Pneumonita de hipersensibilizare (PH), sau alveolita alergica extrinseca, este o inflamatie imunologic indusa aparenchimului pulmonar, care afecteaza peretii alveolari si caile respiratorii terminale, secundara inhalarii repetate de pulberi organice sau alti agenti de catre o gazda susceptibila. Spre deosebire de multe alte afectiuni pulmonare infiltrative, cauza acestei afectiuni interstitiale si alveolare este cunoscuta. Prevalenta PH este necunoscuta, dar variaza cu expunerea la mediu si cu antigenul implicat. Prevalenta "plamanului de fermier\" la muncitorii de la fermele de lapte din Wisconsin a fost raportata ca 420 la 100.000. Diagnosticul PH necesita o "constelatie\" de criterii clinice, radiografice, fiziologice, patologice si imunologice, fiecare dintre ele fiind rar un element patognomonic atunci cand este luat singur, iar tratamentul de electie este inlaturarea, atunci cand este posibil, agentului cauzal.
ETIOLOGIE Agentii implicati ca si cauze de PH sunt cei enumerati in elul 253-l. Multe cazuri de PH intalnite la mai multe profesiuni presupun expunerea la agenti similari, in mod particular actinomicetele termofile. Sursele cele mai frecvente de antigene responsabile de boala sunt fanul, furajele, granele, in special cele mucegaite, penele pasarilor de casa, sistemele de incalzire, de aer conditionat, de umi-difiere. Substantele chimice, ca izocianatii, pot, de asemenea, produce PH.
PATOGENEZ A Descoperirea faptului ca
anticorpii preci-pitanti impotriva extractelor de fan "mucegait\" au putut fi gasiti la majoritatea pacientilor cu "plaman de fermier\" a dus la concluzia ca PH este o reactie mediata de complexe imune. Testele mai aprofundate facute asupra PH la oameni si animale au demonstrat existenta unei hipersensibilitati celulare. Cea mai precoce (acuta) reactie este caracterizata de cresterea leucocitelor polimorf onucleare in alveole si in caile respiratorii mici. Aceasta leziune precoce este urmata de un influx de celule mononucleare in plaman si de formarea de granuloame, care par sa fie rezultatul unei reactii de hipersensibilitate intarziata (mediata de celulele T) produsa de inhalarea repetata a antigenului si de materiale adjuvante-active.
Lavajul bronhoalveolar (modulul 251) la pacientii cu PH demonstreaza o crestere marcata a limfocitelor T in lichidul de lavaj (ceea ce se mai intalneste si la pacientii cu alte leziuni granulomatoase pulmonare). Pacientii cu expunere recenta sau continua la antigen mai pot avea un numar crescut de leucocite polimorfonucleare in lichidul de lavaj. S-a gasit, de asemenea, un numar crescut de mastocite. La majoritatea pacientilor examinati in timpul convalescentei fazelor acute, limfocitele T din lichidul de lavaj sunt predominant de tipul CD8+. La pacientii cu expunere foarte recenta la antigen, numarul celor de tip CD4+ poate creste in lichidul de lavaj. Constatari asemanatoare pot fi prezente la pacientii asimpto-matici, expusi in mod similar la antigen. Aceste observatii sugereaza ca in aceasta boala celulele T imunoreglatorii si citokinele asociate au un rol activ in modularea formarii granulomului.
ASPECT CLINIC Tabloul clinic este cel de pneumonita interstitiala, desi variaza de la pacient la pacient si depinde de frecventa si intensitatea expunerii la antigenul responsabil si, probabil, si de factori care tin de gazda. Forma de prezentare poate fi acuta, subacuta sau cronica. Informa acuta, simptomele precum tusea, febra, guturaiul si dispneea pot aparea intre 6 si 8 ore dupa expunerea la antigen si de obicei dispar in cateva zile, daca nu se repeta expunerea. Forma subacuta, de obicei, apare insidios, dupa o perioada de saptamani in care predomina
tusea si dispneea si poate progresa spre cianoza si dispnee severa, ce necesita spitalizarea. La anumiti pacienti poate persista o forma subacuta de boala dupa episodul initial, in special daca expunerea la antigen continua. La majoritatea pacientilor cu forme acute sau subacute de PH, simptomele, semnele si celelalte manifestari ale PH dispar in decurs de zile, saptamani sau luni, daca agentul cauzal nu mai este inhalat. Transformarea spre o forma cronica de boala poate aparea la pacientii la care expunerea la antigen continua, dar frecventa progresiunii este nesigura. Forma cronica se poate prezenta ca o boala interstitiala treptat progresiva, care asociaza
tuse si dispnee de efort, fara manifestari acute sau subacute in trecut. Un astfel de debut lent apare frecvent dupa expunerea la doze mici de antigen.
DIAGNOSTIC Dupa expunerea acuta la antigen, apar frecvent neutrofilia si limfopenia. Eozinofilia nu este caracteristica. Toate formele bolii pot fi asociate cu cresterea vitezei de sedimentare a hematiilor, a proteinei C reactive, a factorului reumatoid si a imunoglobulinelor serice. Anticorpii antinucleari sunt prezenti destul de rar.
Examinarea pentruprecipitinele serice impotriva antigenelor suspectate, ca cele enumerate in elul 253-l, este o parte importanta a demersului diagnostic si trebuie facuta la orice
pacient cu boala interstitiala pulmonara, mai ales daca exista istoric de expunere sugestiva in trecut. Odata puse in evidenta, precipitinele indica o expunere la agentul cauzal, suficienta ca sa genereze un raspuns imunologic. Diagnosticul PH nu se pune numai pe prezenta precipitinelor, pentru ca ele se intalnesc in serul pacientilor expusi la antigen, care nu manifesta alte semne de PH. Rezultatele fals negative pot aparea din cauza antigenelor de slaba calitate sau din cauza alegerii unui antigen inadecvat. Extractia antigenelor din mediul pacientului poate fi utila uneori.
