Distrofia musculara se refera la un grup de boli ereditare progresive. Fiecare tip de distrofie musculara are caracteristici fenotipice si genetice unice (elul 383-l).
DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE Aceasta tulburare recesiva X-linkata, uneori numita si distrofie musculara pseudohipertrofica, apare cu o incidenta de aproximativ 30 la 100.000 de nascuti i de sex masculin.
Tablou clinic Distrofia Duchenne este prezenta la nastere, dar boala dene de obicei manifesta la varste cuprinse intre 3 si 5 ani. Baietii cad frecvent si au dificultate in a tine pasul cu prietenii lor la joaca. Alergatul, salturile si saritul intr-un picior sunt invariabil afectate. injurai varstei de 5 ani, debilitatea musculara este edenta la testare. Pentru a se ridica de pe podea, pacientul isi foloseste mainile (manevra Gowers). La copii mai mari muschii gambei sunt de obicei mariti printr-o reala hipertrofie musculara; marirea ulterioara a gambei este denumitapseudohipertrofie, deoarece muschiul este inlocuit de grasime si tesut conjunctiv. Contracturile tendonului lui
Achile si ale tractului iliotibial den edente la varsta de 6 ani, cand mersul pe varfuri este asociat cu o postura lordotica. Pierderea fortei musculare este progresiva, cu predilectie pentru muschii proximali ai membrelor si flexorii gatului; interesarea piciorului este mai severa decat cea a bratului. intre 8 si 10 ani mersul poate necesita folosirea corsetelor. Contracturile articulare si limitarea flexiei soldului, precum si a extensiei genunchiului, cotului si incheieturii mainii se accentueaza prin repaus prelungit. La varsta de 12 ani, cei mai multi pacienti sunt imobilizati in scaun cu rotile. Contracturile musculare den fixe si se dezvolta adesea o scolioza progresiva, care poate fi asociata cu un disconfort considerabil. Diformitatea toracica asociata cu scolioza perturba functia pulmonara deja diminuata de debilitatea musculara. in jurul varstei de 16-l8 ani, pacientii sunt predispusi la infectii pulmonare serioase, uneori fatale. Alte cauze de deces includ aspiratia de alimente si dilatatia gastrica acuta.
O cauza cardiaca de deces este neobisnuita, in ciuda existentei unei cardiomiopatii la aproape toti pacientii. Insuficienta cardiaca congestiva se produce rar, doar in cazul unor suprasolicitari severe, cum se intampla in pneumonii. Aritmiile cardiace sunt rare. ECG tipic arata o crestere a complexului RS in Vjj unde Q adanci si inguste in derivatiile precordiale; si RSR\'sau unde R polifazice in Vr Afectarea intelectului in distrofia Duchenne este frecventa; coeficientul de inteligenta este cu aproximativ o deatie standard sub medie. Deteriorarea functiilor intelectuale pare a fi neprogresiva si afecteaza mai mult capacitatea verbala decat performanta intelectuala. Coeficientul de inteligenta al pacientilor cu boala Duchenne este mai scazut decat al copiilor cu boli cronice si invalidante abile, indicand ca intelectul subliminar in distrofia Duchenne nu este numai reflectarea limitarii fizice. Nu s-a silit inca ce sta la baza acestei perturbari a intelectului in distrofia Duchenne.
Investigatii de laborator Nivelurile creatinfosfokinazei (CK) serice sunt invariabil crescute de 20-l00 ori fata de normal. Nivelurile sunt anormale de la nastere, dar scad mai tarziu datorita inactitatii si pierderii masei musculare. Electro-miografia (EMG) demonstreaza caracteristici tipice miopatiei. Biopsia musculara arata
fibre musculare de dimensiuni variabile, ca si grupuri mici de fibre necrotice si regenerative. Tesutul conjunctiv si
grasimea inlocuiesc
fibrele musculare pierdute. Un diagnostic definitiv de distrofie Duchenne poate fi silit pe baza deficientei distrofinei in tesutul muscular biopsiat sau prin analiza mutatiilor in leucocitele din sangele periferic, dupa cum se va vedea mai jos.
