DEFINITIE Antraxul este o infectie bacteriana acuta cauzata dcBacillus anthracis care apare mai frecvent la animalele ierbivore. La oameni infectia se produce in momentul in care sunt introdusi in organism spori de B. anthracis prin contactul cu animalele infectate sau produse animale contaminate, prin
intepaturi de insecte, prin inhalatie sau ingestie. La oameni, forma cea mai comuna este antraxul cutanat, care este caracterizat printr-o leziune cutanata localizata, cu o escara centrala inconjurata de un edem marcat ce nu lasa godeu. Antraxul produs prin inhalare (boala lanarilor) se manifesta in mod tipic prin mediastinita hemoragica, infectie sistemica rapid progresi si mortalitate foarte crescuta. Antraxul gastrointestinal este rar si asociat cu o mortalitate ridicata.
ETIOLOGIE Bacillus anthracis este un bacii mare (1-l,5 \\im pe 4-l0 (im), imobil, incapsulat, aerob, gram-pozitiv, dispus in lanturi care dezvolta spori oli situati central. Pentru sporulare este nevoie de oxigen, insa acesta nu este necesar pentru germinarea sporilor; sporularea nu apare la animalele vii. Forma rectangulara a bacteriei individuale confera lanturilor de Bacillus anthracis un aspect asemanator goanelor de tren. Pe medii sange-agar, B. anthracis formeaza colonii, de obicei nehemolitice sau slab hemolitice, de culoare alb-gri, rugoase; totusi, daca mediul contine bicarbonat si incubarea are loc in prezenta CO2 in exces, coloniile sunt netede si mucoide. Tulpinile virulente de B. anthracis sunt patogene pentru animale, incluzand soarecii si cobaii. Factorii de virulenta cunoscuti includ trei proteine colectiv denumite toxina antraxului ( mai jos) si un polipeptid capsular antifagocitar compus din resturi de acid D-glutamic unite prin legaturi peptidice implicand grupul gamma-carboxil. Genele care determina producerea acestei
toxine si a polipeptidului capsular se afla pe plasmide separate ale B. anthracis. Pentru identificarea in laborator &B. anthracis sunt utile determinarea sensibilitatii la fagul bacilar gamma si demonstrarea antigenelor cu specificitate de specie. Sporii de B. anthracis pot supravietui cati ani in pamantul uscat, dar sunt distrusi prin fierbere timp de aproximativ 10 minute, prin tratare cu agenti oxidanti- cum ar fi permanganatul de potasiu si peroxidul de hidrogen - sau cu formaldehida diluata. Majoritatea tulpinilor de B. anthracis sunt sensibile la penicilina.
EPIDEMIOLOGIE Antraxul este distribuit pe tot cuprinsul lumii. Toate animalele sunt susceptibile in grade riate, insa boala are prelenta cea mai mare in randul ierbivorelor domestice (incluzand vite, oi, cai si capre) si al ierbivorelor salbatice.
Animalele ierbivore se contamineaza atunci cand pasc in zone contaminate cu spori de B. anthracis si in conditii climaterice adecte. La ierbivore antraxul este sever, cu mortalitate crescuta. Animalele cu boala terminala prezinta bacteriemie intensa si prezinta frecvent sangerari la nivelul nasului, gurii sau intestinului, contaminand astfel solul sau locurile de adapat cu forme vegetative de B. anthracis, care ulterior sporuleaza si persista in mediu. Carcasele animalelor infectate constituie un potential focar suplimentar de contaminare. Epidemiile in randul animalelor se pot raspandi de la un focar initial in ariile geografice invecinate dupa un model care se suprapune cu deplasarea animalelor. Mustele sunt, de asemenea, implicate ca vectori in trasmiterea antraxului prin intepaturi, iar vulturii care se hranesc cu carcasele infectate se presupune ca sunt implicati in raspandirea antraxului din zonele contaminate in zonele necontaminate, probabil prin contaminarea surselor de apa de suprafata.
Rezistenta naturala a oamenilor la antrax este mai mare decat cea a animalelor ierbivore. Este greu de silit incidenta anuala a antraxului uman pe tot cuprinsul lumii, pentru ca multe cazuri nu primesc ingrijire medicala si nu sunt raportate; s-au estimat aproximativ 20.000 pana la 100.000 de cazuri anual. Cazurile umane sunt clasificate in cazuri din industrie si cazuri din agricultura, pe baza cadrului epidemiologie in care apar. Cazurile din agricultura apar cel mai frecvent ca urmare a contactului cu animalele bolnave de antrax (in timpul jupuirii, taierii, disecarii), a intepaturii mustelor infectate sau contaminate si, in cazuri rare, a consumului de carne contaminata. Cazurile din industrie sunt asociate cu expunerea la pielea acita,
parul de capra, lana sau oase, toate contaminate. Antraxul la animale este de multa vreme o problema in Iran, Turcia, Pakistan si Sudan, iar probabilitatea este mare ca produsele animale (in special blana de capra) provenite din aceste zone sa fie contaminate cu spori de antrax.
