Metalele sunt o categorie majora de
toxine ce reprezinta o amenintare serioasa asupra sanatatii, prin expunerile la locul de munca si in mediul de viata. Un indiciu al importantei lor fata de alte pericole potentiale il constituie clasarea lor de catre Agentia SUA pentru Substante Toxice si Evidenta Bolilor, care clasifica toate pericolele prezente in zone cu deseuri toxice, in functie de prevalenta si de seritatea toxicitatii lor. Primul, al doilea, al treilea si al saselea dintre pericole de pe lista sunt metale grele, respectiv plumbul, mercurul, arsenicul si cadmiul. Acest modul ofera informatii specifice atat asupra sursei si meolismului fiecaruia dintre aceste metale, cat si asupra efectelor toxice produse de fiecare si tratamentul adecvat in otravirile specifice.
Silitatea atomica intrinseca a metalelor permite o detectare si masurare relativ usoare in materialul biologic, desi semnificatia
clinica a nilelor masurate nu este intotdeauna clara. Metalele sunt inhalate in primul rand sub forma de pulberi si fum (acesta din urma fiind definit ca particule mici generate prin combustie). Intoxicatia cu metale poate de asemenea sa rezulte prin expunerea la vapori (de exemplu, vapori de mercur la fabricarea lampilor fluorescente). Atunci cand metalele sunt ingerate in hrana sau bauturi contaminate sau prin transmitere "de la mana la gura\" (adesea intalnita, in special la copii), absorbtia gastrointestinala a acestora variaza mult in functie de forma chimica specifica a metalului si de starea nutritionala a organismului gazda. Odata absorbit un metal, sangele devine principalul mediu de transport, cu o cinetica precisa dependenta de difuzibilitate, formele de legare, ratele de biotransformare, disponibilitatea liganzilor intracelulari si alti factori. Unele organe (cum ar fi oasele, ficatul si rinichii) depoziteaza metale in concentratii relativ ridicate timp de ani de zile. Majoritatea metalelor sunt excretate prin clearance-ul renal si excretia gastrointestinala; o anumita proportie este de asemenea excretata prin salivatie, transpiratie, expiratie, lactatie, exfolierea tegu-mentara si la nilul parului si unghiilor.
Unele metale, cum ar fi
cuprul si seleniul, sunt esentiale pentru functia meolica normala la concentratii mici ( modulul 80), dar sunt toxice la nile crescute de expunere. Altele, cum ar fi plumbul si mercurul, sunt xenobiotice si teoretic sunt capabile sa exercite efecte toxice la orice nil de expunere. intr-adevar, o mare parte a cercetarilor este in prezent concentrata asupra contributiei expunerii de nil scazut la metale xenobiotice in bolile cronice si modificarile subtile ale sanatatii ce pot aa consecinte semnificati asupra sanatatii publice.
Cea mai importanta componenta a tratamentului in
intoxicatia cu metale este intreruperea expunerii. O alta componenta o constituie folosirea agentilor chelatori, utili pentru a lega metalele in compusi ciclici sili cu toxicitate relativ redusa si pentru a imbunatati excretia acestora. Principalii agenti chelatori sunt dimercaprolul (British Anti-Lewisite; BAL), edetat (EDTA), succimer (DMSA, acid dimercaptosuccinic) si penicilamina; utilizarea lor specifica depinde de metalul implicat si de loul clinic. Carbunele activ nu leaga metalele si deci are o utilitate limitata in cazul ingestiei acute de metale.
Pe langa cele patru metale discutate in detaliu in acest modul, mai merita mentionate alte cateva. Aluminiul contribuie la encefalopatia intalnita la pacientii cu boala renala sera supusi dializei ( modulul 354). Nile crescute de aluminiu se gasesc in retelele neurofibrilare din cortexul cerebral si hipo-campusul pacientilor cu boala Alzheimer, ca si in apa poila si solul zonelor cu o incidenta neobisnuit de mare a bolii Alzheimer. Dovada experimentala si epidemiologica pentru legatura dintre aluminiu si boala Alzheimer continua totusi sa ramana relativ slaba, si nu se poate trage concluzia ca aluminiul este un agent cauzator sau un factor contribuant in bolile neurodegenerati. Cromul hexavalent este coroziv si sensi-bilizant. Muncitorii din industria producatoare de cromati sau pigmenti de crom prezinta in mod clar un risc excesiv de cancer pulmonar. Introducerea de clorura de cobalt ca fortifiant in bere a condus la aparitia de cardiomiopatii fatale printre consumatorii consecnti. Expunerea datorata ocupatiei (de exemplu, a anumitor mineri, producatori de baterii uscate si sudori cu arc electric) la mangan poate cauza un sindrom parkinsonian in decurs de 1 -2 ani, incluzand probleme de mers, insilitate posturala, o ura imobila, lipsita de expresivitate, tremor si simptome psihiatrice. Expunerea la nichel induce un raspuns alergic, iar inhalarea de compusi pe baza de nichel cu hidro-solubilitate scazuta (cum ar fi subsulfura de nichel si oxidul de nichel) la anumite locuri de munca este asociata cu un risc crescut de cancer pulmonar. Supraexpunerea la seleniu poate provoca iritatia locala a sistemului respirator si a ochilor, iritatie gastrointestinala, hepatita, pierderea parului, depigmentare si distrugerea nervilor periferici. Muncitorii expusi anumitor forme organice de cositor (in particular derivati trimetil si trietil) dezvolta perturbari psihomotorii incluzand tremor, convulsii, halucinatii si comportament psihotic.
