mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  



Boli osoase metabolice
Index » Endocrinologie si metabolism » Boli osoase metabolice
» Maladia osoasa paget

Maladia osoasa paget


Share





Maladia Paget a osului (osteita deformanta) este de obicei localizata, dar poate fi si diseminata. Modificarea initiala consta intr-o resorbtie osoasa excesiva sub actiunea osteoclas-telor, urmata de o inlocuire a madui osoase normale cu un tesut conjunctiv fibros bine vascularizat. intr-un anumit stadiu si in grad variabil, osul resorbit este inlocuit cu o varianta de os trabecular dens, cu trae ingrosate si cu o organizare arhaica. Formarea neregulata si frecnt rapida a acestui os nou, in mare parte inca lamelar, determina aparitia a numeroase linii de consolidare neregulate care dau osului aspectul caracteristic in "mozaic\". in cele mai multe leziuni, se observa atat o hiperresorbtie osoasa, cat si o formare anarhica de os nou.

INCIDENTA Prevalenta este dificil de estimat, deoarece boala este de multe ori asimptomatica, fiind depistata frecnt pe radiografii recomandate pentru alte afectiuni sau prin descoperirea intamplatoare a unui nil crescut al fosfatazei alcaline la analizele de rutina ale sangelui. Pe baza datelor obtinute la necropsie, incidenta este estimata la aproximativ 3% din indivizii peste 40 de ani; probabilitatea de aparitie creste odata cu inaintarea in varsta. Incidenta variaza in diferite parti ale lumii. Datele culese din explorarile radiologice indica o frecnta sub 1% in populatia adulta din Statele Unite, Marea Britanie si Australia. in India, Japonia, Orientul Mijlociu si Scandinavia boala este rara.