In Statele Unite au fost raportate doar trei cazuri de antrax uman intre anii 1984 si 1988, iar antraxul gastrointestinal nu a fost niciodata raportat in aceasta tara. Epidemii mari de antrax au aparut in fosta Uniune Sovietica la Sverdlovsk in 1979 si in Zimbabwe intre anii 1978 si inceputul lui 1980. Initial, cazurile din Sverdlovsk au fost raportate ca fiind antrax cutanat si gastrointestinal si au fost atribuite contactului cu
carnea provenind de la animalele infectate. Un intens interes international a fost stimulat de suspiciunea ca B. anthracis care a produs epidemia a fost eliberat de la o baza militara din apropiere. O analiza recenta a 42 necropsii din epidemia de la Sverdlovsk, incluzand majoritatea cazurilor fatale, descrie elementele patologice si dovedeste ca boala a fost de fapt antrax prin inhalare. Epidemia din Zimbabwe a implicat peste 9700 de cazuri de antrax la lucratorii din agricultura. Aceasta izbucnire masi a aparut in timpul razboiului si a fost asociata cu distrugerea infrastructurii medicale si veterinare si incetarea programului de ccinare veterinara impotri antraxului ( mai jos).
PATOGENEZ A Bacillus anthracis este un patogen extrace-lular care poate evita fagocitoza, patrunde in circulatie, se multiplica rapid ajungand la o populatie cu densitate crescuta in vivo si ucide usor. Polipeptidul capsular si toxina antraxului sunt recunoscuti ca principalii factori de virulenta ai B. anthracis. Capsula bacilului este constituita din acid poli-D-glutamic si confera rezistenta la fagocitoza. Toxina antraxului consta din trei proteine denumite antigen protector (AP), factor edematiant (FE) si/actor letal (FL). Toxina a fost descoperita prin constatarea ca transferul de sange steril de la cobaii care mureau de antrax la cobaii neinfectati ducea la moartea acestora din urma.
AP se leaga de membranele plasmatice ale celulelor tinta si este scindata de o proteaza celulara in doua fragmente. Fragmentul mai mare ramane la suprafata celulei si reprezinta un situs de legare pentru o secventa care exista atat la FE, cat si la FL si are rol de receptor specific ce mediaza intrarea FE si FL in celula tinta prin endocitoza. FE este o adenil-ciclaza calmodulin-dependenta, activitatea sa desfasurandu-se in celulele umane sau animale, care asigura atat actitorul de calmodulina, cat si substratul ATP pentru FE. Efectele biologice ale FE, care includ formarea edemului in leziunile din antrax si inhibarea functiilor leucocitelor polimorfonu-cleare, sunt mediate de AMP ciclic care se formeaza intracelular prin actiunea enzimatica a FE. Patrunderea FL mediata de AP in celulele susceptibile duce la moartea celulei, dar mecanismul de actiune nu este cunoscut.
Antraxul cutanat este declansat de introducerea sporilor de B. anthracis in piele prin taieturi, abraziuni sau intepaturi de insecte. Sporii germineaza in cate ore, iar celulele vegetative se multiplica si produc toxina antraxului. Din punct de vedere histologic, leziunile din antraxul cutanat se caracterizeaza prin necroza, congestie sculara, hemoragie si edem gelatinos. Numarul de leucocite este disproportionat de mic in atie cu amploarea afectarii tisulare. Descrierea clinica a leziunii ca "pustula maligna\" nu este in concordanta cu constatarile patologice.In antraxul produs prin inhalatie, sporii de B. anthracis purtati in aer sub forma de particule cu diametrul sub 5 [im sunt depozitati direct in alveole sau in duetele alveolare. Sporii sunt fagocitati de macro fag ele alveolare, iar unii sunt transportati si germineaza in ganglionii mediastinali. Necroza hemoragica a ganglionilor, in asociere cu mediastinita hemoragica si bacteriemia (importanta) cu B. anthracis, se poate dezvolta rapid. Uneori poate aparea
pneumonia secundara.
