Deficitul izolat de gonadotropina poate fi o afectiune congenitala sau ereditara. Sindromul Kallmann este o tulburare genetica heterogena ce afecteaza unul din 10.000-60.000 de indivizi; a fost descrisa transmiterea X-linkata sau autosomala. Sindromul Kallmann se caracterizeaza printr-un deficit de gonadotropina determinat de scaderea LHRH, asociat cu anosmie si defecte anatomice medii. Neuronii secretanti de LHRH migreaza din placarda olfactiva la nilul creierului impreuna cu nervul olfactiv si cu alti nervi. In sindromul Kallmann X-linkat, mutatia determina tulburarea migratiei neuronale. Majoritatea pacientilor cu sindrom Kallmann secreta gonadotropine ca raspuns la administrarea unor cantitati adecvate de LHRH. Mutatiile din subunitatea |3 a LH reprezinta alte cauze de hipogonadism.
Defectele dobandite ale sintezei LHRH sunt frecnte. Hiperprolactinemia determina amenoree prin inhibarea eliberarii LHRH, efectul fiind probabil mediat prin cresterea dopaminei hipotalamice. Amenoreea din
anorexia nervoasa, inanitie, cea a alergatorilor de fond si din "stress\" este probabil determinata tot de inhibarea eliberarii LHRH. Deficitul de gonadotropina poate aparea in stadiile relativ initiale ale adenoamelor hipofizare cu dimensiuni crescute. De asemenea, deficitul de gonadotropina apare la pacientii cu
tulburari endocrine poliglandulare, de etiologie probabil auto imuna ( modulul 340), si la pacientii cu hemocromatoza.
Persoanele cu deficit de LHRH care doresc sa fie fertile este posibil sa raspunda la terapia intermitenta cu LHRH sau agonistii sai. Cand deficitul de gonadotropina este determinat de o afectiune hipofizara, fertilitatea poate fi obtinuta prin utilizarea unui tratament injecil cu FSH (menotropina) sau gonadotropina corionica (un hormon cu activitate LH-like).
SECRETIA ECTOPICA DE GONADOTROPINA Sinteza ectopica de gonadotropina (de obicei hCG) poate fi determinata de germinoame tip nonseminom ( modulul 98), carcinoame pulmonare, hepatoame si alte tumori. La copii se poate produce pubertate precoce, iar la barbat, gineco-mastie. La femei nu exista un sindrom clinic distinct.
TUMORI HIPOFIZARE SECRETANTE DE GONADOTROPINA Tumorile hipofizare secretante de gonado-
tropina, ca si alte adenoame hipofizare, au origine monoclonala, implicand faptul ca este responsabila o mutatie intr-o singura gonadotropa. Subunitatile inhibina care produc activina, un membru al familiei peptidice a factorului |3 de transformare a cresterii, sunt produse de aceste
tumori si pot juca un rol in cresterea acestor tumori. Tumorile hipofizare secretante de gonadotropina au de obicei dimensiuni mari si sunt diagnosticate la barbatii cu libidou scazut, nil redus de testosteron si nil normal sau usor crescut de prolactina. Desi 20-25% din macroadenoamele hipofizare sunt considerate nefunctionale (nu exista un sindrom clinic determinat de supraproductia hormonala), multe din aceste tumori produc gonadotropina. Unele sintetizeaza cantitati crescute de gonadotropine normale (de obicei FSH sau FSH si LH, rar numai LH), cu sau fara aparitia manifestarilor clinice. Marirea testiculelor determinata de supraproductia de FSH si cresterea testosteronului determinata de supraproductia de LH pot aparea, insa rar. Descoperirea unei concentratii crescute de FSH poate fi gresit interpretata ca hipogonadism primar, daca nu se suspecteaza prezenta unui adenom hipofizar. Nilul inhibinei poate fi crescut (ca o consecinta a cresterii FSH), in contrast cu nilul scazut de inhibina la pacientii cu hipogonadism primar. in unele cazuri, FSH are o activitate biologica crescuta, posibil ca rezultat al alterarii glicozilarii. Alteori, exista cantitati normale de gonadotropine intacte, dar este dezechilibrata productia subunitatilor gonadotropinei, in special a subunitatii a a FSH sau a subunitatii |3 a LH. Desi concentratia LH este de obicei normala sau crescuta, nilul de testosteron este scazut si raspunde normal la administrarea hCG. Acest fapt sugereaza ca LH este inactiv biologic (posibil un defect de glicozilare) sau ca exista o reactie imunologica incrucisata, determinata de supraproductia unei subunitati a LH. Unele tumori secreta cantitati normale de gonadotropine si de subunitati ale acestora, insa exista un raspuns anormal la stimularea de catre TRH. Cresterea FSH ca raspuns la stimularea TRH (400 \\JLg intranos) apare la 40% dintre pacientii cu tumori secretante de gonadotropina, dar ea nu survine la indivizi normali, la barbatii cu hipogonadism sau la femeile aflate in postmenopauza; cresterea raspunsului subunitatii gonadotropinice a si a subunitatii |3 a LH se intalneste, de asemenea, frecnt. Unele tumori exprima gene gonadotropinice ARNm si/sau produc
hormoni in vitro, insa in vivo nu determina anomalii.
La femeile cu macroadenoame aflate in postmenopauza poate fi dificil de apreciat daca cresterea gonadotropinei se datoreaza menopauzei sau unui adenom secretant de gonadotropina. Testarea cu TRH poate furniza un raspuns partial. Majoritatea acestor tumori produc o cantitate crescuta de beta LH, de FSH sau LH ca raspuns la administrarea TRH.
Tratamentul macroadenoamelor hipofizare nesecretante si a celor secretante de gonadotropina este similar: interntie chirurgicala si/sau radioterapie. Raspunsul la bromocriptina, un analog al somatostatinei, sau la analogi ai LHRH nu este eficient in reducerea dimensiunilor tumorii, chiar daca raspunsul hormonal este cel scontat.
Barbatii cu hipogonadism primar (cu nil scazut de testosteron, nil crescut de LH si FSH) sunt uneori instigati pentru prezenta unei tumori secretante de gonadotropina. Nu exista un mod simplu de diferentiere a acestor 2 situatii clinice. Hipogonadismul primar este frecnt; tumorile secretante de gonadotropina sunt rare. Tumorile au de obicei dimensiuni crescute, fiind necesare instigatii radiologice pentru excluderea unei tumori. Un raspuns testicular normal la administrarea hCG indica un adenom secretant de gonadotropina, insa acesta este un test dificil, slab standardizat.
