mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  



Boli cu deficiente imune primare
Index » Boli ale sistemului imun » Boli cu deficiente imune primare
» Diferentierea celulelor t si b

Diferentierea celulelor t si b


Share





Deficitele functionale, care apar atat in imunodeficienta congenitala, cat si in cea dobandita, sunt considerate a fi rezultatul unor defecte in variate puncte ale cailor de diferentiere ale celulelor imunocompetente. Din acest motiv, cateva caracteristici ale dezvoltarii si diferentierii celulelor T si B, in special cele relevante pentru analiza starii de imunodeficienta, sunt prezentate aici, pe scurt; modulul 305 ofera o descriere generala a rolurilor acestor celule in imunitatea celulara si umorala.
O subpopulatie a celulelor stern hematopoietice poate fi dirijata spre diferentierea limfatica, anterior migrarii la nilul timusului, unde sunt generate celulele T sau anterior migrarii la nilul ficatului fetal si a madui osoase a adultului, unde incepe dezvoltarea celulelor B ( ura 307-l). O functie majora a acestor tesuturi limfatice centrale este aceea de a genera dirsitatea clonala caracteristica sistemului imun. Fiecare limfocit T sau B exprima receptori de suprafata cu specificitate unica fata de antigen. Receptorii limfocitelor B sunt molecule de imunoglobulina, alcatuite din perechi de lanturi grele si usoare de tip K sau X. Locii genelor pentru lanturile grele se afla la nilul bratului lung al cromozomului 14; ordinea acestora in sensul 5\'-3\' este: familiile deminigene VH (variable = variabil), DH (dirsity = dirsitate) si JH (joining = asociere) urmate de genele CH (constant regions = regiuni constante), Qi, C5, Cy3, Cyj, Ca" Cy2, Cy4, Ce si Ca2. Familia de gene K, alcatuita din genele Vk, Jk si Ck, este localizata la nilul cromozomului 2, iar locii omologi ai genelor X la nilul cromozomului 22.


