Raspunsul la agresiune declansat de agentii agresori din mediu se desfasoara, asa dupa cum am vazut, in cadrul unei reactii complexe elaborate si coordonate, care se materializeaza in modificarile fiziopatologice ce tind sa resileasca homeo-stazia perturbata. Pe langa aceste modificari complexe ce se produc la scara intregului organism, stresul induce si o serie de modificari celulare si moleculare, care fac pari\'o integranta din raspunsul la agresiune (18, 125, 126).
S-a constatat ca celule de provenienta extrem de diversa au capacitatea de a raspunde intr-o maniera remarcabil de constanta si rapida la modificarile mediului lor inconjurator (18). Raspunsul celular la agresiune reprezinta de fapt o modalitate eficienta de aparare a celulei impotriva factorilor care ii perturba homeostazia. Suportul molecular al raspunsului consta in transcriptia si translatia rapida a unor proteine intracelulare foarte bine conservate si scaderea productiei celorlalte polipeptide celulare.In consecinta: 1) principalele componente celulare sunt protejate de actiunea ireversibila a agentilor agresori; 2) celula poate supraetui in timpul stresului si 3) se creeaza posibilitatea unei reveniri
rapide la actitatile celulare normale in perioada de recuperare (18, 125, 126).
Interesul pentru biologia moleculara a raspunsului celular la agresiune este initiat in 1962 cand Ritossa semnaleaza inducerea unor modificari morfologice cromozomiale la larvele de Drosophila hudei dupa o scurta expunere la temperatura crescuta (41, 127). Aceste observatii au deschis calea descrierii unui intreg sistem de raspuns la stres programat genetic in celulele eucariote (127). in 1974 Tissieres descopera suportul molecular al acestui raspuns celular prin identificarea unor proteine intracelulare pe care le denumeste "proteine de soc caloric\" (heat shock proteins). in ultimele doua decenii au fost descrise 20-24 de proteine intracelulare care apar ca o consecinta a actiunii unei multitudini de agenti perturbatori ai homeostaziei (18, 125, 126). La organismele pluricelulare complexe, cum este si organismul uman numerosii agenti agresori, care pot actiona asupra celulei, determina aparitia a doar 4 tipuri de raspuns denumite astfel dupa principalul agresor care induce raspunsul:
- raspunsul la socul caloric;
- raspunsul la stresul oxidativ;
- raspunsul la stresul cu ultraolete;
- raspunsul de faza acuta.
Raspunsul la socul caloric (heat shock response)
Raspunsul la socul caloric este cel mai vechi pe scara filogenetica si primul descoperit si reprodus experimental (18). Celulele mamiferelor sintetizeaza "proteinele de soc caloric\" (HSP = heat shock proteins) in tro dupa o expunere la temperaturi cu 3-5 grade C mai ridicate decat temperatura normala. Sinteza majoritatii acestor proteine a fost remarcata si in celulele normale "nestresate\" ceea ce indica implicarea lor, inca incomplet elucidata, in procesele fiziologice celulare. Este cert insa ca sunt esentiale supraetuirii celulare atat in conditii normale cat si de stres (102). Analiza moleculara a genelor socului caloric si a produselor lor proteice demonstreaza o extraordinara conservare de la bacterii la om, mai mult de 50% din secventele de aminoacizi fiind identice.
Familia de HSP 70 (greutate moleculara 68078 kD) reprezinta cea mai importanta grupare de proteine de soc caloric la eucariote. HSP 70 constituie o parte integranta a citoscheletului si pare a fi principala tinta a stresului caloric (127).
HSP se gasesc in mod normal in reticulul endoplasmatic si in mitocondrie si sunt translocate in nucleu dupa socul caloric. Expresia acestei proteine este remarcata numai dupa socul caloric, rolul ei fiind esential in plicaturarea proteinelor intrace-lulare (18).
HSP sunt implicate cu certitudine in asigurarea protectiei celulei de efectele nocive ale cresterii temperaturii (38).
Raspunsul la stresul oxidativ
Raspunsul la stresul cu ultraolete
Aceste raspunsuri s-au dezvoltat in scopul protejarii celulelor impotriva oxigenului si a radiatiilor ultravoletelor (18).