ETIOLOGIE Etiologia maladiei Paget este necunoscuta. Nu s-au putut aduce do convingatoare in favoarea unor anomalii endocrine. De asemenea, in ciuda caracterului frecnt hipervascularizat al osului etoid, nu s-a putut sili daca anomaliile vasculare sunt primiti. Desi unele manifestari pot fi suprimate cu ajutorul glucocorticoizilor, a salicilatilor sau a medicamentelor citotoxice, nu s-au adus argumente convingatoare in favoarea naturii inflamatorii a leziunilor fundamentale. Prin microscopie electronica s-au descoperit in osteoclastele osului etoid incluzii nucleare ce nu se regasesc in osteoclastele sau in alte celule osoase la persoane sanatoase sau afectate de alte boli osoase, cu exceptia picnodi-sostozei. Unele din aceste incluzii se aseamana cu nucleo-capsidele virusurilor apartinand grupului rujeolei. Studii in imunofluorescenta indirecta si cu imunoperoxidaza, utilizand anticorpi dirijati impotriva virusului rujeolei, sustin ipoteza ca aceste incluzii reprezinta efectiv nucleocapside ale virusului rujeolei. Unele, dar nu toate studiile de hibridizare in situ au evidentiat si prezenta in celulele osoase ale pacientilor cu boala Paget a ARNm apartinand nucleocapsidei virusului rujeolei, iar acelasi ARNm a fost identificat in mononuclearele madui osoase prin metoda polimerizarii in lant. Prezenta mutatiilor in regiuni specifice ale genomului viral sustin o infectie persistenta. La unii bolnavi cu boala Paget, osteoclastele si mononuclearele madui osoase contin nucleocapside ale virusului sincitial respirator, izolate sau asociate cu nucleo-capsidele virusului rujeolic, iar in unele zone din Marea Britanie au fost identificate in celulele osului etoid secntele virusului pestei canine. Astfel, diferite paramixovirusuri ar putea juca un rol in initierea sau proarea bolii Paget.
FIZIOPATOLOGIE Trasatura caracteristica a maladiei osoase Paget este resorbtia osoasa crescuta, alaturi de o crestere compensatorie, de obicei suficienta, a osteoformarii. in faza incipienta, predomina resorbtia osoasa (cum este cazul in varianta osteoporosis circumscripta), iar oasele sunt puternic vascularizate. Aceasta a fost denumita faza osteoporotica, osteolitica sau destructiva, in cursul careia balanta calcica a organismului poate fi negativa. De obicei, faza de resorbtie excesiva este urmata indeaproape de formarea de os etoid nou. in aceasta faza, asa-zisa mixta a bolii, rata osteoformarii este suficient de bine adaptata ratei resorbtiei, astfel incat balanta calcica globala nu reflecta amplitudinea cresterii turnor-ului osos.
Pe masura ce activitatea bolii diminua, este posibila o scadere progresiva a ratei resorbtiei in raport cu cea a formarii, conducand in final la formarea unui os dur, scleros, si mai putin vascularizat (asa-numita/aza osteoplastica sau sclerotica), pe fondul unei balante calcice poziti. Rata turnor-ului osos poate fi considerabil crescuta in fazele incipiente ale bolii, atingand uneori mai mult de 20 de ori nilul normalului. Studiile de histomorfometrie cantitativa a biopsiilor osoase confirma amploarea remodelarii osoase, cu cresterea marcata a suprafetelor de resorbtie si a lacunelor de resorbtie, continand osteoclaste asociate cu un numar crescut de osteoblaste ce marginesc traele osoase. Anomalia principala pare sa fie cresterea formarii de osteoclaste, precum si a activitatii acestora. Osteoclastele au dimensiuni mai mari decat normal si contin multipli nuclei pleiomorfi. Studiul culturilor medulare pe termen lung ale pacientilor cu maladia Paget, ativ cu indivizii normali, arata un numar crescut de celule multi-nucleate asemanatoare osteoclastelor, generate din precursori hematopoietici. Productia citokinei interleukina (IL) 6 de catre osul etoid si celulele madui osoase este crescuta, iar nilurile receptorului pentru IL-6 sunt inalte. Astfel, IL-6 ar putea actiona ca factor local, contribuind la formarea crescuta de osteoclaste. Si rata calcificarii este crescuta. Maduva hematopoietica normala este inlocuita cu o stroma laxa, uneori hipervascularizata. Amplitudinea cresterii turnor-ului variaza cu gradul de extindere al bolii si cu activitatea acesteia. Turn-orul osos este corelat cu cresterea nilurilor plasmatice ale fosfatazei alcaline osoase, care in maladia Paget sunt mai mari decat in orice alta afectiune, cu exceptia hiperfosfataziei ereditare. Desi resorbtia osoasa crescuta mareste eliberarea ionilor de calciu si fosfat din os, utilizarea acestor ioni pentru formarea de os nou si, probabil, controlul prin feedback al parathormonului, mentin concentratia ionilor de calciu in plasma la niluri normale. Concentratia de fosfat in plasma este normala sau usor crescuta. Cand se produce un dezechilibru important intre osteoformare si osteoresorbtie in favoarea resorbtiei, cum se intampla dupa o imobilizare prelungita sau fracturi, excretia urinara de calciu poate fi marita si poate apare o hipercalcemie ocazionala. Daca, inrs, osteoformarea depaseste resorbtia (relativ rar), nilurile circulante de parathonnon pot fi crescute. O crestere semnificativa a resorbtiei osului trabecular si a suprafetelor osteoide ale osului normal la pacientii cu maladia Paget se poate datora unui hiperpara-tiroidism secundar, compensator. Resorbtia afecteaza atat matricea organica a osului, cat si substanta minerala. in timp ce ionii anorganici ai fazei minerale sunt reutilizati pentru formarea de os, aminoacizi ca hidroxiprolina, hidroxilizina si compusi de hidroxipiridinium continand legaturi incrucisate sunt eliberati in cursul resorbtiei matricei osoase de colagen si nu mai sunt reutilizati pentru biosinteza de colagen. Excretia urinara a unor secnte peptidice mici continand hidroxiprolina este crescuta, reflectand marirea resorbtiei osoase. Compusii cu legaturi incrucisate ai piridiniumului, piridinolina (Pyr) si deoxipiridinolina (D-Pyr), sunt eliberati din colagenul osos pe parcursul osteoresorbtiei osteoclastice si pot fi masurati in urina prin cromatografie lichida de inalta performanta si prin imunodozari. In unele din aceste imunodozari, se folosesc ca antigene reacti secnte peptidice, in timp ce in altele se masoara compusii Pyr si D-Pyr liberi. In boala Paget, masurarea excretiei formelor legate se coreleaza mai bine cu extinderea si activitatea bolii, iar modificari in excretia formei legate sunt indicatori mai buni ai raspunsului la tratament decat compusii Pyr si D-Pyr liberi.



