Asa cum este prezentat in elul 350-l, au fost descrise 10
tulburari ale transportului aminoacizilor. Cinci dintre ele (cistinuria, dibazicaminoaciduria, boala Hartnup, iminoglicinuria si dicarboxilicaminoaciduria) prezinta tulburari de transport pentru aminoacizii structurali, implicand astfel existenta unor receptori membranari sau transportori. Cu exceptia iminogli-cinuriei si dicarboxilicaminoaciduriei, aceste defecte au consecinte clinice importante. Cele cinci tulburari ramase afecteaza transportul doar al unui aminoacid, implicand existenta sistemelor de transport cu substraturi specifice. Toate aceste boli afecteaza transportul la nilul rinichilor, intestinelor sau la nilul ambelor; nici una nu afecteaza transportul in alte tesuturi.
CISTINURIA
Definitie Cistinuria, cea mai obisnuita disfunctie congenitala a transportului aminoacizilor, este caracterizata de reabsorbtia tubulara diminuata si excretia urinara excesiva a aminoacizilor dibazici: lizina, arginina, ornitina si cistina. Un defect similar de transport exista in mucoasa intestinala. Deoarece cistina este cea mai putin solubila dintre aminoacizii naturali, excretia ei marita predispune la formarea de calculi renali, ureterali si biliari. Acesti calculi sunt responsabili pentru semnele si simptomele acestei afectiuni.intrucat in mod normal excretia urinara si anomaliile clearance-ului renal la toti homozigotii sunt similare, dovada existentei celor trei variante apare din studii efectuate asupra transportului intestinal la homozigoti si din excretia urinara la heterozigoti. Tipul I de homozigoti nu prezinta transportul mediat intestinal al cistinei, lizinei si ornitinei; heterozigotii au excretia urinara de aminoacizi normala. Tipul II de homozigoti nu prezinta transportul de lizina, intestinal mediat dar pastreaza
0 anumita capacitate pentru transportul cistinei; heterozigotii au excretia urinara crescuta moderat pentru fiecare din cei patru aminoacizi. Tipul III de homozigoti pastreaza o anumita capacitate pentru transportul intestinal indirect al celor patru substraturi implicate; heterozigotii au nilul lizinei si cistinei
urinare usor crescut. Gena pentru tipul I de cistinurie, familia 3 de transportori in solutie (SLC3A1), a fost localizata pe 2pl6.3. Mutatiile heterogene in aceasta gena determina tipul
1 de boala. Virtual, unele mutatii suprima transportul de cistina cand ADNc-ul mutant este exprimat in celule reporter.
Manifestari clinice Cistinuria este printre cele mai obisnuite defecte congenitale, cu o frecnta de 1 la 10 000 si 1 la 15 000 de nasteri, in multe grupuri etnice. Doua treimi din adultii cu cistinurie homozigoti sunt tipul I. Calculii produsi de cistina reprezinta de la 1 la 2 procente din totalitatea calculilor urinari, dar reprezinta cauza cea mai frecnta de calculoza la copii. Solubilitatea maxima a cistinei, apreciata in limita pH-ului fiziologic urinar de 4,5 la 7,0, este de aproximativ 1200 [imol/1 (300 mg/l). intrucat homozigotii afectati in mod normal excreta intre 2400 si 7200 [imol (de la 600 la 1800 mg) zilnic, cristaluria si formarea de calculi sunt o amenintare permanenta. Formarea calculilor de obicei se manifesta in a doua sau a treia decada, dar poate aparea in primul an de viata sau se poate manifesta ca
litiaza biliara la nou-nascut. Simptomele si semnele sunt cele tipice litiazei urinare: hematuria, dureri in flancuri,
colici renale, uropatie obstructiva si infectie ( modulul 279). Urolitiaza recurenta poate duce la
insuficienta renala progresiva.
Diagnostic Prezenta cistinei in calculii traiectului urinar este patognomonica pentru cistinurie. Totusi, intrucat jumatate din calculii prezentati de pacientii cistinurici sunt de compozitie mixta si intrucat 10% din ei pot sa nu contina un miez de cistina detecil, un test urinar cu nitroprusiat trebuie facut la toti pacientii cu litiaza urinara, pentru a exclude acest diagnostic. Acest test cu nitroprusiat este pozitiv (aparitia unei coloratii rosii ca cireasa) la unii heterozigoti pentru cistinurie, la pacientii cu hipercistinurie, homocistinurie si cistin mercaptolactat disulfidurie. Cand continutul de cistina din
urina depaseste 1000 [imol/1 (250 mg/l), cristalele de cistina se pot dea in sedimentul urinar acidifiat, concentrat si racit. Aceste cristale hexagonale sunt patognomonice excesului de cistina la pacientii care nu iau sulfonamide.
