DEFINITIE
Hemocromatoza este un defect raspandit de stocare a fierului in care o crestere inadecvata in absorbtia intestinala a fierului duce la depunerea unor cantitati excesi de fier in celulele parenchimatoase cu o entuala afectare tisulara si scadere functionala a organelor implicate, in special la nilul ficatului, pancreasului, inimii si glandei pituitare. Boala a fost numita hemocromatoza, iar pigmentul de stocare a fierului hemosiderina deoarece s-a crezut ca pigmentul era derivat din sange. Termenii hemosideroza si sideroza sunt adesea folositi pentru a descrie prezenta fierului colorant in tesuturi, dar masurarile cantitati ale fierului tisular sunt necesare pentru aprecierea cu acuratete a statusului fierului din corp ( mai jos si modulul 106). Hemocromatoza implica supraincarcare prezenta sau ser progresiva cu fier ducand la fibroza si
insuficienta de organ. Ciroza,
diabetul zaharat, artrita, cardiomiopatia si hipogonadismul hipogonadotrofic sunt manifestarile obisnuite. Desi exista dezbateri asupra definitiilor, ni se pare logic sa folosim urmatoarea terminologie: (1) hemocromatoza genetica sau ereditara - boala cunoscuta acum a fi datorata mostenirii unei gene mutante care este puternic legata de locusul HLA-A6 de pe bratul scurt al cromozomului 6p si (2) hemocromatoza dobandita - supraincarcare cu fier si afectare tisulara secundara altor boli, de obicei o
anemie cu incarcare de fier, ca talasemia sau
anemia sideroblastica, in care eritropoieza marita este ineficienta, in aceste defecte dobandite de incarcare a fierului, depozitele masi de fier in tesuturile parenchimatoase pot duce la aceleasi trasaturi clinice si patologice ca in hemocromatoza ereditara.
Defectul meolic ce duce la absorbtia crescuta de fier in hemocromatoza ereditara este necunoscut. Boala genetica poate fi acum recunoscuta din stadiile sale timpurii, cand supraincarcarea cu fier este de un grad mai redus si afectarea de organ este minima. in acest stadiu, boala este numita hemocromatoza timpurie s&uprecirotica ( ura 342-l).
PREVALENTA
Hemocromatoza ereditara este una dintre cele mai frecnte
tulburari autosomal recesi. Se crede ca mutatia are origine celtica. in populatiile europene, aproximativ 1 din 10 persoane este purtator heterozigot si 0,3% din persoane sunt homozigote. Totusi, expresia bolii este modificata de cativa factori, mai ales pierderi de sange asociate cu
menstruatia si
sarcina la femei si donari de sange. Expresia clinica a bolii este de 5 pana la 10 ori mai frecnta la barbati decat la femei. Aproape 70% din pacienti dezvolta primele simptome intre varstele de 40 si 60 ani. Boala este evidenta rar sub varsta de 20 de ani, desi pot fi identificati prin screening familial ( mai jos) subiecti asimptomatici cu supraincarcare de fier, inclusiv femei tinere cu menstruatie.
GENETICA SI MOD DE TRANSMITERE
Gena pentru hemocromatoza este localizata in stransa cinatate a locusului HLA-A pe cromozomul 6. Aceasta legatura a facut posibila clarificarea modului de transmitere si prevalenta. Astfel, fratii cu hemocromatoza au de obicei aceleasi haplotipuri HLA si sunt homozigoti pentru trasatura autosomal recesiva. O gena candidata in aceasta regiune a cromozomului 6, numita HLA-H,
codifica cei 343 aminoacizi ai proteinei MHC clasa 1 si 83% din subiectii afectati prezinta o substitutie homozigota Cys282Tyr la nilul proteinei. La restul pacientilor, rolul unei a doua variante la nilul proteinei HLA-H, His63Asp, este neclar. Functia normala a proteinei HLA-H in meolismul fierului este, de asemenea, necunoscuta.