Receptorii celulei T sunt molecule de suprafata asociate, cu specificitate de legare a antigenului. Receptorul de pe suprafata majoritatii celulelor T este compus din doua lanturi polipeptidice, denumite a si |3. Familia lantului |3 este localizata la nilul cromozomului 7 si este formata din locii minigenelor VP, Dp, JP si Cp. Similar, familia lanturilor a de la nilul cromozomului 14 este alcatuita din seria de gene Va, Da, Ja si Ca. O subpopulatie mai mica de celule T exprima un receptor al celulei T alcatuit din lanturi polipeptidice y si 5. Familia de gene a lanturilor y este localizata la nilul cromozomului 7, iar familia lanturilor 5 in mijlocul locusului genei a la nilul cromozomului 14.
Strategia genetica pentru a crea complexe genice functionale ce codifica receptori antigenici, este similara pentru celulele T si B. De exemplu, o regiune genica V functionala a lantului greu de imunoglobulina este formata printr-o rearanjare productiva a fiecareia dintre genele VH, DH si JH si prin deletia ADN intercalar, pentru a genera o structura de codificare continua care este apoi transcrisa impreuna cu cea mai apropiata gena CH. Genele functionale de lanturi usoare sunt formate printr-o rearanjare V-J la nilul locusului genic K sau X. Gena VP este compusa similar dintr-un set rearanjat de gene VP, DH si jp care formeaza o structura continua de codificare, pe care apoi celula T o transcrie impreuna cu cea mai apropiata gena Cp. Secntele de flancare conservate sersc drept semnale de recombinare pentru segmentele genice V, D si J la nilul receptorului celulei T (T cell receptor, TCR) si pentru pocesele de asamblare a genelor de imunoglobuline. La nilul precursorilor celulei T, precum si ai celulei B, aceasta operatie de taiere si asociere a ADN implica aceleasi recombinaze proteice: gena activatoare a recombinazei (recombinase-activating gene, RAG) 1 si RAG-2, care este o proteinkinaza ADN-dependenta si cel putin alte doua proteine esentiale pentru repararea ADN. Deoarece exista foarte multe gene V, D si J diferite, ele pot fi combinate variat pentru a codifica un numar larg de receptori cu specificitati antigenice diferite. Variabilitatea anticorpilor si a TCR este, in plus, amplificata de activitatea nucleazelor la nilul capetelor fragmentelor de ADN, activitate necesara pentru unirea regiunilor V, D si J precum si prin aditia de nucleotide necodificate la nilul jonctiunilor, actiune realizata de o enzima nucleara deoxinucleotidil transferaza terminala (terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT).
Generarea dirsitatii clonale necesita proliferare celulara, astfel incat fiecare specificitate de receptor codificata la nilul genomului sa fie unic exprimata de catre celule individuale. O clona este alcatuita din celule care exprima receptori identici de legare ai antigenului. Estimarea numarului total de clone celulare B variaza intre 10 si 100 de milioane. Dirsitatea clonala a celulelor T poate fi la fel de extensiva. Prima etapa in dezvoltarea clonala este independenta de antigen si reflecta o secnta de diferentiere programata genetic asemanatoare cu cea a eritropoiezei si mielopoiezei primare. Acesta faza, denumita diferentiere primara, incepe devreme in cursul dezvoltarii fetale si continua in viata adulta, desi la niluri reduse.
Cea mai primitiva celula identificabila morfologic in seria B este celula pro-B. Aceste celule sunt caracterizate prin antigenul de suprafata CD 19 si expresia nucleara de TdT. Celulele pro-B sufera un proces de rearanjare productiva VhDjjJh pentru a exprima lanturile \\i citoplasmatice (lanturile grele de IgM) si pentru a deni astfel celule pre-B. Avand in dere ca lanturile usoare apar de obicei mai tarziu, celulele pre-B nu prezinta receptorii imunoglobulinici membranari, caracteristici pentru limfocitele B, dar pot exprima receptori formati din lant [i/lant usor incomplet, "surogat\" codificati de gena nerearanjata V pre-B si respectiv gena 14.1 de la nilul locusului genic al lantului usor X. Celulele pre-B sunt generate la nilul ficatului fetal si in maduva osoasa pe parcursul vietii, divizan-du-se sub actiunea interleukinei (IL)7 si a altor factori de crestere produsi de celulele stromale cine. Dupa o rearanjare productiva a genelor VJ ale lanturilor usoare, celulele pre-B devin limfocite B imature care exprima receptori de suprafata IgM. Aceste limfocite B difera de cele mature printr-o caracteristica fiziologica importanta; ele sunt inalt susceptibile la inactivare atunci cand receptorii lor leaga antigenul. Consecutiv, celulele B imature care intalnesc antigene seif pot fi eliminate sau pot deni anergice. Receptorii antigenici de pe celulele B sunt unitati formate din mai multe lanturi. Pentru ca imunoglo-bulinele legate de membrana sa ajunga la suprafata celulei B este necesara asocierea cu lanturi Ig-a si Ig-|3, care sersc ca elemente de transmitere a semnalului pentru complexul antigen receptor. Legarea receptorilor celulei B, mediata de antigen, declanseaza fosforilarea tirozinelor localizate in zone mici conservate de aminoacizi, numite moti imunomodulatoare de activare a tirozinelor la nilul domeniilor intracitoplasmatice ale lanturilor Ig-a si Ig-|3. Este initiata astfel o cascada de interactiuni enzimatice care culmineaza cu legarea factorului nuclear de transcriptie la regiunile promotoare ale genelor, determinandu-se astfel soarta celulei B: moarte, supravietuire, crestere sau diferentiere. O enzima cheie in acesta cascada de activare a celulei B este tirozinkinaza Syk.