In sfarsit, taliul, care este component al unor insecticide, aliaje metalice si artificii, este absorbit atat prin piele, cat si prin ingestie si inhalare. Intoxicatia sera are loc dupa ingestia unei singure doze > 1 g sau > 8 mg/kg. Greata si voma, durerea abdominala si hematemeza preced confuzia, psihoza, sindromul cerebral organic si coma. Taliul este radioopac. Inducerea vomei sau spalatura gastrica sunt indicate in primele 4-6 h de la ingestia acuta; albastrul de Prusia previne absorbtia si se administreaza oral in cantitati de 250mg/kg in doze fractionate. Spre deosebire de alte tipuri de intoxicatii cu metale, intoxicatia cu taliu poate fi mai putin sera cand se foloseste carbune activ pentru a-i intrerupe circuitul enterohepatic. Alte masuri includ diureza fortata, tratamentul cu clorura de potasiu (care imbunatateste excretia renala a taliului) si
dializa peritoneala.
PLUMBUL
SURSA Plumbul a fost extras si folosit in industrie si pentru produsele de uz casnic timp de secole. Pericolele toxicitatii plumbului, manifestarile clinice cu numele de saturnism, au fost cunoscute din cele mai chi timpuri. Secolul XX a fost martorul atat al celei mai mari expuneri cunoscute vreodata a intregii populatii la plumb, cat si al unei cercetari recente extrem de vaste asupra toxicitatii plumbului.
Populatia este expusa la plumb in primul rand prin vopsele, cutii de conser, racorduri plumbuite si benzina cu plumb. Intensitatea acestor expuneri, scazuta in prezent prin masuri administrati, ramane inca ridicata in anumite segmente ale populatiei datorita deteriorarii vopselei pe baza de plumb folosita in trecut si prin trecerea plumbului din vopsele si gazele de esapament in sol si praful din casa. Exista multe alte surse de expunere din mediu, cum ar fi frunzele getalelor crescute in sol contaminat cu plumb, ceramica smaltuita neadecvat, cristalele cu plumb si anumite remedii populare pe baza de te. Multe domenii industriale, ca de pilda fabricarea bateriilor, demolarile, vopsirea si indepartarea vopselelor, ca si industria ceramica continua sa prezinte un risc semnificativ de expunere la plumb a muncitorilor si comunitatilor din imprejurimi.
Noile cercetari asupra toxicitatii plumbului au fost stimulate de progresele din toxicologie si epidemiologie, ca si de schimbarea accentului pus in toxicologie de pe rezultatele binare (viata/deces; 50% doza letala) pe grade ale functiilor, cum ar fi performanta neuropsihologica, indicii de comportament,
tensiunea arteriala si functia renala.
Testele pentru nilul plumbului in sange au facilitat atat cercetarea asupra plumbului, cat si supragherea indivizilor supusi riscului. Nilul de plumb din sange este masurat in prezent cu un strict control al calitatii in laboratoarele comerciale de pe tot cuprinsul SUA. Masurarea nilelor de plumb in sange la copin intre 6 luni si 5 ani este prevazuta in mod curent de cateva state, iar Administratia privind Sanatatea si Siguranta Profesionala din S.U.A. (OSHA) impune testarea muncitorilor care pot fi expusi plumbului in cursul activitatii lor profesionale.