PATOGENEZA
Normal, continutul de fier de 3 pana la 4 g al organismului este mentinut astfel incat absorbtia prin mucoasa intestinala a fierului este egala cu pierderea. Aceasta cantitate este aproximativ 1 mg/zi la barbati si 1,5 mg/zi la femeile cu menstruatie. in hemocromatoza, absorbtia prin mucoasa este inadecvata necesitatilor organismului, crescand la 4 mg/zi sau mai mult. Acumularea progresiva a fierului produce o crestere precoce a fierului plasmatic si o saturatie crescuta a transferinei si cresterea progresiva a nilului plasmatic de feritina. Mecanismul de baza ce produce absorbtia crescuta a fierului este necunoscut. in hemocromatoza reglarea coordonata a sintezei de feritina si a receptorului de feritina este intacta si raspunde normal la influentele obisnuite, de exemplu pierderea de sange. S-a postulat existenta unui transport a jeun anormal a fierului din
intestin si din celulele reticu-loendoteliale, dar acest mecanism este necunoscut. Daca demonstrarea unei functii normale sau a localizarii genelor de codare a feritinei pe cromozomi, altii decat cromozomul 6, face posibila excluderea rolului primar in patogeneza, receptorul de transferina si proteina reglatoare a fierului sunt implicate in reglarea coordonata a feritinei si a receptorului de transferina.In maladia avansata, organismul poate contine 20 g fier sau mai mult. Acest exces de fier este depozitat mai ales in celulele parenchimatoase ale ficatului, pancreasului si inimii. Fierul din ficat si pancreas poate creste de 50 la 100 de ori, iar in inima de 5 la 25 ori. Hipogonadismul hipogonadotropinic apare atat la barbati, cat si la femei datorita depozitarii fierului in hipofiza. Afectarea tisulara poate rezulta din ruperea lizozomilor incarcati cu fier, din peroxidarea lipidelor din organitele subcelulare prin exces de fier sau prin stimularea sintezei de colagen prin celulele stelate activate.
Supraincarcarea parenchimatoasa ce duce la supraincarcarea secundara cu fier se produce in asociere cu tulburari cronice ale eritropoiezei, mai ales in cele cu defecte ale sintezei de
hemoglobina sau eritropoieza ineficienta ca anemia sidero-blastica si talasemia. In aceste afectiuni, absorbtia fierului este crescuta si astfel de pacienti sunt tratati, de asemenea, frecnt cu fier si transfuzii de sange. Porfiria cutanea tarda (PCT), o afectiune caracterizata printr-un deficit in biosinteza porfirinei (modulul 343), este de asemenea asociata uneori cu depozite de fier in exces; totusi, incarcarea cu fier este de obicei insuficienta pentru a produce distrugeri tisulare. Relatia exacta intre aceste doua tulburari este neclara, desi
fierul poate accentua deficitul enzimatic mostenit in PCT. O alta cauza a supraincarcarii cu fier a parenchimului hepatic este aceruloplasminemia ereditara. In aceasta afectiune, mobilizarea alterata a fierului se datoreaza deficitului de ceruloplasmina (o feroxidaza), determinand o supraincarcare cu fier a hepato-citelor.
Subiectii alcoolici cu boli hepatice cronice si rezer crescute de fier tisular pot fi impartiti in doua grupe. Prima contine pacientii cu o crestere moderata in fierul hepatic colorant, dar cu fier relativ normal in organism. Acesti pacienti au o boala hepatica alcoolica (obisnuit ciroza), dar nu hemo-cromatoza. Cresterea fierului poate fi datorata in parte necrozei celulare si preluarii fierului eliberat din aceste celule. Al doilea grup de subiecti alcoolici cu fier crescut hepatic (mai putin frecnt) au enorme depozite de fier si rezer crescute de fier in corp si sunt descoperiti de obicei cu hemocromatoza cu sau fara maladie hepatica alcoolica supraadaugata. Hemocromatoza la un mare bautor poate fi deosebita de boala alcoolica de ficat prin doua mijloace: (1) masurarea concentratiei hepatice de fier si a indicelui feric hepatic ( mai jos si elul 342-l) si (2) studiind rudele pentru evidentierea bolii, inclusiv analiza HLA.
