Receptori dopami-nergici specifici, distincti de receptorii clasici alfa si beta-adre-nergici, se gasesc in sistemul nervos central si periferic si in cate tesuturi non-neuronale. Doua tipuri de receptori dopami-nergici au functii diferite si diferiti mesageri secunzi. Dopamina este un agonist potent pentru ambele tipuri de receptori; actiunea dopaminei este antagonizata de fenotiazine si tioxantine. Receptorul Dj mediaza sodilatatia in teritoriul renal, mezen-teric, coronarian si cerebral. Fenoldopam-ul este un agonist selectiv, investigational, al receptorului Dj. Receptorul D2 inhiba transmiterea impulsurilor nervoase in ganglionii simpatici, inhiba eliberarea NE din terminatiile nervoase simpatice prin actiune pe membrana presinaptica (ura 70-2), inhiba eliberarea prolactinei din
hipofiza si provoaca voma. Agonistii selectivi ai receptorului D2 includ: bromocriptina, lergotrilul si apomor-fina, in timp ce butirofenonele, ca de exemplu, haloperidolul (activ la nivelul sistemului nervos central), domperidona (nu trece bariera hematoencefalica cu usurinta) si sulpirida (o ben-zamida) sunt antagonisti relativ selectivi ai receptorilor D2.
STRUCTURA SI FUNCTIA RECEPTORILOR ADRE-NERGICI Receptorii adrenergici apartin unei superfamilii de proteine membranare cuplate cu proteina G, inrudite, din care fac parte proteina vizuala - rodopsina - si receptorii colinergici muscarinici. Aceste proteine au secvente analoage si, asa cum rezulta din proprietatile aminoacizilor constituenti, o topografie similara in structura membranei celulare. Structura postulata a acestei familii de proteine-receptor este ilustrata schematic in ura 70-4. Trasaturile caracteristice includ 7 secvente transmembranare hidrofobe ce contin 20-28 de aminoacizi fiecare. Secventele transmembranare, in special M-7 (ura 70-4), par sa fie importante pentru legarea caracteristica a agonistului.
Cuplarea ocuparii receptorului cu raspunsul celular Mediatorii majori ai raspunsurilor celulare adrenergice (si multe altele) apartin unei familii de proteine reglatoare denumite proteine G, care, atunci cand sunt actite, leaga nucleotidul guanozin trifosfat (GTP). Cele mai bine descrise proteine G sunt cele care stimuleaza sau inhiba adenilatciclaza, proteine desemnate Gs, respectiv Gj (ura 70-5). Receptorii betaj, beta2 si Dj sunt cuplati cu Gs; actionarea receptorilor este deci asociata cu stimularea adenilat-ciclazei si determina cresterea intracelulara a adenozin monofo sfatului ciclic (AMPc), care duce, la randul sau, la actirea protein-kinazei A si a altor protein-kinaze AMPc-dependente. Fosforilarea consecuti a unor proteine modifica activitatea unor enzime si functia altor proteine, culminand cu raspunsul celular caracteristic tesutului stimulat. Receptorul alfa2, subtipul M2 al receptorului colinergic muscarinic si receptorul D2 sunt cuplati cu Gj, determinand scaderea activitatii adenilatciclazei si scaderea concentratiei AMPc. Modificarile consecutive ale activitatii enzimatice si functiei altor proteine determina o serie de raspunsuri celulare alternative, frecvent opuse. Desi multe raspunsuri alfaj pot fi explicate prin inhibarea adenilat-ciclazei, pot fi implicate la fel de bine si alte mecanisme.
Receptorul alfaj adrenergic (ca si subtipul Mj al receptorului pentru acetilcolina) pare sa fie cuplat cu o proteina G diferita, care activeaza fosfolipaza C; acesta proteina G nu a fost asa bine caracterizata si este uneori desemnata Gq. Actionarea receptorului stimuleaza fosfolipaza C, care catalizeaza desfacerea unor fosfolipide atasate membranei, in special fosfatidilino-zitol-4,5-bifosfat (PIP2) cu producerea de inozitol-l,4,5-trisfosfat (IP3) si l,2-diacilglicerolului(DAG), ambii actionand ca mesageri secunzi (ura 70-5). IP3 mobilizeaza rapid calciul din depozitele intracelulare ale reticulului endoplasmic, producand o crestere a calciului liber citoplasmic, care, el insusi si pe calea protein-kinazelor calciu-calmodulin dependente, influenteaza procese celulare adecte celulei stimulate. Cresterea tranzitorie a calciului, produsa de IP3 prin eliberare din depozitele intracelulare, este consolidata in prezenta stimularii agoniste continue prin modificari ale fluxului membranar al calciului, and drept rezultat, eventual, captarea de calciu din mediul extracelular prin mecanisme care sunt incomplet caracterizate.
DAG, cel de-al doilea mesager secund produs sub actiunea fosfolipazei C asupra PIP2 (ca si asupra altor fosfolipide membranare), ramane asociat membranei celulare si activeaza proteinkinaza C, care are substraturi diferite de cele ale kinazelor calciu-calmodulin dependente stimulate de IP3. Fosforilarea proteinelor, stimulata de proteinkinaza C, contribuie la raspunsuri tisulare specifice pe cai ce sunt putin cunoscute. Cresterea calciului intracelular potenteaza, de asemenea, actirea proteinkinazei C (ura 70-5).
