidoza orala este obisnuita in infectia acuta HIV si devine din ce in ce mai frecnta odata ce numarul celulelor CD4+ scade. La un numar de celule CD4+ sub 50/ (j.1, candidoza esofagiana devine, de asemenea, o prezenta obisnuita. Infectia HIV pare sa nu fie un factor de risc independent pentru candidoza vulvovaginala.
Candidoza cutanata se prezinta ca zone intertriginoase rosii, macerate, paronichie, balanita sau prurit anal. Candidozele de la nilul pielii perineale si scrotale pot fi acompaniate de leziuni pustulare discrete pe fata interna a coapselor. Candidozele mucocutanate cronice sau granuloamele candi-dozice se prezinta in mod tipic cu aspect de leziuni cutanate hiperkeratozice circumscrise,
unghii distrofice sfaramicioase, alopecie partiala in zonele cu leziuni ale scalpului, precum si ca leziuni orale si vaginale. Infectia sistemica este foarte rara, dar afectarea fetei si mainilor poate fi sera. Alte constatari pot include epidermofitia cronica, displazia dentara si hipofunctia glandelor paratiroide, suprarenale sau tiroide. La acesti pacienti au fost descrise variate defecte ale functiilor limfocitelor T. Candidoza vulvovaginala produce prurit, secretii si uneori dureri in timpul actului sexual sau al urinarii. Examinarea cu val releva o mucoasa inflamata si un exsudat subtire, adesea cu flocoane albe.
Candidoza esofagiana este adesea asimptomatica, dar poate determina dureri substernale sau disfagie. Cele mai multe leziuni sunt localizate in treimea distala a esofagului si apar la endoscopie ca zone eritemato-edematoase, pete albe localizate sau ulcere. Biopsia sau periajul leziunii sunt necesare pentru diagnostic si pentru depistarea infectiilor concomitente, in mod special cu
herpes simplex, la pacientii cu neoplazii, si cu citomegalovirus, la pacientii cu SIDA. Esofagografia nu este specifica pentru diagnostic, dar poate evidentia
spasmul sau neregularitatile mucoasei. Esofagita candidozica poate duce la sangerari si la afectarea alimentarii. Diseminarea hematogena de la esofag se produce, probabil, la unii pacienti neutropenici, dar este raportata rar in cazul pacientilor infectati cu HIV.
Candida poate da cistita, pielita sau necroza papilara renala in cazul unui tract urinar obstruat. Interntiile chirurgicale sau explorarile instrumentale pe un tract urinar colonizat pot conduce la candidemie. Totusi, cei mai multi pacienti cu Candida izolata din urina au doar o colonizare a cii urinare de la un cateter Foley sau de la un volum rezidual urinar crescut. Contaminarea jetului urinar cu Candida vaginala este, de asemenea, obisnuita.
Diseminarea hematogena poate determina un spectru larg de afectiuni, mergand de la febra pana la soc septic; etiologia acestor manifestari devine clara mai tarziu, cand se dezvolta abcese locale in multiple organe. Leziunile pe retina sunt vizibile la fundoscopie dupa doua saptamani si ar trebui cautate la toti pacientii cu candidemie. Vederea incetosata, scotoamele sau durerea oculara pot sa nu fie sesizate cateva saptamani, in mod special de catre pacientii obnubilati sau sedati. Cele mai precoce leziuni sunt exsudatele retiniene, unilaterale in jumatate din cazuri. Extinderea leziunilor duce la vitreita, abces vitreal, dezlipire de retina si hipopion. Majoritatea cazurilor de afectare oculara s-au produs la pacientii neutropenici. In contrast, asa-numita candidoza hepatosplenica este recunoscuta de obicei la pacientii cu leucemie acuta, la care neutropenia marcata incepe sa se remita. Aceasta entitate, denumita mai bine candidoza diseminata cronica, pleaca de la insamantarea intestinala a circulatiei portale si noase. Febra, concentratiile serice usor crescute ale fosfatazei alcaline si multiplele abcese mici evidentiate la ecografie, imagistica prin rezonanta magnetica nucleara sau tomografia computerizata pe ficat, splina sau rinichi, sugereaza diagnosticul. in timpul candidemiei acute la un pacient neutropenic pot sa apara, oriunde pe tegumente, mici papule eritematoase. Daca pacientul nu depaseste rapid candidoza diseminata, leziunile vor dezvolta un centru necrotic. Pot fi intalnite, de asemenea, leziuni musculare dureroase. Punctia biopsie a unei leziuni cutanate ajuta la diferentierea acestei afectiuni extrem de gra de furunculoza data de Malassezia, o afectiune similara dar benigna, care poate implica zona superioara a toracelui sau extremitatile unui pacient febril transpirat.