Secnta dezvoltarii limfocitelor B pentru expresia diferitelor clase de imunoglobuline incepe cu expresia IgM. Expresia de Ig D pe celulele imature purtatoare de Ig M se realizeaza dupa ce aceste celule parasesc maduva osoasa. Limfocitele care sintetizeaza IgG, IgA si IgE sunt derivate din celulele
precursoare purtatoare de IgM si IgD printr-un mecanism genetic de comutare. Fiecare gena a regiunii constante a lanturilor grele, cu exceptia C5, este precedata de o regiune de comutare alcatuita din secnte repetiti de nucleotide. Comutarea clasei lanturilor grele este realizata prin unirea regiunii de comutare \\i, cu regiunea de comutare din fata genei lantului greu care va fi ulterior exprimata si prin deletia genelor Qi, C5 si a altor gene CH de la nilul ADN intercalar. Procesul de comutare se realizeaza la nilul centrilor germinativi din tesuturile limfatice periferice, unde celulele B si T coopereaza in cadrul raspunsului antigenic. Esential pentru acest proces este interactiunea semnalizatoare dintre molecula CD40 de pe suprafata celulei B si ligandul de CD40, care este tranzitoriu exprimat pe celula partener T, activata de antigen. Celula T helper, de asemena, produce factori solubili care pot directiona comutarea clasei. De exemplu, IL-4 si factorul de crestere tumorala |3 pot promova raspunsurile de tip IgE si IgA. Celulele B din centrii germinativi, de asemenea, pot suferi mutatii somatice la nilul regiunilor variabile ale genelor de imuno-globulina, cele cu afinitatea cea mai mare pentru antigen fiind selectionate pentru supravietuire ca celule B cu memorie sau pentru diferentierea terminala in celule plasmatice secretoare de anticorpi.
In timpul dezvoltarii, celulele liniei T sufera de asemenea rearanjamente ale familiilor de minigene ce codifica receptorii lor antigenici. La patrunderea in epiteliul timic celulele precursoare pot urma una din cele doua cai majore. Prima dintre acestea implica rearanjarea genelor Vy si Jy pentru expresia lanturilor y si rearanjarea genelor V5, D5 si J5 pentru expresia lanturilor 5. Acestea se asociaza cu proteinele CD3 pentru a forma complexul TCR CD3/y5 al celulelor T de tip y5. Celulele pre-T, care incep dezvoltarea pe cea de a doua cale de diferentiere in timus, rearanjeza una din genele V|3, D|3 si J(3 inainte de expresia unui lant |3 complet, impreuna cu un lant pre-T recent descoperit. intr-un stadiu mai tardiv de diferentiere, apar rearanjarile genelor Va si Ja, iar apoi molecula completa a receptorului antigenic, alcatuita dintr-un lant a si un lant |3, este exprimata impreuna cu complexul proteic CD3 pe suprafata celulelor imature T de tip a|3. Initial, celulele T a|3 exprima ambele molecule accesorii CD4 si CD8 pe suprafata lor. Pe masura ce aceste celule se maturizeaza, sub influenta procesului de selectie a antigenului seif, fie vor regla negativ expresia de CD8 pentru a deni celule T CD4+ cu potential de celula helper, fie vor inceta sa exprime molecula CD4 pentru a deni celule T CD8+ cu potential citotoxic. Celulele T a|3 CD4+ care parasesc timusul, au fost selectate sa recunoasca fragmente peptidice prezentate de complexul major de histocompatibilitate clasa II (major histocompatibility complex, MHC) de pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen. Celulele T a|3 CD8+ care migreaza de la nilul timusului, au fost selectate sa recunoasca fragmente peptidice prezentate de moleculele MHC de clasa I, molecule exprimate de toate tipurile de celule nucleate. Moleculele CD4 si CD8 se numesc molecule receptoare accesorii, pentru ca ele au afinitate de legare de moleculele MHC de clasa II si respectiv I si sunt cuplate cu tirozinkinazele acti in transmiterea semnalului. in cursul dezvoltarii intratimice, celulele T y5 nu exprima nici CD4, nici CD8, dar pot exprima molecule CD8 ca celule T mature in periferie. Expresia acestor molecule de suprafata celulara, precum si a altora, poate fi definita prin anticorpi monoclonali specifici, oferind astfel un instrument important pentru identificarea statusului de dezvoltare al limfocitelor B si T. ( ura 307-l)