ASPECTE RADIOLOGICE

Constatarile radiologice reflecta leziunile anatomopatologice subiacente si stadiul care predomina la momentul examinarii. Oasele cel mai des afectate sunt oasele pelvisului, urmate de femur, craniu, tibie, coloana lombosacrata, coloana toracala, claviculele si coastele; oasele mici sunt rar afectate. Faza litica a bolii poate trece neobservata, in afara de situatia cand afecteaza craniul sub forma osteoporozei circumscrise, realizand zone radiotransparente bine delimitate situate la nilul oaselor frontale, parietale si occipitale. in cazul oaselor lungi, zonele de osteoliza apar in general la una din extremitatile osoase, apoi progreseaza spre cealalta extremitate, avand un front de inaintare in forma literei V. Aceasta leziune poate produce expansiunea corticalei si alte manifestari ce pot evoca o malignitate. De obicei, zona litica este urmata de aparitia unei zone de osteocondensare, reprezentand formarea de os nou din faza mixta a bolii. in general, oasele sunt marite in volum si au corticale neregulate, ingrosate, cu aspect fibrilar si grosier, pe langa o densitate crescuta, uneori cu dispozitie focala. Pe partea conxa a oaselor lungi incurbate, mai ales la nilul femurului si tibiei, se pot observa niste linii radiotransparente perpendiculare pe corticala, reprezentand fisuri corticale. Pot aparea si fracturi transrsale, unele pornind de la nilul acestor fisuri corticale. Remodelarea osului etoid urmeaza de obicei liniile de forta produse prin actiunea muschilor si a gravitatiei, ceea ce explica curbarea laterala a femurului, incurbarea anterioara a tibiei si tendinta de depozitare a celei mai mari parti a osului dens in regiunile conca ale oaselor incurbate. Afectarea craniului in faza mixta se traduce printr-o crestere de volum si ingrosare, in special a liei externe, cu zone neregulate cu densitate osoasa crescuta, deseori sub forma de pete opace (ura 358-l). Afectarea bazei craniului determina frecnt o invaginare bazilara (impresiune). Modificarile la nilul pelvisului constau de asemenea in imagini de osteoresorbtie si formare de os nou in diferite grade, insotite frecnt de o ingrosare caracteristica a marginii bazinului. in faza de scleroza a bolii, osul poate prezenta o densitate unifom crescuta, deseori in absenta striatiilor. Aceasta se intampla frecnt la nilul oaselor fetei, dar se poate observa si la rtebre, unde apare o imagine omogena, densa, asa-numita rtebra "de fildes\", similara cu cea care apare in boala Hodgkin, cu diferenta ca in boala Hodgkin rtebra nu este marita. Tomografia computerizata si rezonanta magnetica nucleara sunt utile pentru precizarea leziunilor atipice, mai ales cand se suspecteaza o neoplazie. Scintigrafia osoasa cu technetiu 99m-difosfonat este indicata pentru aprecierea extinderii bolii, cand se preconizeaza un anumit tratament sau pentru confirmarea diagnosticului, atunci cand datele radiologice sunt ambigue.