Ingestia excesiva de fier de-a lungul multor ani duce rareori daca nu chiar niciodata la hemocromatoza. Singura exceptie importanta este semnalata la negrii din Africa de Sud la care absorbtia fierului in exces datorata ingestiei unei bauturi alcoolice
a tost inregistrata prin practicarea lierbem bauturilor termentate in vase facute din fier. La alte populatii, hemocromatoza a fost ocazional descrisa la subiecti aparent normali care au luat fier medicinal de-a lungul multor ani, dar este posibil ca astfel de indivizi sa aiba trasatura genetica. Studiile familiale pot fi de ajutor.
Trasatura comuna la toti pacientii cu hemocromatoza este cantitatea crescuta de fier in tesuturile parenchimatoase. Administrarea parenterala a fierului sub forma transfuziilor de sange sau a preparatelor de fier duce la supraincarcarea cu fier, predominant a celulei reticuloendoteliale. Aceasta pare sa duca la distrugeri mai mici tisulare decat incarcarea cu fier a celulelor parenchimatoase.
PATOLOGIE La autopsie,
nodulii hepatici si pancreatici mariti sunt de culoare ruginie. Histologic, fierul este crescut ca valoare in multe organe, mai ales in ficat, inima si pancreas si intr-o mai mica masura in glandele endocrine. Epiderma este subtire, iar melanina este crescuta in celulele din stratul bazai. Depozitele de fier sunt prezente de-a lungul celulelor sinoviale de captusire a articulatiilor, iar cristalele de pirofosfat de calciu pot fi prezente in depozite de calciu in tesutul sinovial.
Fierul parenchimatos in ficatul pacientilor cu hemocromatoza ereditara este sub forma de feritina sau hemosiderina. in stadiile timpurii, aceste depozite se afla in celulele parenchimatoase periportale, mai ales in lizozomii din citoplasma pericanaliculara a hepatocitelor. Acest stadiu progreseaza spre fibroza perilobulara si in final spre depozite de fier in epiteliul canalelor biliare, celulele Kupffer si septurile fibroase. Celulele inflamatorii sunt rare in contrast cu proliferarea remarcabila a canaliculelor biliare. Mostrele de punctie biopsica arata un model caracteristic de fibroza cu septuri dense, fibroase, inconjurand grupuri de lobuli, oarecum analog modelului din maladia biliara cronica, in stadiul avansat se dezvolta ciroza macronodulara sau macro-si micronodulara mixta.
MANIFESTARI CLINICE
Simptomele si semnele includ pigmentarea pielii, diabetul zaharat, scaderea functiei cardiace si hepatice, artropatie si hipogonadism. Initial, simptomele includ slabiciune, oboseala, scadere in greutate, schimbarea culorii pielii, durere abdominala, pierderea libidoului si simptome de diabet zaharat. Hepatomegalia, pigmentarea, angioamele stelate, splenomegalia, artropatia, ascita, aritmiile cardiace, insuficienta cardiaca congestiva, pierderea parului de pe corp, atrofia testiculara si icterul sunt semnele patogno-monice in boala avansata.
Ficatul este de obicei primul organ afectat si hepatomegalia este prezenta in peste 95% din pacientii simptomatici. Hepatomegalia poate exista si in absenta simptomelor sau a testelor functionale hepatice anormale, intr-adevar, peste jumatate din pacientii cu hemocromatoza simptomatica prezinta teste functionale ale ficatului putin sau chiar deloc modificate, in ciuda hepatomegaliei si fibrozei. Pierderea parului de pe corp, eritemul palmar, atrofia testiculara si ginecomastia sunt comune. Manifestarile hipertensiunii portale si ale varicelor esofagiene au loc mai putin obisnuit decat in ciroza de alte cauze. Carcinomul hepatocelular se dezvolta la circa 30% din pacientii cu ciroza. Incidenta acestei complicatii creste cu varsta si este aproape cea mai obisnuita cauza de deces la pacientii tratati. Totusi, ea are loc aproape exclusiv la pacientii cirotici; de aici, importanta diagnosticului precoce si a tratamentului. Splenomegalia este prezenta la aproximativ jumatate din cazurile simptomatice.