Confirmarea diagnosticului de cistinurie depinde de demonstrarea excretiei standard a aminoacidului caracteristic in urina. Excretia selectiva a cistinei, lizinei, argininei si ornitinei poate fi demonstrata prin cromatografie cantitativa si calitativa. Cantitatea este importanta pentru diferentierea catorva heterozigoti de homozigoti si pentru supragherea excretiei de cistina libera in timpul terapiei.
Etiologie si patogeneza Excretia masiva a cistinei si a altor aminoacizi dibazici apare numai la homozigotii pentru cistinuria clasica. Tulburarea, mostenita ca o trasatura autosomal recesiva, rezulta din defectele proteinei transportoare membranare esentiale pentru transportul acestui grup de aminoacizi, proteina situata la limita apicala a "marginii in perie\" a segmentului proximal al tubului renal si celulele intestinale mici. Desi excretia renala a celor patru aminoacizi este crescuta la homozigoti, prezenta unei anumite capacitati de transport rezidual pentru aceste componente plus existenta altor trei tulburari caracterizate prin excretia selectiva a componentelor acestui grup (dibazicaminoaciduria, hipercistinuria, lizinuria) argumenteaza existenta a cel putin trei sisteme de transport
renale pentru acesti aminoacizi, cate unul pentru fiecare aminoacid; un sistem de transport este destinat lizinei, argininei si ornitinei si unul este pentru toti cei patru aminoacizi.
TRATAMENT
Abordarea terapeutica are ca scop prenirea formarii cristalelor de cistina prin reducerea concentratiei de cistina in urina. Acest obiectiv este realizat prin cresterea volumului urinar si prin mentinerea unui pH urinar alcalin. Ingerarea in exces de 4 l/zi lichide este esentiala, iar intre 5 si 7 l/zi este optima. Excretia de cistina urinara ar trebui sa masoare mai putin de 1000 la 1200 ^mol/l (250 la 300 mg/l). Aportul de lichid necesar zilnic pentru mentinerea acestei dilutii a cistinei excretate ar trebui repartizat pe parcursul a 24 ore, cu ingerarea unei treimi din volumul total intre ora culcarii si ora 2-3 (noaptea). Calculii pot fi preniti sau chiar dizolvati printr-o astfel de hidratare. Trebuie sa fie clar pentru cel care sufera de cistinurie ca apa este un medicament. Solubilitatea cistinei in urina se ridica mult un pH de la peste 7,5, iar alcalinizarea urinei poate fi in unele situatii terapeutica. Administrarea viguroasa de bicarbonat de sodiu, acetazolamida si policitrati este necesara pentru mentinerea unui pH alcalin persistent, dar aceasta masura prezinta
pericolul formarii calculilor de oxalat de calciu, fosfat calcic si a calculilor fosfatici amoniaco-magnezieni si a producerii nefrocalcinozei.
Un alt tratament implica administrarea de penicilamina care suporta un schimb de sulfhidril-disulfat cu cistina pentru a forma disulfitul mixt de penicilamina si cisteina. intrucat acest disulfit este de 50 de ori mai solubil decat cistina, penicilamina (in doze de 1 la 3 g/zi) reduce marcat excretia de cistina libera, prenind astfel formarea de noi calculi si producand dizolvarea calculilor existenti. Din pacate, efectele secundare includ boli acute serice, agranulocitoza pancitopenie, glomerulita imuna si sindrom Goodpasture. Astfel, folosirea sa ar trebui rezervata pentru pacientii care nu reusesc sa raspunda doar la hidratare sau care sunt intr-o categorie mare de risc (rinichi unic, insuficienta renala). Acei pacienti care nu pot tolera penicilamina pot beneficia de a-mercaptopropionilglicina, un medicament aflat in faza experimentala al carui mecanism de actiune este similar cu al penicilaminei, dar a carui structura si deci toxicitate este diferita. Doua treimi din pacientii care nu pot tolera penicilamina pot lua a-mercaptopropionilglicina fara efecte adrse. Captoprilul, un agent antihipertensiv ce contine grupari sulfhidril, nu este eficace in reducerea excretiei urinare a cistinei. Cand tratamentul medical esueaza, este necesara chirurgia urologica, dar aceasta trebuie considerata ca ultima masura de vreme ce calculii se refac mai usor in epiteliul lezat. Litotripsia nu este utila si poate produce aparitia de fragmente mici care determina colici sere. Ocazional, pacientii pot necesita transt renal.