TABLOU CLINIC
Manifestarile clinice depind de extinderea bolii, de topografia oaselor afectate si de prezenta complicatiilor. Multi pacienti sunt asimptomatici. La acesti pacienti, boala este depistata in cursul examenelor radiologice ale pelvisului sau ale coloanei rtebrale, pentru acuze sau boli fara legatura cu maladia Paget, sau prin descoperirea unui nil crescut al fosfatazei alcaline plasmatice. Alti bolnavi isi dau seama progresiv de o marire de volum sau de o deformare a unui os lung sau prezinta tulburari de mers datorate inegalitatii membrelor inferioare. Marirea volumului craniului poate trece neobservata de catre pacient, sau acesta remarca schimbarea numarului la palarie. La unii pacienti apar initial dureri de cap si de masiv facial; sunt frecnte si lombalgiile si durerile in membrele inferioare. Durerea este de obicei putin intensa, dar uneori poate fi violenta, in lovitura de cutit. Dorsalgiile sunt mai frecnte in regiunea lombara si pot iradia spre membrele inferioare. Aceasta durere se datoreaza probabil modificarilor etice in sine, distorsiunilor suprafetelor articulare si artrozei care se dezvolta secundar. Durerile in membrele inferioare pot fi datorate fisurilor corticale transrse situate de-a lungul suprafetei laterale conxe a femurului sau a fetei anterioare a tibiei. Deseori, leziunile osteolitice noi depistate prin scintigrafie sunt cele mai dureroase. Durerea se poate datora si aparitiei unei afectari a articulatiei soldului, asemanatoare artropatiei degenerati si caracterizata prin pensarea spatiului articular, formarea de osteofite pe marginea aceulului si protruzia aceulara. La nilul retinei se pot observa striuri angioide. Surditatea se datoreaza afectarii directe a oscioarelor urechii interne sau a osului in regiunea cohleara, sau compresiei de origine osoasa a perechii a opta de nervi cranieni in conductul auditiv. Din cauza hipertrofiei oaselor de la baza craniului (platibazie) sau a compresiei trunchiului cerebral, pot aparea complicatii neurologice gra. S-au semnalat compresii ale madui spinarii cu paraplegie, mai ales cand este afectata maduva toracala medie. Fracturile patologice ale rtebrelor pot si ele sa produca leziuni ale madui spinarii.



COMPLICATII

Debitul sanguin poate fi considerabil marit la nilul extremitatilor afectate de maladia Paget. in osul etoid exista o proliferare a vaselor sanguine, dar studiile anatomice si functionale nu au confirmat prezenta fistulelor arterionoase. Desi debitul sanguin este crescut in oase, responsabila pentru temperatura locala crescuta constatata clinic este vasodilatatia cutanata in extremitatile afectate. Cand boala este diseminata, cuprinzand o treime sau mai mult din schelet, cresterea debitului sanguin se poate insoti de un debit cardiac crescut si, mai rar, de asa-numita insuficienta cardiaca cu debit cardiac crescut. Totusi, cardiopatiile la pacientii cu maladia Paget se datoreaza de regula acelorasi cauze ce se regasesc la alti pacienti de aceeasi varsta. Fracturile patologice pot aparea in orice stadiu, dar sunt mai frecnte in faza distructiva a bolii. in cazul oaselor care sustin greutatea, fracturile sunt frecnt incomplete, multiple, situate pe fata conxa a osului. Pot aparea spontan sau dupa traume minime; leziunile sunt dureroase, dar se vindeca spontan fara a lasa vreun handicap. Pot aparea si fracturi mai gra. Fracturile complete sunt frecnt transrsale, ca si cum osul ar fi rupt ca o bucata de creta. In aceste situatii, fractura poate rupe echilibrul delicat intre formarea de os si resorbtie in favoarea resorbtiei; dezechilibrul creat poate fi reflectat de o excretie urinara crescuta de calciu si, in cazuri rare, de cresteri ale calciului seric.
Nu exista un nil absolut caracteristic al excretiei urinare de calciu, desi excretia de calciu tinde sa creasca atunci cand predomina faza de resorbtie, ceea ce ar putea constitui un factor care sa intervina in frecnta ceva mai crescuta a litiazei renale la acesti pacienti. Modificarile secundare ale cartilajului articulatiilor soldului si genunchilor pot determina simptome articulare. La barbatii cu maladia Paget se observa frecnt hiperuricemia si guta, de asemenea se poate intalni si o periartrita calcifianta.
Sarcomul este complicatia cea mai temuta. Incidenta nu depaseste probabil 1%, desi incidente superioare au fost semnalate in unele serii care includ numerosi pacienti cu forma diseminata a bolii. Sarcoamele afecteaza cel mai frecnt femurul, humerusul, craniul, oasele faciale, pelvisul si, mai rar, rtebrele. in aproximativ 20% din cazuri tumorile sunt multifocale. Pe histologic s-au descris si fibrosarcoame si condrosarcoame. Semnele principale in recunoasterea sarcoamelor sunt intensificarea durerilor si aparitia unei tumefactii. Extinderea si caracterul afectarii neoplazice se silesc cu ajutorul tomografiei computerizate si/sau al rezonantei magnetice nucleare. Nilul seric al fosfatazei alcaline la pacientii cu sarcom reflecta de obicei activitatea si extinderea maladiei Paget. in unele cazuri, cresterea sarco-mului este paralela cu o crestere "exploziva\" a nilului fosfatazei alcaline, in timp ce la pacientii cu maladie Paget localizata nilurile fosfatazei sunt numai usor crescute, fara a furniza informatii relatoare asupra dezvoltarii unei leziuni maligne. Aparitia transformarii sarcomatoase are un prognostic nefavorabil, iar chirurgia de exereza a tumorii este rar insotita de succes. Desi chimioterapia este eficace in unele din osteosarcoamele copilului, aceasta nu influenteaza prea mult supravietuirea in cazul bolnavilor cu osteosarcom etic. Granuloamele reparati asemanatoare tumorilor cu celule gigante pot produce leziuni locale distructi, dar nu metastazeaza.

