Tumorile dezltate din celulele neuroendocrine ale tractului gastrointestinal si pancreasului ridica probleme speciale de diagnostic si tratament. Spre deosebire de alte neoplasme gastrointestinale, aceste
tumori determina frecvent simptome legate mai ales de excesul de
hormonii genitali" class="alin2">hormoni decat de cresterea, invazia sau efectele anatomice locale ale acestora. Desi frecvent cresc lent in dimensiune, tumorile pot periclita viata p acientului, prin eliberarea necontrolata a unor hormoni sau neurotrans-mitatori specifici. Aceste neoplasme se dezlta din mucoasa gastrointestinala si insulele pancreatice, din celule care secreta in mod normal monoamine reglatoare si hormoni peptidici. De exemplu, celulele G secretante de gastrina din mucoasa gastrica si duodenala regleaza secretia acida gastrica, iar celulele beta secretante de
insulina din insulele pancreatice au un rol crucial in controlul homeostaziei meolismului glucidic. in total, s-au identificat peste 30 de produse de secretie distincte ale celulelor neuroendocrine ale intestinului.
CONSIDERATII BIOLOGICE O caracteristica marcata a tumorilor neuroendocrine o constituie pastrarea functiilor celulare inalt diferentiate. Celulele tumorale contin granule secretorii si isi mentin capacitatea de captare si decarboxilare a precursorilor aminici (amine precursor «ptake and rfecarboxilation - APUD), un proces esential pentru producerea neurotransmitatorilor monoaminici, cum sunt serotonina, dopamina si histamina. Aceasta caracteristica a condus la denumirea de APUDoame pentru neoplasmele derivate din aceste celule, care pot fi localizate in
tiroida (celulele C), medulosuprarenala, plamani (celulele neuroendocrine), piele (melanocite) si in sistemul ners central (celulele gliale si neuroblastii), ca si la nivelul tractului gastrointestinal si pancreatic. De asemenea, aceste celule sintetizeaza si secreta hormoni peptidici, printr-un mecanism separat. O parte din APUDoamele cunoscute sunt prezentate in elul 95-l. S-a afirmat faptul ca aceasta capacitate specializata implica o origine embriologica comuna pentru aceste celule diverse, dar, de fapt, si alte celule, de origine diferita, pot achizitiona fenotipul APUD pe parcursul diferentierii.
Studiile asupra fiziologiei celulelor neuroendocrine au identificat cateva caracteristici importante ale celulelor secretorii si ale sindroamelor cauzate de produsele lor umorale:
1. Fenotipul celular nu prezice natura produsului de secretie. Astfel, neuronii pot secreta "hormoni\" peptidici in fanta sinaptica, iar celulele endocrine pot secreta monoamine, clasificate anterior ca "neurotransmitatori\". Celule individuale poseda ambele capacitati, de a sintetiza si a secreta atat transmitatori peptidici, cat si monoaminici, care pot coexista in granule secretorii individuale. Multe simptome ale tumorilor cu celule enterocromafine (tumori carcinoide) par a fi determinate de actiunea combinata aprodusilor monoaminici si peptidici.
2. Secretia de transmitatori a celulelor neuroendocrine este frecvent episodica sau pulsatila. Desi reglarea secretiei este incomplet cunoscuta, variatia temporala a eliberarii de hormoni poate varia in functie de mediul hormonal, starea fiziologica, stadiul elutiv. Astfel, simptomele determinate de secretia anormala de hormoni din tumori neuroendocrine pot fi intermitente, mai ales in stadiile timpurii, atunci cand celulele tumorale se pot comporta aproape ca omologii lor normali.