Atat radicalii liberi de oxigen cat si ultraoletele pot afecta functional si structural macromoleculele proteice celulare. Declansarea modificarilor intrace-lulare este initiata de efectele biofizice ale oxigenului si ultraoletelor asupra macromoleculelor proteice. Mecanismele celulare de protectie la stresul oxidativ impun participarea hemoxigenazei, care apare ca un produs genetic distinct. Genele raspunsului la stresul oxidativ si genele raspunsului la ultraolete sunt foarte bine conservate. Evolutia acestor gene incepe la procariote si se dezvolta ulterior la eucariote unicelulare, mentinandu-se pe scara filo-genetica pana la om (31, 127).
Raspunsul de faza acuta
Rapunsul de faza acuta se deosebeste de raspunsurile anterioare atat prin aparitia sa pe scara filogenetica mult mai tarziu (numai la organismele pluricelulate evoluate), cat si prin complexitatea sa, care implica participarea catorva zeci de gene. Raspunsul de faza acuta evolueaza ca un raspuns coordonat al unei mari varietati de celule (celule endoteliale, macrofage, monocite, celule epiteliale) la un agent comun perturbator al homeostaziei (18, 125, 126). Coordonarea acestui raspuns complex necesita existenta unui sistem rapid si eficient de comunicare intracelulara. Acest sistem de comunicare intercelulara este realizat de citokine, in principal TNF si IL-l. in clinica acest raspuns se manifesta prin scaderea sintezei de albumina si cresterea sintezei de fibrinogen la bolnai in stare postagre-siva.
Exacerbarea acestui raspuns si activarea lui necontrolata se manifesta clinic prin aparitia sindromului de raspuns inflamator sistemic, predecesorul sindromului de disfunctii organice multiple.
Toate cele 4 raspunsuri celulare la stres au ca element comun modificarile expresiei genelor. Ac-
tivarea fiecarui raspuns apare initial la nivelul transcriptiei, proces controlat de factorii de transcriptie, care sunt proteine cu secvente specifice legate de ADN. Deoarece factorii de transcriptie sunt relativ limitati, initierea unui raspuns specific la stres se poate realiza numai prin activarea unei combinatii particulare de factori. Celulele nu pot executa toate cele patru categorii de raspunsuri concomitent (18). Cu toate ca fiecare raspuns apare in mod distinct si este caracterizat printr-o anume combinatie de factori de transcriptie s-a constatat ca raspunsurile la anumiti stresori se suprapun partial (. 6).
Dintre cele patru categorii de raspunsuri doar raspunsul caloric si raspunsul de faza acuta sunt complet distincte si exclusive. Raspunsul la socul caloric, mai vechi filogenic, are prioritate in fata raspunsului de faza acuta. Mai multe studii experimentale efectuate in tro si in vo demonstreaza ca inducerea prealabila a raspunsului la caldura impiedica aparitia raspunsului de faza acuta. in acest fel se poate realiza protectia tranzitorie atat a celulei cat si a organismului din care face parte aceasta impotriva a numerosi agenti agresori care declanseaza raspunsul de faza acuta (sepsis, ischemie, reperfuzie etc.) (127). S-a demonstrat ca stresul caloric premergator instalarii sepsisului la animalele de laborator atenueaza leziunile cardio-pulmonare si amelioreaza sansele de supraetuire (40). Inducerea experimentala prealabila a raspunsului de faza acuta si expunerea ulterioara la caldura declanseaza, spre deosebire de secventa inversa, un al treilea program de expresie genetica, conducand la apoptosis (moartea programata a celulei) (18, 112). Studii recente incearca insa sa demonstreze experimental ca daca aceasta ultima secventa este foarte stransa, raspunsul la socul caloric s-ar putea sa fie cel care domina si isi va exercita in continuare efectul protector atat la nivel celular cat si la nivelul intregului organism. Ce concluzie practica desprind autorii din aceste studii? Ar trebui probabil sa fim mai putin agresi in combaterea febrei la organismele supuse unei agresiuni endotoxemice (19, 30, 31).