TRATAMENT
Majoritatea bolnavilor nu necesita tratament atat timp cat boala este localizata si nu determina simptome. Se indica urmarea unui tratament in cazul durerilor osoase persistente la nilul oaselor afectate, compresiilor nervoase, deformarilor rapid progresi ce genereaza tulburari de statica si/sau mers, insuficientei cardiace congesti cu debit crescut, hipercalcemiei, hipercalciuriei sere insotita sau nu de calculi renali, fracturilor repetate sau pseudoartrozelor si in faza de pregatire a unei interntii chirurgicale ortopedice. Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene cum ar fi indometacinul in doza de 25 mg, de trei sau patru ori pe zi, pot ameliora durerile, mai ales in cazul afectarii soldului. Pacientii cu dureri sere de sold si genunchi, neameliorate de analgezice, si care nu raspund la tratamentul cu agenti care inhiba osteoresorbtia au recomandare pentru proteza articulara totala. Rezultatele acesteia sunt excelente adesea, desi pacientii cu boala Paget au un risc crescut pentru formarea de os ectopic in jurul zonei unde s-a internit. Osteotomia poate fi utila la pacientii cu incurbari marcate ale tibiei. La pacientii care au suferit interntii chirurgicale, mobilizarea precoce si o hidratare corespunzatoare sunt foarte importante pentru prenirea instalarii unei hipercal-ciurii si hipercalcemii.
Difosfonatii cu potenta mare pot inhiba resorbtia osoasa, prezinta securitate in folosire si sunt de obicei bine tolerati. Medicamentele citotoxice, cum sunt plicamicina si dactino-micina, nu mai sunt utilizate in prezent. Etidronatul, din familia difosfonatilor, administrat oral in doze de 20 mg/ kg corp/zi are o eficacitate moderata in diminuarea resorbtiei osoase si determina o ameliorare clinica, dar in multe cazuri raspunsul este incomplet. in plus, poate aparea osteomalacie, ca o complicatie a tratamentului. Etidronatul nu mai este difosfonatul de electie. Difosfonati mai noi, ca alendronatul, pamidronatul, rizendronatul si tiludronatul au o potenta mai mare decat a etidronatului si nu produc defecte de mineralizare. in Statele Unite sunt aprobati pentru utilizare pamidronatul in administrare intranoasa si alendronatul in administrare orala. Alendronatul are o potenta de aproximativ 700 de ori superioara etidronatului. Toti difosfonatii actioneaza prin inhibarea resorbtiei osoase, posibil prin absorbtia la nilul suprafetei fazei minerale calciu/fosfat a osului sau prin inhibarea functiei osteoclastelor. Ca alternativa, difosfonatii pot inhiba osteoclastele indirect, prin actiunea asupra osteoblastelor.
Difosfonatii, ca si clasa medicamentoasa, au o absorbtie slaba din tractul gastro intestin al, iar alendronatul trebuie administrat oral, cu apa, dupa post nocturn, cu 30-60 min. inaintea micului dejun; doza este de 40 mg/zi, timp de 6 luni. Pot aparea o iritatie gastrica si, mai rar, ulceratii esofagiene. Pamidronatul se administreaza intranos, in doza de 30 mg/zi, sub forma de perfuzie cu glucoza 5% in apa distilata sau ser fiziologic, timp de 4 ore, trei zile succesiv. Rezultatele apar rapid, cu scaderea excretiei urinare de hidroxiprolina si compusi cu legaturi incrucisate de piridinium, in interval de zile sau saptamani, urmata de o scadere a nilurilor fosfatazei alcaline serice. Pot aparea simptome pseudogripale insotite de febra, dar acestea de obicei cedeaza rapid.