Antraxul gastrointestinal apare de obicei in urma ingestiei de carne insuficient preparata provenind de la animale cu antrax. Infectia primara poate fi initiata in
intestin de microorganismele care supravietuiesc pasajului prin stomac, insa a fost descrisa si o forma de boala orofaringiana. Leziunile din faringe si intestin sunt insotite de obicei de limfadenita hemoragica.
Bacteriemia cu B. anthracis poate aparea in toate formele de antrax si este documentata in aproape toate cazurile fatale. Autopsiile rele un numar mare de bacterii in sele sanguine, ganglioni limfatici si in multe organe.
MANIFESTARI CLINICE Aproximativ 95% din cazurile de antrax aparute la om sunt forme cutanate si aproximativ 5% sunt forme produse prin inhalare. Antraxul gastro intestinal este rar. Meningita din antrax apare intr-un procent mic din cazuri si este frecvent complicatia bacteriemiei fulminante cwB. anthracis.
Antraxul cutanat Leziunile cutanate din antrax apar cel mai frecvent in zonele expuse ale pielii. In epidemia din Zimbabwe, spre deosebire de adulti, leziunile la copin sub
rsta de 5 ani erau semnificativ mai frecvente la nivelul capului, gatului si fetei si mai rare la nivelul membrelor superioare. Aceasta distributie se coreleaza cu faptul ca, spre deosebire de adulti, copin au intrat mai putin in contact cu carcasele de animale infectate si este mai posibil sa fi dobandit infectia prin
intepaturi de insecte.
La cate zile de la inocularea sporilor de B. anthracis in piele apare o macula mica, rosie. in saptamana urmatoare, leziunea progreseaza tipic trecand prin stadiile papular, cular sau pustular pana la formarea unei
ulceratii cu escara necrotica de culoare neagra, inconjurata de o zona foarte caracteristica de edem aspru, extensiv. Leziunea initiala poate fi pruriginoasa, iar leziunea complet dezvoltata este nedureroasa. Leziunea originara poate fi inconjurata de cule mici satelite si se intalneste frecvent limfadenita regionala dureroasa nespecifica. Majoritatea pacientilor sunt afebrili, fara simptome constitutionale sau cu simptome usoare; totusi, in cazurile severe,
edemul poate fi important si asociat cu soc. Vindecarea spontana apare la 80-90% din cazurile netratate, dar edemul poate persista cate saptamani. La 10 pana la 20% din pacientii netratati care prezinta infectie progresi se dezvolta bacteriemie ce se asociaza frecvent cu
febra mare si moarte rapida. Diagnosticul diferential include
infectiile stafilococice ale pielii, tularemia si ciuma. Antraxul cutanat trebuie avut in vedere cand pacientii prezinta ulceratie nedureroasa asociata cu cule si edem si au avut contact cu animale sau produse animale.
Antraxul prin inhalatie Datorita similitudinii existente frecvent intre simptomele antraxului dobandit prin inhalatie (boala lanarilor) cu cele ale unor boli virale severe, diagnosticul precoce este greu de silit. Dupa 1-3 zile survine o faza acuta, cu amplificarea febrei, dispnee, stridor, hipoxie si hipotensiune ducand de obicei la exitus in 24 de ore. Ocazional, pacientii se prezinta cu boala fulminanta. Un aspect radiologie caracteristic asociat cu mediastinita hemoragica este largirea mediastinala simetrica.
Antraxul gastrointestinal Simptomele de antrax gastroin-testinal sunt riabile si includ febra, greata si rsaturi, dureri abdominale, diaree cu sange si, uneori, ascita cu dezvoltare rapida. Diareea este adesea masi, ducand la hemoconcentratie si contractie severa a volumului intrascular. Aspectele majore ale antraxului orofaringian sunt febra, durerea in gat, disfagie, limfadenopatie regionala dureroasa si toxemie; detresa respiratorie poate fi evidenta. Leziunile primare sunt localizate cel mai frecvent la nivelul amigdalelor.