3. Celule individuale au potentialul de a secreta o mare varietate de transmitatori. Aceasta proprietate este evidenta in special pentru hormonii peptidici. in functie de stadiul elutiv, mediul celular si alti factori inca neidentificati, celulele neuroendocrine isi pot schimba dramatic profilul secretor. De exemplu, in culturile de celule, populatiile donate pot trece brusc de la secretia de insulina la cea de colecistokinina, gastrina sau chiar glucagon. Tumorile endocrine pot contine populatii heterogene de celule, astfel incat intr-o
tumora poate predomina un singur tip de celule sau pot exista tipuri variate, in proportii diferite. in plus, profilul secretor al unei tumori poate varia in timp, producand o alterare dramatica a simptomatologiei. Unele imturi metastatice pot dezlta fenotipuri diferite fata de tumora primara si unul fata de celalalt.
4. Unii dintre hormonii si neurotransmitatorii secretati de celulele neuroendocrine pot regla activitati fiziologice (de exemplu, secretia, absorbtia sau contractilitatea), pot stimula sau inhiba cresterea sau pot afecta dezltarea celulelor tinta. Astfel, activitatea umorala a tumorilor intestinale neuroendocrine poate determina o mare varietate de efecte, printre care hipersecretia gastrica acida, o motilitate intestinala anormala, o hiperplazie epiteliala gastrica, formarea de calculi biliari, fibroza mezenterica si cardiaca si necroza tegumentara.
5. Productia de hormoni a celulelor neuroendocrine este riguro s reglata la diferite niveluri, incluzand transcriptia ARN, prelucrarea precursorilor peptidici si secretia. Aceste celule pot fi controlate, in plus, de catre celule vecine secretoare (reglare paracrina). Astfel, tipuri multiple de celule pot actiona concertat pentru controlul cresterii, al caracteristicilor secretorii si, astfel, al manifestarilor clinice ale tumorilor individuale. Secretia anormala a celulelor tumorale poate afecta functia reglatorie normala a celulelor neuroendocrine vecine, iar transformarea neoplazica poate perturba secretia hormonala a acestor celule. Celulele pot secreta precursori hormonali partial prelucrati, generand efecte imprevizibile sau prezentand o susceptibilitate alterata la reglarea prin stimuli exogeni. Ocazional, astfel de caracteristici pot fi exploatate pentru a permite un diagnostic specific pentru anumite tumori.
Tumorile neuroendocrine ale tractului gastrointestinal pot fi clasificate in functie de tipul celular, de principalii hormoni secretati si de originea lor. Aceste caracteristici, izolate sau asociate, se coreleaza bine cu sindroamele clinice observate. Tabelul 95-2 prezinta tumorile importante din aceasta categorie, alaturi de prezentarea clinica, produsii principali de secretie, celulele de origine si comportamentul biologic.
CONSIDERATII DIAGNOSTICE Au fost descrise diferite sindroame caracterizate prin exces de hormoni, in care simptomatologia sugereaza prezenta unei tumori endocrine gastrointestinale sau pancreatice. Mai mult, aceste tumori se pot prezenta sub forma sindromului de neoplazie endocrina multipla tipul 1 ( modulul 340). Pacientii cu MEN 1 dezlta frecvent adenoame para
tiroidiene si pituitare, care pot genera simptome legate de hipercalcemie, hiperprolac-tinemie, hipertiroidism sau secundare excesului de hormon de crestere. Diagnosticul este sugerat de anamneza, examenul fizic, titruri serice crescute ale hormonilor peptidici sau de niveluri
urinare ridicate ale meolitilor principali ai transmita-
Tabelul 95-2
torilor monoaminici. Confirmarea ulterioara a prezentei tumorilor secretoare de hormoni se realizeaza prin teste de procare, care demonstreaza anomalii ale reglarii secretiei hormonale. De exemplu, tolbutamida poate stimula secretia de somatostatina din celulele unui somatostatinom. Celulele normale D secretoare de somatostatina nu prezinta acest efect. Alte exemple de reglare anormala a celulelor tumorale cuprind stimularea secretiei de gastrina de catre secretina in gastrinoame si pe cea de calcitonina de catre pentagastrina in tumorile cu celule tiroidiene C (medulare).