METABOLISMUL Plumbul ca element sau compusii anorganici ai plumbului sunt absorbiti prin ingestie sau inhalare. Plumbul organic (de exemplu, tetraetilul de plumb, plumbul adaugat in benzina) este absorbit de asemenea prin piele intr-o proportie semnificativa. Absorbtia pulmonara este eficienta, in particular daca diametrele particulelor sunt < lfim (ca in fumul de la vopseaua cu plumb arsa). Copin absorb pana la 50% din cantitatea de plumb ingerata, in timp ce adultii absorb doar 10-20%. Absorbtia gastrointestinala a plumbului este marita prin infometare si deficitele alimentare in calciu, fier si zinc; totusi, aceasta absorbtie a plumbului este minima cand acesta se prezinta sub forma de sulfura de plumb, un constituent comun al deseurilor miniere. Plumbul este absorbit in plasma sanguina, unde se echilibreaza rapid cu fluidul extracelular, trarseaza membranele (cum ar fi bariera hemato-encefalica si placenta) si se acumuleaza in tesuturile moi si dense. In sange, aproximativ 95-99% din plumb este sechestrat in hematii, unde se leaga cu
hemoglobina si alti componenti, in consecinta, se prefera masurarea plumbului in sangele integral decat in ser. Cea mai mare proportie de plumb absorbit este inglobat in schelet, care contine mai mult de 90% din cantitatea totala din organism. Plumbul este excretat in special prin
urina (printr-un proces ce depinde de filtrarea glomerulara si de secretia tubulara) si prin fecale. Plumbul apare de asemenea in par, unghii, transpiratie, saliva si
laptele de mama. Timpul de injumatatire a plumbului in sange este de aproximativ 25 de zile; in tesuturi moi, in jur de 40 de zile; iar in portiunile sile ale oaselor, peste 25 de ani. Astfel, nilurile de plumb din sange pot sa scada semnificativ, in timp ce cantitatea totala de plumb din corp ramane crescuta.
Toxicitatea plumbului ramane probabil legata de afinitatea sa pentru membranele celulare si mitocondrii. Ca rezultat, el interfereaza cu fosforilarea oxidativa mitocondriala si cu ATP-azele de sodiu, potasiu si calciu. Plumbul blocheaza activitatea mesagerilor intracelulari dependenti de calciu si protein kinaza C cerebrala. in plus, plumbul stimuleaza formarea corpilor de incluziune, care pot sa realizeze translocatia metalului in nucleii celulari si sa altereze expresia genelor.
TOXICOLOGIE CLINICA
Intoxicatia cu plumb simptomatica la copii se dezvolta, in general, la nile ale plumbului din sange de peste 3,9 [imol/1 (80 Lig/dl) si se caracterizeaza prin
durere abdominala si iriilitate, urmate de letargie, anorexie, paloare (rezultand din anemie), ataxie si vorbire ingreunata. in cazurile sere, apar convulsii, coma, si deces datorat edemului cerebral generalizat si insuficientei renale. Intoxicatia subclinica cu plumb [nilul de plumb in sange > 1,4 [imol/1 (> 30 Lig/dl)] poate provoca retardare mentala si deficite selecti de vorbire, ale functiei cogniti, echilibrului, comportamentului si performantelor scolare, chiar si in lipsa simptomelor vizibile. Studii epidemiologice si metaanalizele studiilor privind efectul plumbului asupra functiei intelectuale la copii arata ca functiile cogniti sunt probabil afectate intr-o proportie ce depinde de doza pentru nile de plumb in sange mult sub 1,4 [imol/1 (30 Lig/dl) si ca pentru acest efect nu pare sa existe o limita deasupra celui mai scazut nil masurabil de plumb din sange de 0,05 [imol/1 (1 Lig/dl). Impactul este mai puternic atunci cand expunerea este de lunga durata si cand are loc in jurul varstei de 2 ani.
La adulti, intoxicatia simptomatica cu plumb se dezvolta de obicei atunci cand nilele de plumb in sange depasesc 3,9 [imol/1 (80 Lig/dl) timp de cateva saptamani si este caracterizata prin
durere abdominala, cefalee, iriilitate, dureri articulare, astenie, anemie, neuropatie motorie periferica si deficiente ale memoriei de scurta durata si ale abilitatii de concentrare. Encefalopatia este rara. Un "lizereu de plumb\" apare uneori la limita de demarcatie dintre dinti si gingii dupa o expunere prelungita si intensa. Unii indivizi dezvolta aceste simptome si semne la nile ale plumbului in sange mai reduse [1,9-3,9 [imol/1 (40-80 (ig/dl)] si/sau in cazul unor perioade de expunere mai scurte. Expunerea cronica subclinica se asociaza cu nefrita interstitiala, leziuni tubulare (cu corpi de incluziune in celulele tubulare), hiperuricemie (cu un risc crescut de guta) si scaderea ratei de filtrare glomerulara, pana la
insuficienta renala cronica. Dole epidemiologice sugereaza, de asemenea, ca nilurile plumbului in sange cuprinse intre 0,34 si 1,7 [imol/1 (7-35 Hg/dl) se asociaza cu crestere a tensiunii arteriale, scaderea clearance-ului la creatinina si alterarea performantelor cogniti, care sunt prea mici pentru a fi detectate ca efect al plumbului in cazuri individuale, dar care, fara indoiala, pot contribui semnificativ la dezvoltarea bolii cronice.