Diseminarea hematogena la pacientul neutropenic este vizibila uneori radiologie sub forma unor noduli pulmonari fini. Pneumonia cu Candida, separata de candidoza hematogena, este foarte rara. insamantarea microorganismului pe valva cardiaca nativa sau protetica porneste in principal de la cateterele noase centrale; uneori, insamantarea valvulara este intalnita la dependentii de droguri intranoase. Sunt caracteristice embolizarile in arterele mari, cum ar fi iliaca sau femurala. Injectia intranoasa a heroinei brune impure a cauzat un sindrom clinic constand din endoftalmita candidozica si foliculita purulenta, uneori acompaniat de osteomielita rtebrala. Aceasta foliculita difuza afecteaza in special zonele paroase, incluzand scalpul si zona de sub barbie.
Candida poate determina artrite indolore, cel mai adesea la nilul genunchiului, la pacientii care au primit injectii intraarticulare cu glucocorticoizi, la cei imunodeprimati si la nou nascutii cu greutate mica la nastere. Protezele articulare se pot infecta in timpul imtarii. Cresterea insuficienta a Candidei in lichidul articular poate determina laboratorul sa greseasca, excluzand microorganismul din lista suspectilor.
Diseminarea hematogena poate duce la abcese cerebrale sau meningita cronica. Diagnosticul infectiei sunturilor ntricu-lo-peritoneale este dificil, deoarece simptomele sunt insesizabile, iar culturile LCR sunt de obicei sterile.
DIAGNOSTIC Procedeul de electie in diagnosticarea candidozelor superficiale este reprezentat de demonstrarea existentei de pseudohife pe frotiul umed, cu confirmare prin cultura. Raclajele pentru frotiu pot fi obtinute de la nilul pielii, unghiilor, precum si de la nilul mucoaselor orala si vaginala. Cultura luata separat nu este diagnostica; totusi, obtinerea de specii de Candida din zone superficiale multiple de la pacienti imunodeprimati poate semnifica invazie viscerala.
Leziuni mai profunde produse de Candida se pot diagnostica prin sectionarea histologica a probelor obtinute de la biopsie sau prin cultivarea probelor de lichid cefalorahidian, sange, lichid articular sau probe chirurgicale. Hemoculturile sunt foarte utile in cazul endocarditei produse de Candida, precum si al septicemiei induse de utilizarea cateterelor, fiind mai rar poziti in alte forme de boala diseminata. Testele serologice pentru anticorpi sau antigene nu sunt utile.
TRATAMENT
Candidoza cutanata a zonelor macerate raspunde la masurile de reducere a umiditatii si frecarii, alaturi de administrarea unui agent topic antifungic aplicat neocluziv. Sunt utile pudra de nistatin, sau o crema cu ciclopirox sau cu un azol. Clotrimazolul, miconazolul, econazolul, ketoconazolul, sulconazolul si oxiconazolul sunt disponibile ca lotiuni sau creme. Vulvovaginitele cu Candida raspund mai bine la un azol, decat la supozitoarele cu nistatin. Exista putine diferente in ceea ce priste eficacitatea intre preparatele vaginale cu miconazol, clotrimazol, tioconazol, butoconazol sau terconazol. Tratamentul sistemic al candidozei vulvo-vaginale cu o singura capsula de 150 mg de fluconazol este mai connabil decat tratamentul topic, dar probabilitatea efectelor adrse este mai mare. Comprimatele cu clotrimazol, utilizate de 5 ori pe zi, sunt mai eficiente in candidozele orale si esofagiene decat suspensia de nistatin. Ketoconazolul (200-400 mg zilnic) sau itraconazolul (200 mg zilnic) este de asemenea util in esofagita cu Candida, dar la multi pacienti medicamentul se absoarbe slab, deoarece acestora li se administreaza si antagonisti de receptori H-2 sau pacientii sufera de SIDA. La pacientii cu SIDA, fluconazolul (100-200 mg zilnic) este cel mai eficient azol pentru candidoza orala si esofagiana.
Tratamentul candidozei orofaringiene recurente la pacientii infectati HIV pune probleme speciale. Pacientii cu numarul de celule CD4+ sub 100/llI care au primit un tratament indelungat cu fluconazol au un risc crescut de a dezvolta rezistenta la azoli, necesitand o doza crescuta pentru a determina un raspuns, avand recaderi rapide si entual nemairaspunzand adecvat la orice doza de fluconazol. in acest moment, tratamentul cu itraconazol, ketoconazol sau clotrimazol duce la o ameliorare tranzitorie, sau nu determina nici o imbunatatire. Cresterea rezistentei la azoli la aceasta populatie sugereaza ca pacientii infectati cu HIV care au candidoza orofaringiana ar trebui tratati pentru fiecare episod individual si numai atunci cand episoadele devin intolerabil de frecnte ar trebui administrata terapia profilactica saptamanala sau zilnica, si chiar atunci la cele mai mici doze necesare pentru mentinerea remisiunii. in contrast, pacientii cu SIDA care au esofagita candidozica sunt atat de predispusi la recaderi, incat tratamentul profilactic cu fluconazol este recomandat tuturor cazurilor dodite. Majoritatea pacientilor infectati HIV care au candidoza orofaringiana rezistenta la azoli au si esofagita. Aproape toti pacientii cu candidoza orofaringiana sau esofagiana rezistenta la azoli raspund la amfotericina B (0,3-0,5 mg/kg zilnic) administrata intranos, dar recidiaza imediat dupa terminarea tratamentului.