Celulele T a|3 ce poarta markerii CD4 reprezinta aproximativ 70% din celulele T circulante si functioneaza ca celule helper care faciliteaza functiile efectorii ale celulelor B, ale altor celule T, ale celulelor NK si ale macrofagelor. Celulele T a|3 care exprima CD8 reprezinta 20-30% din celulele T circulante, mediaza reactiile citotoxice si pot supresa raspunsurile imune. Celulele Ty5 reprezinta o populatie minora a celulelor T. Ele pot aa rol protectiv la nilul suprafetelor epiteliale, unde predomina si pot modula lezarea tisulara mediata imun. Oprirea dezvoltarii sau pierderea functiilor a unuia sau mai multor subseturi de celule T duce la imunodeficienta sau boli autoimune.
Enimentele desemnate ca diferentiere secundara urmeaza procesului de stimulare antigenica a clonelor limfocitare specifice. Aceste procese sunt sinonime cu raspunsul imun ( modulul 305). De un interes particular in evaluarea imunodeficientelor sunt interactiunile de colaborare intre macrofage, celule T si celule B. In timp ce celulele B se pot diferentia in celule plasmatice secretoare de IgM, atunci cand sunt stimulate de antigene timo-independente cum ar fi lipopo-lizaharidele, cele mai multe raspunsuri prin anticorpi, in particular cele cu IgG, IgA si IgE, necesita o colaborare intima intre celulele T si B. Antigenele legate de receptorii anticorpilor de pe suprafata celulelor B sunt internalizate, partial digerate si reciclate la suprafata celulei, unde sunt prezentate, in asociere cu moleculele de clasa II, catre celulele T. Ca raspuns celula T activata produce factori solubili care promoaza cresterea si diferentierea celulelor B sau raspunsuri inflamatorii. Acesti factori care includ interleukinele IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-l0, IL-l2 si interferonul y (IFNy), sunt produsi diferit de diferite celule T. In functie de stimulul activator initial, celulele T helper CD4 se pot diferentia in variate tipuri de celule efectoare. Subsetul de celule T helper, desemnate ca celule TH1, produc IL-2, IFNy, factorul de necroza tumorala a si alte citokine care regleaza imunitatea mediata celular, in timp ce subsetul celular TH2 produce tipic IL-4, IL-5, IL-l0 si alte citokine ce regleaza raspunsurile imune umorale. Monocitele prezentatoare de antigen pot produce IL-l2 care poate orienta raspunsul imun catre celule efectoare de tip TH1, in timp ce IL-4 produsa de un subset special de celule T sau de mastocite favorizeaza un raspuns celular efector de tip TH2.
Diferentierea celulelor T si B poate fi oprita fie la nilul stadiilor primare, fie la nilul celor secundare. Reflectand interactiunile celulare complexe implicate in raspunsurile imune si rolul major al limfocitelor T, deficientele imune primare ce intereseaza celulele T sunt de obicei asociate si cu o functie anormala a celulei B. in mod contrar, imuno-deficientele manifestate primar prin inabilitatea de a produce anticorpi pot fi determinate de defecte ale celulei T neasociate cu imunitate celulara anormala.


Tipareste Trimite prin email








Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2020 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor




  Sectiuni Boli ale sistemului imun:


 
Fa-te cunoscut!
Invitatie Online - promoveaza produse medicale

Promoveaza! firme, clinici, cabinete medicale. Locul ideal sa spui si la altii ca existi.

 

Creaza cont si exprima-te

vizitatorii nostri pot fi clientii tai