In conditii normale, majoritatea acizilor grasi preluati de ficat si esterificati la trigliceride sunt deriti din tesutul adipos sau din dieta. Unii acizi grasi (in special cei saturati) sunt sintetizati in ficat din acetat. Acizii grasi pot fi apoi convertiti enzimatic la trigliceride, esterificati cu colesterol, incorporati in fosfo
lipide sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici. Majoritatea trigliceridelor sunt produse pentru a fi exportate, dar pentru a fi secretate ele trebuie transformate in lipoproteine, prin combinare cu fractiuni de apoproteine relativ specifice. Acestea subliniaza importanta sintezei proteice pentru eliberarea si secretia trigliceridelor din ficat. Ficatul joaca un rol major in reglarea nivelurilor lipoproteinelor gratie functiilor sale de degradare si de sinteza. Astfel ficatul este, din punct de vedere cantitativ, sediul major al caolismului lipoproteinelor de joasa densitate (LDL), un rol in aceasta jucand caile mediate de receptorii duali, de inalta si de joasa activitate. in plus, chilomicronii reziduali sunt extrasi si degradati de catre ficat, unde constituentii lor au un numar de efecte meolice. Ficatul nu este numai sediul primar al secretiei lipoproteinelor de densitate foarte joasa (VLDL), dar si al celei mai importante portiuni din degradarea lor ulterioara prin mecanisme similare cu degradarea chilomicronilor reziduali si al conversiei la LDL. Ficatul poate juca de asemenea un rol in caolismul lipoproteinelor de inalta densitate (HDL). Demn de notat, cu exceptia afectiunilor colestatice ( mai jos) alterari clinic semnificative ale meolismului lipoproteinelor si colesterolului nu se pot obser de obicei la pacientii cu afectiuni hepatice cronice.
Studiile efectuate asupra instalarii steatozei hepatice (ficatul gras) au aratat ca singure sau combinate, pot fi implicate una sau mai multe dintre treptele ilustrate in ura 293-2. Un influx crescut de acizi grasi mobilizati din tesutul adipos datorita diferitelor substante (de exemplu etanol sau glucocor-ticoizi) sau secundar cetozei diabetice poate conduce la steatoza hepatica. in mod similar, niveluri crescute ale acizilor grasi in ficat, fie din sinteza crescuta a acizilor grasi, fie din scaderea oxidarii acizilor grasi, pot conduce la cresterea formarii de trigliceride. in unele cazuri (de exemplu exces de etanol) pot exista si cresteri ale alfa-glicerofosfatului, "coloana vertebrala\" a meolismului carbohidratilor, implicat in esterificarea acizilor grasi la trigliceride. Deoarece eliberarea trigliceridelor implica formarea de lipoproteine, acumularea de lipide poate avea loc datorita descresterii sintezei de apoproteine. Acesta pare sa fie cauza steatozelor hepatice obserte la pacientii cu malnutritie protein-calorica (kwashior-kor) si se datoreaza unor toxine, cum ar fi tetraclorura de carbon, fosforul, etionina precum si in urma unor doze excesive de antibiotice ca tetraciclina, care pot inhiba sinteza proteica, in final, poate exista o secretie modificata a lipoproteinelor din ficat. Diferitele alterari care afecteaza meolismul lipidic hepatic pot conduce la diferite tipuri de acumulari lipidice desemnate ca macroculare (cel mai frecvent) si micro-culare; acestea sunt trecute in revista in modulul 300. Alcoolul este probabil cel mai obisnuit agent care conduce la steatoza hepatica, dar nu sunt clare mecanismele prin care alcoolul conduce la cresterea trigliceridelor hepatice. Ingestia de alcool, depinzand de factori ca doza si durata, poate afecta oricare dintre cele sapte trepte expuse in ura 293-2; totusi, factorul primar responsabil de producerea steatozei hepatice induse de alcool ramane de descoperit. La aceasta pot contribui si alterarile starii redox, datorate acumularii excesive de NADH rezultand din oxidarea alcoolului.
COLESTEROLUL
Sinteza colesterolului si acizilor biliari este in principal realizata de catre ficat. Sinteza colesterolului este subiectul a numeroase cai de control meolic, majoritatea acestora fiind mediate de catre enzima biosintetica cu rol de limitare a ratei 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductaza (HMG-CoA reductaza). Colesterolul exista fie liber, fie combinat cu acizi grasi sub forma de esteri de colesterol; in plasma, ambele se pot gasi in special asociate cu beta-lipoproteine. Plasma si ficatul contin si lecitin-colesterol acil-transferaza (LCAT), o enzima implicata in conversia colesterolului liber la forma sa esterificata. Pentru ca exista schimburi de colesterol liber intre tesuturi, modificarile nivelurilor colesterolului plasmatic reflecta schimbari ale cantitatii totale de colesterol din organism. Totusi, scaderile nivelului esterilor colesterolului plasmatic pot reflecta existenta unor leziuni hepatice si o tulburare a esterificarii hepatice a colesterolului.
Lezarea hepatica severa conduce adesea la o descrestere a nivelurilor serice ale colesterolului total, incluzand atat fractiunea libera, cat si pe cea esterificata. Aceasta se poate datora sintezei scazute de colesterol si esteri de colesterol, sintezei scazute de apoproteine, sau ambelor. in colestaza (intra- sau extrahepatica), colesterolul seric total creste adesea in mod izbitor. Afectiunile insotite de colestaza sunt asociate cu anomalii marcate ale meolismului lipoproteinelor. in
ciroza biliara primiti exista cresteri pronuntate ale colesterolului liber si ale LDL in ser; invers, HDL din ser sunt reduse si pot disparea din serul pacientilor cu afectiune indelungata. Modificari similare, dar mai putin marcate se pot obser in alte afectiuni insotite de colestaza.
Cresterea colesterolului liber (si a fosfolipidelor) in ser si scaderea concomitenta a colesterolului esterificat in colestaza pot fi in relatie cu o descrestere a productiei hepatice de LCAT. Nivelurile reduse ale LCAT se coreleaza de asemenea cu aparitia unor LDL anormale, denumite lipoproteine X (LP X). Desi s-a crezut ca LP-X, care are un continut ridicat de colesterol liber si trigliceride poate fi un indicator specific al obstructiei tractului biliar, este evident ca apare in orice afectiune colestatica. in timp ce productia scazuta de LCAT din ficat poate fi responsabila de alterarea continutului lipidic si compozitiei lipoproteinelor, factorii care conduc la cresterea globala a colesterolului total din ser nu sunt clari. La animale de laborator, ligaturarea duetului biliar conduce la o crestere neta a sintezei hepatice de colesterol si la "regurgitarea\"
sarurilor biliare, colesterolului si lipoproteinelor X catre radicali aflati in sangele venos. Cu toate acestea, este dificil sa se transpuna aceste date experimentale la pacientul cu ciroza biliara primiti, cu exceptia cazului in care orice lezare a celulelor care marginesc canaliculele si duetele biliare poate sa afecteze delicata balanta dintre sinteza lipidelor si eliminarea acestora.
Alterarea colesterolului si substantelor inrudite, intalnita in bolile de ficat, poate conduce la modificari semnificative ale compozitiei membranelor eritrocitare. Astfel de schimbari de compozitie conduc la morfologii alterate, cu dezvoltarea de celule in forma de pinten sau scai. Prezenta acestor eritrocite modificate este de obicei un semn nefavorabil de boala hepatica ansata.