Candidoza cii urinare raspunde la irigatii cale cu amfotericina B (50 ^g/ml pentru 5 zile). Daca nu sunt prezente catetere cale, fluconazolul oral poate fi folosit pentru a controla candiduria. In toate formele de candidoza superficiala, recaderile dupa tratamentele reusite sunt frecnte, cu exceptia cazului in care factorii predispozanti sunt eliminati.
Amfotericina B administrata intranos reprezinta medicamentul de electie in candidoza diseminata. Medicamentul este administrat de obicei in doze de 0,5-0,7 mg/kg zilnic. La pacientii fara contraindicatii de folosire a flucitozinei, administrarea acesteia in doza de 100-l50 mg/kg pe zi, impreuna cu amfotericina B (0,3-0,5 mg/kg pe zi), reprezinta o alternativa eficienta. Fluconazolul administrat in doza pentru adulti, de 100 mg zilnic, reprezinta probabil medicamentul de electie pentru candidozele mucocutanate cronice.
Candida izolata dintr-o hemocultura obtinuta in mod adecvat trebuie considerata semnificativa; cazurile fals-poziti adevarate sunt rare. Toti pacientii cu Candida cultivata din sangele periferic trebuie sa primeasca intranos amfotericina B, pentru a trata infectia acuta si a preni sechelele tardi. La pacientii imunocompetenti cu fungemie cu C. albicans dobandita prin infectia cateterului intranos, cateterul ar trebui indepartat concomitent cu administrarea fie a flucona-zolului (400 mg pe zi), fie a amfotericinei B (0,5 mg/kg pe zi). Pacientilor cu flebita supurativa a unei ne periferice ar trebui sa li se excizeze portiunea infectata a nei. Tratamentul pentru candidemie se continua doua saptamani dupa ce pacientul a denit afebril. Alegerea intre fluconazol si amfotericina B ar trebui facuta in functie de speciile de Candida implicate. C. Krusei determina aproape 1% din toate cazurile de candidemie, dar este rezistenta la fluconazol in vitro. C. glabrata prezinta un nil intermediar de sensibilitate la fluconazol, dar au fost studiate prea putine cazuri pentru a determina daca candidemia ce implica aceasta specie va raspunde la fel de bine la fluconazol, ca si la amfotericina B. Au fost depistate tulpini de Candida lusitaniae rezistente la amfotericina B, dar sensibile la azoli. in toate cazurile de candidemie ar trebui facut un examen de fund de ochi pentru depistarea endoftalmitei, iar terapia ar trebui continuata pana la vindecarea leziunilor retiniene. Tratamentul preferat pentru endoftalmita candidozica este amfotericina B intranos cu sau fara flucitozina, desi s-au raportat vindecari cu fluconazol. Vitrectomia discului ciliar poate facilita diagnosticul si vindecarea atunci cand este prezent un abces in vitro cu Candida. Plasarea amfotericinei B in cavitatea vitroasa la sfarsitul vitrectomiei ar trebui luata in considerare.
Injectarea amfotericinei B intr-o articulatie infectata, in cavitea pleurala sau in peritoneu este foarte rar indicata. Scoaterea protezelor incluzand protezele articulare, valle cardiace, cateterele pentru dializa peritoneala si cateterele noase centrale este de obicei esentiala. Colectiile purulente cum ar fi cele din abdomenul postoperator necesita drenaj chirurgical sau prin cateterism percutan ghidat prin tomografie computerizata; o exceptie o constituie numeroasele abcese mici din ficat, splina sau rinichi din candidoza cronica diseminata, care nu pot fi drenate eficient si necesita terapie fungica prelungita. in general, tratamentul ar trebui continuat pana ce pacientul cu candidoza cronica diseminata a denit afebril si nonneutropenic de cel putin 2 saptamani. Defectele constatate prin imagistica pot persista mult timp dupa vindecarea bolii. Recaderile in timpul unui nou episod de neutropenie sunt obisnuite, mai putin daca pacientul primeste amfotericina B. Terapia citostatica sau chiar transtul de maduva osoasa pot fi intreprinse la pacientii cu antecedente
de candidoza cronica diseminata, dar in perioada neutropenica ar trebui administrata amfotericina B.
Fluconazolul administrat profilactic in doze de 400 mg zilnic poate sa scada incidenta candidozei profunde la primitorii de transt alogenic de maduva osoasa. Desi incidenta candidozei superficiale este de asemenea scazuta de profilaxia cu fluconazol, infectia superficiala poate fi usor depistata si tratata. Aspergiloza nu este prenita de profilaxia cu fluconazol. Studii efectuate pe pacientii cu leucemie si pe alti pacienti neutropenici nu au gasit efecte benefice ale profilaxiei cu fluconazol. Administrarea empirica a fluconazolului la pacientii neutropenici febrili care nu raspund la antibioticele cu spectru larg, nu este recomandata in mod curent.
Rolul noilor preparate de amfotericina B in tratamentul candidozei profunde sau in terapia empirica se afla inca in studiu.
