Controlul modelelor circulatiei limfocitelor intre curentul sanguin si organele limfatice periferice opereaza la nivelul interactiunilor limfocit-celula endoteliala, pentru a controla specificitatea subseturilor limfocitare care intra in organe. in mod similar, interactiunile limfocit-celula endoteliala regleaza intrarea limfocitelor in tesuturile inflamate. Expresia moleculelor de adeziune pe limfocite si celule endoteliale regleaza retentia si iesirea ulterioara a limfocitelor din locurile tisulare ale stimularii antigenice, intarziind iesirea celulelor din tesuturi si prevenind reintrarea lor in rezervorul circulant al limfocitelor. Toate tipurile de migrare limfocitara incep prin aderarea limfocitului la zone specializate ale selor, numite venule cu celule endoteliale inalte (HEV). Un concept important pentru multe dintre moleculele de adeziune prezentate in elul 305-9 este acela ca moleculele nu se fixeaza pe ligandul lor pana cand in molecula de adeziune nu se produce o modificare confor-mationala (actirea ligandului), ce-i permite fixarea pe ligand.
Inducerea unui determinant dependent de conformatie pe molecula de adeziune se poate realiza de catre citokine sau prin legarea altor molecule de adeziune pe celula.
Prima etapa a interactiunilor limfocit-celula endoteliala, aderare si rulare, are loc cand limfocitele parasesc curentul celulelor sanguine circulante la nivelul venulei postcapilare si ruleaza de-a lungul celulelor endoteliale venulare (ura 305-l3). Rularea limfocitelor este mediata de molecula L-selectina (LECAM-l, LAM-l) ( elul 305-9). Liganzii pentru L-selectina limfocitelor de pe HEV sunt oligozaharide sulfatate prezente pe trei molecule diferite: molecule de adeziune 1 dependente de glicozilare (GlyCAM-l), CD34, molecula de adeziune 1 si adresina celulei mucoase (MAdCAM-l), ce duc la adeziunea limfocitelor la HEV. Rularea limfocitara incetineste timpul de tranzit celular prin venule, asigurand timpul util pentru actirea celulelor aderente.
Etapa a doua a interactiunilor limfocit-celula endoteliala, declansarea adeziunii, necesita stimularea limfocitelor prin substante chemotactice sau citokine produse de celula endoteliala. Citokinele considerate a participa in declansarea aderentei celulare includ membri ai familiei intercrine IL-8, factorul de actire plachetara, leucotriena B4 si C5a. Dupa actirea prin substante chemotactice, limfocitele pierd L-selectina de pe suprafata celulara si regleaza sinteza moleculelor celulare CDllb/18 (MAC-l) sau CDlla/18 (LFA-l) ( elele 305-2 si 305-9), ceea ce duce la o aderare ferma a limfocitelor la HEV.
Fixarea limfocitelor in ganglionii limfatici implica aderarea L-selectinei la grupari hidrocarbonat ale HEV din ganglionul periferic, in timp ce fixarea limfocitelor in placile Peyer intestinale implica aderarea primara a integrinei a4,|37 la oligozaharidele MAdCAM-l din HEV ale placilor Peyer. Totusi, pentru migrarea in agregatele limfoide ale placilor Peyer din mucoase, limfocitele naive folosesc in mod primar L-selectina, in timp ce limfocitele cu memorie folosesc integrina a4,|37. Interactiunile a4, |3l(CD49d/CD29, VLA-4)-VCAM-l sunt importante in relatia initiala a limfocitelor cu memorie cu HEV din zonele inflamate ale diverselor organe.
In stadiul trei al migrarii leucocitelor prin HEV, alipirea si oprirea, are loc alipirea limfocitelor si oprirea la locul alipirii, proces mediat predominant de atasarea integrinei LFA-l aL,|32 la liganzii integrinelor ICAM-l si ICAM-2 ale HEV In timp ce primele trei etape ale aderarii limfocitelor la HEV se petrec in cate secunde, cea de a patra etapa a migrarii limfocitare, migragrea transendoteliala, are nevoie de aproximativ 10 min. Desi mecanismele moleculare care controleaza migrarea transendoteliala a limfocitelor nu sunt definite integral, moleculele CD44 ale HEV si moleculele glicocalix ale HEV (matrice extracelulara) sunt considerate a juca un rol important reglator al acestui proces (ura 305-l3). In cele din urma, exprimarea metaloproteazelor matricei capabile sa digere membrana bazala subendoteliala bogata in colagen nefibrilar, pare sa fie necesara penetrarii celulelor limfoide in zonele extrasculare.
Inducerea anormala a formarii HEV si folosirea moleculelor discutate mai sus au fost implicate in inducerea si mentinerea inflamatiei in mai multe boli inflamatorii cronice. La modelele animale cu
diabet zaharat insulinodependent (IDDM), s-a demonstrat ca moleculele MAdCAM-l si GlyCAM-l sunt bine exprimate pe HEV in insulele pancreatice inflamate si tratamentul acestor animale cu inhibitori ai L-selectinei si ai functiei integrinei a 4 au blocat dezvoltarea IDDM ( modulul 334). Un rol similar in boala inflamatorie cronica umana de inducerea moleculelor de adeziune implicate in migrarea limfocitelor a fost sugerat in poliartrita reumatoida ( modulul 313),
tiroidita Hashimoto ( modulul331), boala Graves ( modulul 331), scleroza multipla ( modulul 376), boala Crohn ( modulul 286) si rectocolita ulcerohemoragica ( modulul 286). Citokinele care induc exprimarea MAdCAM-l si GlyCAM-l la nivelul HEV sunt IFNy, TNFa, IL-l si IL-l0.
FORMAREA COMPLEXULUI IMUN Epurarea anti-genuluiprin formarea complexului imun intre antigen si anticorp este un mecanism foarte eficace de aparare a gazdei. Totusi, in functie de nivelul complexelor imune formate si de proprietatile lor fizicochimice, acestea pot sau nu sa determine afectarea celulei gazda si a celei straine. Dupa expunerea la antigen, anumite tipuri de complexe antigen-anticorp solubile circula liber si daca nu sunt epurate de sistemul reticuloendotelial se pot depune in peretii selor sanguine si in alte tesuturi ca glomerulii renali. Mecanismele precise prin care complexele imune afecteaza tesuturile, in special sele sanguine sunt discutate in modulul 319.