Pacientii tratati cu difosfonati trebuie sa primeasca zilnic suplimente de calciu de 1-l,5 g si aproximativ 400 U.I. de vitamina D. Ameliorarea clinica si biochimica poate dura mai mult de un an dupa tratamentul cu difosfonati. Evaluarea clinica si determinarea nilurilor fosfatazei alcaline la intervale de 3 luni sunt utile in derea silirii necesitatii unui nou tratament. Radiografiile la intervale de 6 luni pot fi indicate pentru evaluarea leziunilor litice, care de obicei se vindeca cu acesti agenti.
Este aproape o certitudine ca locul calcitoninei a fost si va fi luat de difosfonati, cum ar fi alendronatul sau pami-dronatul, in tratamentul primar al bolii sere, dar calcitonina poate ramane utila la pacientii care nu tolereaza alendronatul datorita efectelor secundare gastrointestinale sau care prefera evitarea tratamentului intranos cu pamidronat. Administrarea de calcitonina umana, de porc sau somon la pacientii cu boala Paget pe perioade indelungate, determina o scadere a fosfatazei alcaline in plasma si a excretiei urinare de hidroxiprolina. Tratamentul cu calcitonina diminua durerile osoase prin inhibitia leziunilor etice, inlocuirea osului etoid cu os normal lamelar si, independent, printr-un efect analgezic mediat central. De asemenea, calcitonina amelioreaza simptomele neurologice si diminua debitul cardiac crescut. La unii pacienti, raspunsul la calcitonina de porc sau somon diminua cu timpul, posibil ca o consecinta a dezvoltarii unor anticorpi neutralizand. Acesti indivizi continua de obicei sa prezinte un raspuns satisfacator la calcitonina umana. La alti bolnavi s-a incriminat drept cauza a raspunsului diminuat la calcitonina dezvoltarea unui hiperparatiroidism secundar, fenomen care nu poate explica totusi toate cauzele de rezistenta. Calcitonina este probabil cea mai utila la bolnavii cu dureri in zonele de afectare osoasa, independente de artropatiile asociate. Doza de calcitonina de este de 50 pana la 100 de unitati MRC zilnic, administrata subcutanat. In cele mai multe cazuri, este posibila reducerea dozei la trei administrari pe saptamana. in cazurile sere nilurile fosfatazei alcaline scad, fara a se normaliza totusi. Manifestarile apar din nou dupa cateva saptamani sau luni dupa oprirea administrarii de calcitonina. La unii pacienti apar bufeuri si/sau greata la 30 de minute pana la cateva ore dupa injectie. Acestea pot aparea la inceputul tratamentului sau dupa cateva luni sau ani de tratament. Mecanismul acestor simptome nu este cunoscut, dar reactiile adrse pot fi suficient de sere pentru a justifica intreruperea tratamentului. Sub forma de spray nazal calcitonina se poate administra in doze de 200 U.I./zi.
Desi difosfonatii si calcitonina actioneaza in primul rand prin diminuarea resorbtiei osoase, nilul osteoformarii scade si el in consecinta. Ca rezultat, starea de turn-or osos crescut vireaza spre o stare de turnor osos scazut, iar ratele formarii si resorbtiei raman aparent adaptate una celeilalte. in aceasta stare de turnor scazut, fibrele de colagen ale matricei osoase se depun intr-un mod mai ordonat, asemanator osului normal.



Tipareste Trimite prin email



loading...






Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2020 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor


  Sectiuni Endocrinologie si metabolism:


 
Fa-te cunoscut!
Invitatie Online - promoveaza produse medicale

Promoveaza! firme, clinici, cabinete medicale. Locul ideal sa spui si la altii ca existi.

 

Creaza cont si exprima-te

vizitatorii nostri pot fi clientii tai