DEFINITIE Galactozemia se refera la oricare dintre cele trei deficite enzimatice congenitale ale meolismului galac-tozei. Galactozemia clasica se datoreaza deficitului de galactoz-l-fosfat uridil transferaza (GALT) si este asociata in mod tipic cu formarea cataractei, retardarea mentala si ciroza. A doua tulburare, deficienta galactokinazei, duce in primul rand la formarea cataractei. A treia, deficienta \\JQV-galactoz-4-epimerazei, este cea mai rara din grup; au fost descrise cateva cazuri, iar probabilitatea aparitiei altor cazuri este incerta.
PATOGENEZA Lactoza, cel mai important carbohidrat din lapte, este un dizaharid care contine glucoza si galactoza; dupa ingerare este hidrolizata de lactaza intestinala. Normal, galactoza absorbita este transformata in glucoza in ficat. Prima reactie in aceasta cale este fosforilarea galactozei in galactoza-l-fosfat de catre galactokinaza (specificata de o gena situata pe cromozomul 17):
Galactoza + ATP §a ac ° maza^ gaiactozj_i_fosfat
Urmatoarea etapa implica transformarea galactozei-l-fosfat in glucoza-l -fosfat de catre GALT (gena este pe cromozomul 9):
Galactoza-l-fosfat + UDP-glucoza
---------► UDP-galactoza + glucoza-l-fosfat
Zaharurile uridin-difosfatului (UDP) pot fi interconrtite de catre epimeraza printr-o reactie rersibila (UDP-galactoz-4-epimeraza):
UDP-galactoza O UDP-glucoza
Galactoza poate fi meolizata prin cai alternati. Ea poate fi transformata (redusa) in prezenta NADPH (sau NADH) in galactitol (dulcitol) de aldoz-reductaza. Poate fi, de asemenea, oxidata pana la o anumita limita de galactoz-dehidrogenaza, ducand la formarea acidului galactonic, xiulozei si CO2. Aceste cai reprezinta meolismul limitat al galactozei la pacientii cu galactozemie.In deficitul galactokinazei, galactoza se acumuleaza in sange si tesuturi. In retina, galactoza este transformata de aldoz-reductaza in galactitol, un
zahar la care cristalinul este impermeabil. Ca o consecinta, hidratarea excesiva care apare impreuna cu o descrestere a glutationului din cristalin duce la formarea cataractei.In galactozemia clasica, deficienta GALT duce la acumulare de galactoz-l-fosfat si galactoza in tesuturi. Ca si in deficienta galactokinazei, cataractele se dezvolta secundar acumularii de galactitol in cristalin. Se presupune ca
ciroza si retardarea mentala induse de galactozemia clasica sunt in legatura cu cantitatea crescuta de galactoza-l-fosfat din aceste tesuturi. Niluri sanguine crescute de galactoza pot duce la o eliminare redusa a glucozei hepatice si astfel la hipoglicemie. in rinichi si intestine, acumularea de galactoza si galactoza-l-fosfat par a duce la inhibarea transportului aminoacizilor. La homozi-gotii de sex feminin exista o incidenta crescuta a hipogona-dismului hipergonadotrofic in care
insuficienta ovariana se dezvolta la o varsta timpurie si aceasta complicatie poate persista in ciuda tratamentului dietetic.
Ambele deficiente, atat a galactokinazei, cat si a si GALT, sunt transmise ca trasaturi autosomal recesi. Heterozigotii au niluri enzimatice injumatatite fata de nilul normal si sunt asimptomatici. Deficienta materna a galactokinazei impreuna cu lactoza administrata in timpul sarcinii pot contribui la formarea cataractei in timpul dezvoltarii fetale. Totusi, nu toate persoanele ce prezinta reducerea activitatii enzimei GALT in celulele lor sunt purtatoare de galactozemie clasica. Activitatea enzimei GALT in celulele acestor persoane semnifica statusul de purtator al galactozemiei clasice. GALT este o enzima polimorfica si cea mai frecnta varianta, numita varianta Duarte (D), prezinta activitatea redusa a acestei enzime. in plus, alelele D prezinta numeroase izoforme.