Genetica Distrofia Duchenne este produsa de o mutatie a genei responsabile de producerea distrofinei. Aceasta este o proteina de 427 kDa, localizata pe suprafata interna a sarcolemei fibrei musculare. Gena distrofinei, cu o marime estimata de 2000 kb, este una dintre cele mai mari gene umane identificate. Ea este localizata pe bratul scurt al cromozomului X, in situl Xp21. in prezent, mutatiile genelor pot fi identificate (la aproximativ doua treimi din pacientii cu boala Duchenne) folosind o baterie de teste ADNc. Deletiile nu sunt distribuite uniform pe cuprinsul genei, ci se produc cu o frecventa mai mare in apropierea capatului 5\', de debut si in mijlocului genei. Dimensiunea deletiei nu este corelata cu severitatea bolii. Alte tipuri de mutatie, desi mai putin frecvente, care duc la distrofie Duchenne sunt reprezentate de duplicarea genei si mutatia punctiforma. Identificarea unei mutatii specifice permite un diagnostic fara echivoc si face posibila testarea exacta a purtatorilor potentiali si utilizarea celulelor lichidului amniotic sau a lozitatilor coriale in diagnosticul prenatal, in familiile fara deletii sau duplicatii, este de asemenea disponibila analiza linkajului utilizand sonde ce recunosc polimorfisme ale lungimii fragmentelor de restrictie.
Determinarea distrofinei din tesutul muscular reprezinta o metoda exacta de diagnosticare a distrofiei Duchenne. Cantitatea de distrofina si masura alterarii distrofinei pot fi determinate prin testul western-blot al specimenelor de
biopsie musculara. in plus, colorarea imunocitochimica a muschilor folosind
anticorpi dirijati impotriva distrofinei poate fi folosita pentru a demonstra absenta sau deficienta distrofinei localizata pe membrana sarcolemala. Purtatorii bolii pot manifesta un model in mozaic, dar analizele distrofinei din biopsiile musculare pentru detectarea purtatorilor nu sunt de incredere.
Morfopatologie Distrofina este o parte a complexului de mari dimensiuni format din proteine si glicoproteine sarcolemale ( ura 383-l). in raport cu distrofiile musculare umane, este folositor sa consideram constituentii acestui complex ca fiind impartiti in trei grupuri. Grupul 1 include distrofina si distroglicanii a si |3. Distrofina leaga actina-F la capatul sau aminoterminal si |3-distroglicanii la capatul carboxiterminal; in schimb, |3-distroglicanii se leaga de a-distroglicani, o glicoproteina extracelulara. La nivelul laminei bazale, a-distro-glicanii se leaga de laminina. Grupul 2 este compus din sarcoglicani, care au patru constituenti transmembranari: a-sarcoglicanul (numit anterior adhalin), |3-sarcoglicanul (numit anterior A3b), y-sarcogli-canulsi5-sarcoglicanul(cel Tabelul 383-l mai nou membru identificat). Grupul 3 este format din laminina, component integral al laminei bazale, denumita laminina 2 in muschii scheletici. Are o structura moleculara de tip heterotrimeric in forma de cruce, cu un lant greu a si doua lanturi usoare (31 si yl. Lantul greu a al lami-ninei din muschiul scheletic este denumit laminina a2.
Functia fiecarui component al complexului dis-trofin-glicoproteic este inca de studiat. Cu toate acestea, observatii importante indica faptul ca acest complex confera silitate sarco-lemei. Mai mult, deficienta unui constituent al complexului determina pierderea altor componente ale complexului distrofin-gli-coproteic. De exemplu, deficientele de distrofina (distrofia Duchenne) sau de a-sarcoglican (distrofia centurilor membrelor, mai jos) slabesc sarcolema, producand distractia membranei si o cascada de evenimente care duc la necroza fibrei musculare. Acest lant de evenimente are loc in mod repetat in cursul etii unui pacient cu distrofie musculara.
TRATAMENT
Prednisonul intr-o doza de 0,75 mg/kg pe zi a aratat o incetinire semnificativa a evolutiei distrofiei Duchenne dupa 3 ani. in ciuda acestor rezultate favorabile, exista pacienti care nu pot tolera in mod cert terapia cu glucocorticoizi. Cresterea in greutate reprezinta o piedica importanta pentru unii baieti. Tratamentul trebuie sa fie indidualizat.