Pigmentarea excesiva & pielii este prezenta la peste 90% din pacientii simptomatici in momentul diagnosticarii. Depunerea melaninei in piele produce obisnuit fenomenul de bronzare. Nuanta caracteristica metalica sau gri-caramizie se crede ca ar rezulta din melanina crescuta sau atat din melanina, cat si din fierul din derm. Pigmentatia este de obicei difuza si generalizata, dar poate fi mai sera pe fata, gat, fetele de extensie ale partilor joase ale antebratelor, dosul mainilor, partea inferioara a picioarelor, regiunile genitale si in cicatrice. in cazuri rare, pigmentatia se manifesta la nilul mucoasei orale.
Diabetul zaharat se produce la aproximativ 65% din pacienti si este mai probabil sa se dezvolte la cei cu antecedente familiale de diabet. Predispozitia genetica si afectarea directa a pancreasului de catre depozitele de fier contribuie la dezvoltarea diabetului. Tratarea diabetului este asemanatoare celorlalte forme de diabet, cu exceptia unei incidente mai crescute a rezistentei la insulina. Sechelele tardi degenerati sunt aceleasi ca in diabetul zaharat obisnuit.
Artropatia se dezvolta la 25 pana la 50% din pacienti. Ea se produce de obicei dupa varsta de 50 ani, dar se poate produce in orice moment din cursul vietii, chiar ca prima manifestare sau mult dupa terapie. Articulatiile mainilor, mai ales a doua si a treia articulatie metacarpofalangiana, sunt de obicei primele articulatii implicate. Aceasta manifestare ajuta la deosebirea condrocalcinozei hemocromatozice de forma idiopatica. O poliartrita progresiva implicand incheieturile mainilor, soldurile, coatele si genunchii poate urma de asemenea. Atacuri acute scurte de sinovita pot fi asociate cu depunere de calciu pirofosfat (condrocalcinoza sau pseudoguta), mai ales la nilul genunchilor. Manifestarile roentgenografice constau in transformari chistice de scleroza a oaselor subcondrale, pierderea cartilajului articular cu ingustarea spatiului articular, demineralizare difuza, proliferare osoasa hipertrofica si calcificare a sinovialei. Artropatia tinde sa progreseze in ciuda indepartarii fierului prin flebotomie. Relatia acestor anomalin cu meolismul fierului este necunoscuta. Totusi, modificari asemanatoare au loc si in alte forme de supraincarcare cu fier, sugerand faptul ca fierul joaca un anumit rol.
Implicarea cardiaca este manifestarea prezenta la aproximativ 15% din pacienti, cea mai obisnuita manifestare cardiaca fiind insuficienta cardiaca congestiva la aproximativ 10% din adultii tineri cu boala. Simptomele insuficientei congesti se pot dezvolta brusc, cu evolutie rapida spre exitus daca nu e tratata. Inima este marita difuz si astfel de cazuri pot fi diagnosticate gresit drept cardiomiopatie idiopatica daca alte manifestari evidente sunt absente. Aritmiile cardiace includ batai suprantriculare premature, tahiaritmii paroxistice, flutter atrial, fibrilatie atriala si grade variate de bloc atriontricular.
Hipogonadismul este frecnt la ambele sexe si poate precede alte manifestari clinice. Manifestarile includ pierderea libidoului, impotenta, amenoree, atrofie testiculara si rarirea parului de pe corp. Ginecomastia este mai putin obisnuita decat in alte forme de ciroza. Aceste modificari se datoreaza scaderii productiei de gonadotropine asociata cu scaderea functiei hipotalomo-hipofizare datorata depunerii de fier. Au fost descrise ocazional insuficienta suprarenaliana, hipotiroidismul sihipoparatiroidismul.