DIAGNOSTIC DE LABORATOR Bacillus anthracis este prezent in numar mare in leziunile cutanate de antrax si poate fi pus in evidenta prin coloratie Gram, coloratie cu anticorpi fluorescenti direct sau prin cultura, in cazul in care pacientul nu a fost tratat cu antibiotice. O mica proportie de pacienti prezinta bacteriemie, dar boala poate progresa spre exitus inainte ca hemoculturile sa devina pozitive. Pacientii cu meningita cu .6. anthracis au lichidul cefalorahidian hemoragie, continand un numar mare de bacili, care pot fi evidentiati prin coloratie sau cultura. Virulenta culturilor suspecte de a fi cu B. anthracis poate fi demonstrata prin inocularea la cobai; moartea survine in 24 de ore, culturile din sangele cardiac fiind pozitive. Pacientii cu boala usoara au numar normal de leucocite, insa pacientii cu boala diseminata prezinta in mod tipic leucocitoza cu polimorfonucleare. Pentru confirmarea diagnosticului de antrax, sunt utile testele pentru anticorpi fata de B. anthracis. Pentru detectarea rapida a animalelor si produselor agricole potential contaminate se poate utiliza o metoda sensibila si specifica prin reactia de polimerizare in lant, destinata detectarii sporilor de B. anthracis.
TRATAMENT
Bacilii viabili dispar din leziunile de antrax cutanat in 5 ore de la initierea tratamentului parenteral cu penicilina G. Doza recomandata la adulti este de 2 milioane unitati penicilina G la interle de 6 ore pana ce edemul dispare, ulterior continuand cu penicilina orala pentru a completa o cura de 7-l0 zile. Pentru adultii cu sensibilitate la penicilina, se poate utiliza ciprofloxacin, cloramfenicol, eritromicina sau tetraciclina. Antibioticele scad edemul local si toxicitatea sistemica la pacientii cu antrax cutanat, dar nu previn formarea escarelor. Leziunile cutanate trebuie curatate si acoperite, iar bandajele trebuie decontaminate. Pentru antraxul dobandit inhalator se recomanda tratament cu doze mari de penicilina (2 milioane unitati la interl de doua ore); pentru antraxul gastrointestinal si pentru meningita cu B. anthracis se recomanda un regim similar. La pacientii cu antrax sever poate fi justificata imunizarea pasi cu antitoxina antrax in plus fata de antibioterapie, insa nu este inca disponibila comercial o antitoxina adecta.
PROFILAXIE
Antraxul prin inhalatie a fost practic eliminat in Anglia inainte de 1940 prin dezvoltarea metodelor de decontaminare a lanii si a parului de capra si imbunatatirea conditiilor de munca pentru cei care lucreaza cu produse animale.
In Marea Britanie si Statele Unite, pentru muncitorii care lucreaza in agricultura, personalul veterinar si persoanele cu risc crescut de expunere la antrax, se utilizeaza ccinuri neviabile constand din componente extracelulare de.6. anthracis neincapsulat, precipitate pe alaun sau adsorbite pe hidroxid de aluminiu. Componenta majora a acestor ccinuri este AP. Vaccinurile cu B. anthracis viu atenuat contin spori, sunt utilizate pentru imunizarea ierbivorelor domestice atat in tarile dezvoltate, cat si in cele in curs de dezvoltare; aceste preparate sunt utilizate si pentru imunizarea oamenilor in Rusia, insa nu si in Statele Unite. Baza probabila pentru atenuarea ccinului original Pasteur obtinut din spori consta in pierderea partiala a plasmidei care codifica tulpina antraxului in timpul incubatiei prelungite a culturilor de B. anthracis la 42°C. Baza pentru atenuarea actualului ccin Sterne obtinut din spori consta in pierderea plasmidei care codifica polipeptidul capsular.
Este necesara obtinerea pentru oameni a unor ccinuri imbunatatite, deoarece ccinurile actuale sunt impure si complexe chimic, determina doar o imunitate pasi cu debut lent, asigura o protectie incompleta si determina reactii adverse semnificative. In afara cazurilor de antrax din agricultura sau industrie, posibilitatea utilizarii B. anthracis ca agent pentru arme bacteriologice reprezinta un stimul pentru dezvoltarea unui ccin imbunatatit. Strategiile actuale pentru obtinerea ccinului includ purificarea antigenelor protectoare candidate, prelucrarea antigenelor protective in ccinuri microbiene recombinate si dezvoltarea unor tulpini vii atenuate imbunatatite de .6. anthracis.
Carcasele animalelor care mor de antrax trebuie arse intacte in crematorii. Trebuie evitata necropsia sau taierea animalelor infectate, deoarece sporularea B. anthracis apare numai in prezenta oxigenului.
PROGNOSTIC
Rata de mortalitate este de 10-20% pentru antraxul cutanat netratat, insa este foarte mica in cazul unui tratament cu antibiotice adect. In schimb, in antraxul dobandit inhalator rata de mortalitate se apropie de 100%, iar tratamentul de obicei nu are succes. Rata de mortalitate pentru antraxul gastrointestinal se apropie de 50%. Meningita, ca o complicatie a antraxului, este de obicei fatala.
