Hipercolesterolemia concomitenta cu hipertri-gliceridemia apare in doua afectiuni.
Hiperlipidemia mixta familiala HMF este o afectiune mostenita ca o afectiune autosomal dominanta si probantul (cazul initial descoperit intr-o familie) poate prezenta hiperli-pidemie mixta, hipertrigliceridemie izolata sau cresteri izolate ale nivelului de LDL colesterol. Diagnosticul necesita documentarea la un anumit moment a hiperlipidemiei mixte la probant sau, daca probantul are hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie izolata, a fenotipurilor lipidice diferite la rudele de gradul intai cu risc. La indivizii afectati, fenotipul lipoproteic se poate modifica cu timpul. Defectul de baza in aceasta boala este necunoscut, desi mutatii sau polimorfisme in gena LPL si in genele cluster pentru apo AI, apo CUI si apo AIV pot contribui la dezvoltarea bolii in unele familii. Rezistenta la
insulina este prezenta la multe persoane cu HMF; legatura poate fi prin intermediul cresterii fluxului de acizi grasi liberi condusi pentru asamblarea si secretia lipoproteinelor Bl00. HMF este asociata cu cresterea secretiei de particule VLDL asa cum s-a determinat prin fluxul de VLDL apo B. Modelele lipopoteice asociate cu aceasta afectiune sunt cel mai probabil determinate prin polimorfism genetic in genele care regleaza meolismul VLDL. De exemplu, daca individul afectat prezinta de asemenea un defect al LPL, fi prezenta si hipertrigliceridemia. Deoarece hidroliza trigliceridelor VLDL regleaza de asemenea generarea LDL in plasma, pacientii cu HMF care au un caolism insuficient al VLDL pot avea niveluri scazute de LDL colesterol si crescute de VLDL colesterol. in final, indivizii cu HMF care sintetizeaza cantitati normale de trigliceride si secreta VLDL care transporta cantitati normale de trigliceride genereaza un numar crescut de particule LDL si prezinta niveluri izolat crescute de LDL colesterol structurii inelare silie alcnilare l/a, lie estenticare anidroxilulm 17)3. Esterificarea serveste la scaderea polaritatii moleculei. Consecutiv, steroidul este mai solubil in vehiculul lipidic utilizat pentru injectare, iar eliberarea steroidului in circulatie este incetinita. Majoritatea esterilor trebuie sa fie injectati parenteral. Cu cat sunt mai multi atomi de carbon in acidul esterificat, cu atat actiunea este mai prelungita. Esterii ca testosteronul cipionat si testosteronul enantat pot fi injectati o data la 1-3 saptamani. Deoarece esterii sunt hidrolizati inainte ca
hormonii sa actioneze, eficacitatea terapiei poate fi monitorizata prin testarea nivelului plasmatic al testosteronului in perioada ce urmeaza administrarii.
Eficacitatea orala a androgenilor 17a-alchilati (cum ar fi metiltestosteronul si metandrostenolonul) este datorata caolismului hepatic mai lent decat al testosteronului, astfel ca deritii alchilati scapa degradarii hepatice si ajung in circulatia sistemica. Din acest motiv, substitutia 17a-metil sau 17a-etil este o caracteristica comuna a celor mai multi androgeni activi oral. Din pacate, toti steroizii 17a-alchilati pot determina anomalii ale functiei hepatice si din acest motiv au un rol limitat in medicina.
Alte modificari ale structurii inelare a moleculei de androgen au fost adoptate empiric. in unele situatii, modificarea incetineste rata de inactiv are, in altele sporeste potenta unei molecule date sau altereaza conversia in alti meoliti activi. De exemplu, eficacitatea fluoximesteronei poate fi datorata faptului ca, spre deosebire de majoritatea androgenilor, este un precursor slab pentru conversia in estrogeni in tesuturile periferice. Preparatele transdermice ale testosteronului in care un plasture incarcat cu testosteron este aplicat zilnic sunt disponibile. Un gen de preparat consta intr-o singura aplicare a plasturelui la nivel scrotal in fiecare dimineata; celalalt sistem implica aplicarea nescrotala a doi plasturi la ora culcarii. Ambele sisteme produc niveluri fiziologice de testosteron si evita oscilatiile mari ale testosteronului seric care pot aparea intre injectarile de esteri de testosteron.
EFECTELE SECUNDARE ALE ANDROGENILOR Toti andrOgenii
prezinta riscul inducerii virilizarii la femeie. Manifestarile precoce includ acneea, ingrosarea vocii, hirsutismul si tulburarile ciclului menstrual. Daca tratamentul este intrerupt imediat dupa aparitia acestor efecte, manifestarile pot scadea lent in intensitate. Efectele secundare pe termen lung, precum chelia de tip masculin, agrarea hirsutismului si a modificarilor vocii si hipertrofia clitorisului sunt in cea mai mare parte ireversibile. In dozele de substitutie fiziologica, esterii testosteronului nu au efecte secundare cunoscute la barbatii maturi. in doze suprafiziologice, in orice caz, secretia gonadotropinica este inhibata, testiculele scad in volum, iar numarul
spermatozoizilor scade drastic (intrader, lorile scazute ale numarului de spermatozoizi pot persista pana la 9 luni dupa intreruperea abuzului androgenic).