O problema suplimentara atat pentru copii, cat si pentru adulti este daca plumbul care s-a acumulat in tesutul osos si ramane in stare dormanta timp de ani de zile poate constitui o amenintare mai tarziu pe parcursul vietii, mai ales in situatiile care se insotesc de resorbtia osoasa crescuta cum ar fi sarcina, lactatia si osteoporoza senila. Cresterea nilului de plumb din tesutul osos pare sa fie un factor de risc pentru anemie si hipertensiune. S-a raportat ca hipertiroidismul provoaca intoxicatie cu plumb la adulti, prin mobilizarea rezerlor de plumb din tesutul osos dobandite in perioada copilariei.
Polimorfismul genetic al genei care codifica dehidraza acidului aminolevulinic, o enzima critica pentru producerea hemului, poate genera diferente in susceptibilitatea la retentia de plumb si toxicitate; 15% din populatia caucaziana prezinta o varianta a acestei gene. Aceasta problema constituie obiectul unei cercetari continue.
INVESTIGATII DE LABORATOR in 1991, Centrul pentru Controlul si Prenirea Bolilor a silit ca valoarea de 0,48 [imol/1 (10 microg/dl) reprezinta limita de atentie a nilului sanguin al plumbului la copii. Atunci cand nilul plumbului depaseste aceasta valoare, se recomanda un set specific de masuri. OSHA solicita masurarea regulata a plumbe-miei la muncitorii expusi contaminarii cu plumb si mentinerea acesteia sub 1,9 [imol/1 (40 microg/dl). Concentratiile precursorilor hemului (cum ar fi acidul 5-aminolevulinic) in plasma si urina sunt crescute uneori chiar la nile scazute ale plumbului in sange, de 0,73 [imol/1 (15 [ig/dl). Nilele protoporfirinelor (libera eritrocitara sau cu zinc) cresc - desi nu considerabil - odata ce plumbemia a depasit 1,2 [imol/1 (25 (a g/dl) timp de cateva luni. Anemia asociata intoxicatiei cu plumb este, de regula, normocitara si normocroma si poate fi insotita de punctatii bazo file. Demielinizarea periferica indusa de plumb se reflecta prin scaderea vitezei de conducere nervoasa si ulterior paralizii, de regula ale muschilor extensori ai mainilor si picioarelor ("caderea pumnului si piciorului\"). La copii, poate apare o crestere a densitatii metafizelor oaselor lungi aflate in crestere ("linii de plumb\"), semanand cu cele intalnite in rahitism. Copin cu expunere marcata la plumb dezvolta uneori sindrom Fanconi, piurie si retentie azotata. Adultii expusi cronic contaminarii cu plumb pot sa dezvolte niluri serice crescute ale creatininei serice, scaderea clearance-ului la creatinina, modificari cronice si corpi de incluziune intranu-cleari (detectati la biopsia renala). Se pot evidentia deficite la testele neuropsihometrice, atat la copii, cat si la adulti; aceste anomalii, prin ele insele, nu sunt patognomonice. Tehnicile de radio fluorescenta sunt cercetate ca metode de estimare a acumularii pe termen lung a plumbului in tesutul osos.
TRATAMENT
Este absolut esential a se impiedica expunerea suplimentara la plumb a indivizilor afectati. Cazurile de intoxicatii cu plumb trebuie raportate la OSHA (daca expunerea este profesionala) si la autoritatile medicale locale, pentru a intreprinde evaluarea la domiciliu. Tratamentul farmacologic al intoxicatiei cu plumb implica utilizarea agentilor chelatori, in principal edetat calciu disodic (CaEDTA), dimercaprol, penicilamina si succimer, care se administreaza oral si care are relativ putine efecte secundare. Chelarea se recomanda pentru tratamentul tuturor copiilor cu nile ale plumbemiei mai mari de 2,7 [imol/1 (55 [ig/dl), cu asocierea de dimercaprol daca prezinta si encefalopatie saturnina. Chelarea este de asemenea recomandata pentru copii, daca plumbemia este intre 1,2 si 2,7 [imol/1 (25-55 /dl) si cantitatea totala de plumb eliminat prin urina timp de 8 ore dupa o singura doza de CaEDTA depaseste 9,7 [imol/1 (200 Hg/dl). Chelarea este recomandata pentru adulti daca plumbemia depaseste 3,9 [imol/1 (80 /dl)
sau daca plumbemia depaseste 2,9 [imol/1 (60 (ag/dl) si s-au dezvoltat deja simptome. Eficienta chelarii in a imbunatati evolutia subclinica (cum ar fi aspectul performantei la testele psihometrice) la niluri mai joase ale plumbemiei, atat la copii, cat si la adulti, constituie subiectul unor cercetari curente.