Definirea anatomica a tumorilor pancreatice trebuie incercata utilizandu-se
tomografia computerizata (TC) si examenul ecografic, iar in cazul in care exista suspiciunea de tumori mucoase sau sub mucoase se r efectua examene in dublu contrast. in cazul in care tumorile sunt prea mici pentru a fi vizualizate prin aceste metode neinvazive, localizarea anatomica a tumorii ar putea fi obtinuta prin angiografie sau prin prelevarea de sange venos pentru determinari hormonale. TC si rezonanta magnetica nucleara (RMN) constituie mijloacele cele mai importante pentru detectarea insamantarilor metastatice, deoarece sediile initiale ale metastazelor tumorale sunt ficatul si ganglionii limfatici.
CONSIDERATII TERAPEUTICE
Tratamentul tumorilor endocrine urmareste doua scopuri: (1) de a scadea sau a stagna cresterea si extinderea tumorii si (2) de a ameliora simptomele secundare supraproductiei hormonale. Atunci cand tumora este localizata, ambele scopuri pot fi atinse prin excizia chirurgicala. Totusi, majoritatea acestor tumori sunt maligne si deja metastazate la momentul diagnosticului, iar controlul cresterii lor s-a aratat deseori a fi dificil. Pana la momentul actual, beneficiul maxim a fost obtinut prin
regimuri de chimioterapie care includ streptozocrna, singura sau in asociere cu fluorouracil sau doxorubicina. Interferonul a in doze mari poate, de asemenea, limita cresterea tumorala. Controlul metastazelor hepatice a fost obtinut prin rezectia chirurgicala a leziunilor izolate, embolizarea arteriala sau injectarea unor agenti citotoxici (de exemplu, etanol), cu toate ca aceste metode sunt mai mult paliative decat curative.
Pentru controlul efectelor excesului de hormoni produsi de aceste tumori se utilizeaza mai multe metode. Cea mai frecventa consta in blocarea functiei tesutului tinta. De exemplu, hipersecretia acida gastrica indusa de tumori producatoare de gastrina poate fi oprita prin medicamente care inhiba secretia acida (de exemplu, blocantele receptorilor H-2 sau inhibitori ai pompei protonice) sau prin rezectia chirurgicala a stomacului. Diazoxidul este utilizat pentru ca ajuta la anularea efectelor hiperinsulinemiei, iar agentii care induc hipomotilitate pot ameliora
diareea generata de hipersecretia peptidului intestinal vasoactiv (VIP), gastrina, somatostatina, neurotensina sau serotonina.
O alta metoda este blocarea eliberarii transmitatorului din celulele tumorale. Succesul acestei metode depinde de afinitatea celulelor tumorale de a raspunde la astfel de stimuli fiziologici sau farmacologici. incercarile initiale au utilizat somatostatina, un hormon peptidic care inhiba eliberarea a numerosi transmi-tatori hormonali sau aminici. Desi somatostatina amelioreaza simptomele multora din aceste tumori, are o durata de viata scurta si trebuie administrata intravenos. Aceste limitari au fost depasite cu succes prin utilizarea octreotidului, un analog cu actiune prelungita al somatostatinei, cu actiuni similare, si care poate fi administrat subcutanat. Structurile chimice ale octreotidului si somatostatinei sunt prezentate in ura 95-l ( si modulul 328). Octreotidul amelioreaza frecvent simptomele tumorilor endocrine care nu sunt controlate adecvat prin rezectie sau ablatie tumorala. in plus, anumiti pacienti au prezentat o regresie a tumorii, sugerand faptul ca acest agonist hormonal poate avea si o actiune de inhibitie a cresterii. Reactiile adverse cele mai cunoscute ale octreotidului sunt similare cu cele ale excesului de somatostatina, cuprinzand steatoree, hiperglicemie usoara, greata si durere abdominala. Pacientii in tratament cu octreotid pe termen lung au un risc crescut de a dezlta calculi biliari. Bolile clinice care raspund la tratamentul cu octreotid sunt mentionate in elul 95-3.