Asa-numitele efecte secundare toxice difera in functie de agenti si depind de contextul clinic in care sunt folositi. Retentia unei cantitati limitate de sodiu este o consecinta inriabila a terapiei androgenice, insa la pacientii cu boala cardiaca sau
insuficienta renala de fond sau cand androgenii sunt administrati in cantitati enorme, gradul de retentie sodica poate conduce la edem. Desi androgenii nu determina malignitate, ei pot provoca cresterea si intensificarea durerii din carcinomul prostatic si din cancerul mamar la barbati.
Efectele secundare feminizante ale terapiei androgenice la barbati sunt insuficient intelese. Testosteronul (dar nu androgenii 5a-redusi) poate fi convertit (aromatizat) in tesuturile extraglandulare in estradiol. Cea mai obisnuita manifestare a feminizarii este aparitia ginecomastiei. O astfel de marire a
sanilor este obisnuita la copin carora li se administreaza androgeni, posibil datorita unei capacitati mai mari de a converti androgenii in estrogeni in copilarie. Administrarea esterilor testosteronului la barbati are ca rezultat o crestere a nivelurilor plasmatice estrogenice. La barbatii cu functie hepatica normala, ginecomastia se dezvolta in mod uzual doar dupa doze ridicate de androgeni.
Toti androgenii 17a-alchilati pot produce anomalii ale functiei hepatice precum cresterea plasmatica a fosfatazei alcaline si a bilirubinei conjugate. Incidenta bolii hepatice clinice depinde probabil de integritatea anterioara a ficatului, desi icterul poate aparea in absenta bolii hepatice preexistente. Medicamentele 17a-alchilate determina de asemenea o crestere a unor riate proteine plasmatice ce sunt sintetizate in ficat. Cele mai serioase complicatii ale terapiei cu androgeni 17a-alchilati sunt aparitia peliozei hepatice (chisturi pline cu sange in ficat) si a hepatomului. Aceste
tulburari au fost initial descrise la pacientii cu
anemie aplastica, multi din acestia and anemie Fanconi, ea insasi un factor predis-pozant pentru dezvoltarea malignitatii. in orice caz, ambele leziuni au fost de asemenea semnalate la pacientii care au primit androgeni substituiti pentru o rietate de cauze, incluzand utilizarea de catre atleti. La unii indivizi aceste
tumori regreseaza si urmeaza o evolutie benigna dupa intreruperea medicamentelor; la altii, evolutia este rapid fatala.
O indicatie pentru utilizarea androgenilor 17a-alchilati este angioedemul ereditar; in aceasta tulburare, beneficiul terapeutic dorit (cresterea nivelului inhibitorului primului component al complementului) poate fi, in fapt, mai degraba un efect secundar al steroidului 17a-alchilat decat un efect al androgenului de baza. Ca o consecinta, androgenii slabi, precum danazolul, sunt eficace in aceasta tulburare ( ura 336-7). Danazolul este de asemenea utilizat in tratamentul endometriozei ( modulul 52).
terapia de substitutie Obiectivul terapiei androgenice la barbatii hipogonadici este de a restitui sau de a aduce la plasmatic. Aceste riatii in caolismul VLDL impreuna cu heterogenitatea genetica suplimentara si cu riabilitatea de mediu reprezinta bazele riatiei fenotipice in aceasta afectiune. HMF poate sa apara la mai mult de 0,5-l% din americani si este cea mai frecventa afectiune lipidica familiala la supravietuitorii dupa un infarct de miocard. Riscul crescut de ateroscleroza se datoreaza prezentei numarului crescut de VLDL mic, aterogenic si conversiei VLDL in IDL si LDL care sunt si mai aterogenice. Subiectii cu HMF prezinta in general plasma clara si nu au xantoame si xantelasme.
Disbetalipoproteinemia Aceasta afectiune rara apare la 1 din 10.000 de persoane si este rezultatul homozigozitatii pentru apo E2, forma de legatura defecti a apo E. Deoarece apo E joaca un rol crucial in caolismul chilomicronilor si resturilor VLDL, indivizii afectati au cresteri atat ale triglice-ridelor VLDL, cat si ale VLDL colesterol, iar resturile de chilomicroni sunt prezente in plasma a jeun. Raportul colesterol total/trigliceride este de aproximativ 1 si raportul VLDL colesterol/trigliceride este mai mare de 0,25. LDL si HDL colesterolul au obisnuit lori scazute. Desi 1% din populatie este homozigota pentru apo E2, majoritatea indivizilor prezinta lori plasmatice normale de trigliceride si colesterol. De aceea, trebuie sa fie prezent un al doilea defect in meolismul lipidelor la 0,01% din indivizii cu disbetalipoproteinemie. Acesti indivizi pot prezenta xantoame tuberoase si depozite de colesterol in liniile palmare (striatii palmare): ultimele apar ca linii galben-portocalii si sunt specifice pentru disbetalipoproteinemie. Riscul pentru ateroscleroza si complicatiile sale este crescut odata cu debutul decadei patru-cinci. Incidenta bolii sculare periferice este mai mare decat in hiperco-lesterolemia familiala.