Cea mai frecnta mutatie in gena GALT determina galactozemia clasica prin substitutia Q 188 R (G); formele homozigote pentru aceasta afectiune (GG) prezinta o frecnta de aproximativ 1/40 000 de nasteri in populatia de culoare alba. Fenoti-purile Duarte (D/H; D/D si D/G) prezinta aproximativ 75, 50 si 25% din activitatea GALT si apar cu o prevalenta totala de aproximativ 6% la populatia alba. Acesti indivizi sunt clinic asimptomatici.
TRASATURI CLINICE Simptomele galactozemiei clasice apar de obicei la cateva zile sau saptamani dupa nastere. Nou-nascutul de obicei nu poate ingera
laptele matern sau laptele praf, prezinta voma, nu se poate alimenta si are dificultati la mers. Se pot dezvolta icter, hepatomegalie si
tulburari hepatice. Cataracta de obicei nu este prezenta la nastere, dar se dezvolta treptat, in cateva saptamani pana la cateva luni. Retardarea mentala devine evidenta dupa 6-l2 luni si de obicei este irersibila. Nou-nascutii cu galactozemie clasica sunt susceptibili sa faca stari septice bacteriene (in special cu Escherichia coli) si aceasta poate fi cauza care duce la moarte in perioada neonatala. Singura trasatura constanta a deficientei de galacto-kinaza este formarea cataractei.
DIAGNOSTIC
Defectul galactokinazei trebuie suspectat la nou-nascutii sau copin cu formare de cataracta care prezinta substante reducatoare diferite de glucoza in urina. Diagnosticul este pus dupa demonstrarea deficientei de galactokinaza in eritrocite.
Diagnosticul de galactozemie clasica trebuie luat in considerare cand sunt gasite una sau mai multe din trasaturile clinice descrise mai sus. Cand pacientul ingera lapte, in
urina este prezent zaharul reducator cu o reactie negativa de oxidare a glucozei si este identificat ca galactoza prin alte tehnici, cum ar fi cromatografia. Daca copilul vomita, mananca putin sau este alimentat cu glucoza intranos, galactoza poate sa nu fie prezenta in urina. Diagnosticul definitiv este dat de demonstrarea unei lipse sau deficiente de GALT in hematii prin una din numeroasele tehnici disponibile. Boala poate fi, de asemenea, diagnosticata
prenatal prin studiul enzimelor, pe cultura de celule obtinute prin amniocenteza sau prin demonstrarea galactitolului crescut in lichidul amniotic. O glicozilare nonenzimatica a hemoglobinei, analoga cu cea din
diabetul zaharat, poate fi gasita la pacientii cu galactozemie, intrucat se manifesta prin concentratii crescute in sange a Hb Alab mai mult decat Hb Alc.In perioada neonatala, galactozemia trebuie sa fie diferentiata de boala primara de ficat. Cand ficatul este bolnav, eliminarea galactozei din sange este perturbata si pot fi prezente niluri ridicate de galactoza in sange si galactozurie. Totusi, nilurile GALT sunt normale la pacientii cu boli hepatice.
TRATAMENT
Tratamentul galactozemiei consta in eliminarea din
dieta a alimentelor ce contin galactoza, in special laptele. Surogate de lapte cum ar fi Nutramigen sunt adesea folosite. Desi preparatele de
soia contin polizaharide legate de galactoza, ele par a fi bine tolerate deoarece legatura de galactoza nu este inca eliberata. in general, nilurile din eritrocite ale galactozei-l-fosfat nu sunt crescute la copin afectati care sunt hraniti cu preparate de soia.
Instituirea unei
diete fara galactoza duce de obicei la o imbunatatire a tuturor trasaturilor clinice, in afara de retardarea mentala. Pacientii ar trebui tinuti pe diete fara galactoza toata viata sau cel putin pana au atins un nil adecvat de dezvoltare fizica si neurologica.
ALTE TULBURARI ALE METABOLISMULUI CARBOHIDRATILOR Trasaturi ale intolerantei ereditare a fructozei si deficienta de fructoza 1,6-dif osf ataza, doua tulburari autosomal recesi ale meolismului care duc la hipoglicemie, sunt prezentate sumar in elul 351-l ( si modulul 335 si 347).