In PH nu apar modificari specifice sau deosebite pe radiografia toracica. Aceasta poate fi normala, chiar la pacientii simptomatici. Faze acute sau subacute se pot asocia cu infiltrate relativ prost delimitate, difuze sau in pete sau cu infiltrate nodulare discrete. in faza cronica, radiografia toracica arata de obicei un infiltrat reticulo-nodular difuz. Aspectul de fagure de
miere poate aparea in final, pe masura ce boala elueaza. Modificarile prezente destul de rar in PH sunt revarsatele sau ingrosarile pleurale si adenopatia hilara. Tomografia computerizata toracica de inalta rezolutie (HRCT) poate decela o intreaga gama de modificari caracteristice, incluzand (1) afectarea pulmonara globala, cu cresterea densitatii pulmonare, (2) bombarea peretilor bronhiilor medii, (3) opacifierea parcelara a spatiului aerian cu aspect reticular si nodular, proeminand in campurile pulmonare medii si (4) absenta adenopatiei hilare. Nu s-au descris inca modificari TC patognomonice in PH.
Studiul functiei pulmonare in toate formele de PH denota un aspect restrictiv, cu reducerea lumelor pulmonare, reducerea capacitatii de difuzie, scaderea compliantei si cu hipoxemie indusa de efort. Se poate intalni hipoxemia de repaus. Anomaliile functionale se pot agrava treptat sau pot aparea brusc, dupa expunerea acuta sau subacuta la antigen.
Lavajul bronhoalveolar este folosit in anumite centre pentru completarea diagnosticului, iar modificarile caracteristice ale lichidului de lavaj sunt descrise mai sus.
Biopsia pulmonara poate fi indicata la pacientii care nu intrunesc suficiente criterii pentru a sustine diagnosticul. De obicei,
biopsia de prima intentie este transbronsica. La anumiti pacienti, este necesara biopsia pe plaman deschis, care poate aduce mai mult material
biopsie pentru studiul anatomopatologic decat biopsia transbronsica. Desi rezultatul histopatologic este specific, nu este totusi patognomonic pentru PH. Cand biopsia se face in faza acuta a bolii, aceasta este dominata de infiltratul interstitial alveolar compus din plasmocite, limfocite si uneori eozinofile si neutrofile, insotind de obicei granuloamele. Fibroza interstitiala poate fi prezenta, dar de cele mai multe ori este putin importanta in fazele initiale ale bolii. in aproape jumatate din cazuri, se intalnesc grade variate de bronsiolita, in timp ce vasculita nu este o trasatura a bolii. Triada bronsiolita mononucleara, infiltrat interstitial cu limfocite, plasmocite si granuloamele non-necrozante unice sau imprastiate in parenchim, fara interesarea peretilor vasculari, este sugestiva, dar nu specifica pentru PH.
Lipsa unor antigene standard, non-iritante si a unor protocoale face ca testele cutanate si testele inhalatorii de procare sa fie utile numai in scopuri de cercetare. in mod similar, testele in vitro de hipersensibilizare (intarziata) de tip celular nu s-a dovedit ca se coreleaza cu clinica PH si nu isi gasesc locul in algoritmul diagnostic de rutina.In esenta, diagnosticul, in majoritatea cazurilor, se pune pe (1) anamneza pozitiva, examenul fizic, testele pulmonare functionale si radiografia toracica (2) expunerea la un antigen cunoscut si (3) identificarea unor
anticorpi impotriva antigenului respectiv. in anumite circumstante, lavajul bronhoalveolar si/sau biopsia pulmonara pot fi necesare. Testele de procare nu sunt indicate, fiind un subiect de cercetare.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL PH cronica uneori poate fi greu de deosebit de o serie de alte afectiuni pulmonare interstitiale, precum fibroza pulmonara idiopatica, sarcoidoza, boala pulmonara interstitiala asociata cu o boala vasculara de colagen si bolile pulmonare induse medicamentos. Anamneza negativa pentru folosirea unui anumit medicament si lipsa afectarii sistemice, de obicei, exclud prezenta bolii pulmonare induse medicamentos sau a bolilor de colagen. Lavajul bronhoalve-olar arata de obicei predominenta neutrofilelor in fibroza pulmonara idiopatica si alimfocitelor T CD4+ in sarcoidoza. Diagnosticul sarcoidozei mai este sustinut de interesarea ganglionilor limfatici hilari sau paratraheali sau de afectarea pluriviscerala. La anumiti pacienti, biopsia pulmonara ar putea fi necesara pentru diferentierea PH cronica de alte afectiuni interstitiale.
Bolile pulmonare asociate cu PH acuta sau subacuta pot mima, din punct de vedere clinic, alte boli cu simptomatologie sistemica si care asociaza infiltrate interstitiale recurente, incluzand aspergiloza bronhopulmonara alergica si alte pneumonii cu eozinofile. Pneumonia cu eozinofile se asociaza de obicei cu
astmul si este recunoscuta prin eozinofilia periferica; nici una din aceste trasaturi nu se intalneste la PH. Aspergiloza alergica bronhopulmonara este cel mai comun exemplu de micoza bronhopulmonara alergica si este uneori confundata cu PH, din cauza prezentei anticorpilor precipitanti pentru Aspegillus fumigatus. Aceasta este o afectiune mai degraba obstructiva decat restrictiva si oricum se asociaza cu astmul
alergic (atopic).
Termenul de sindromul toxic la pulberile organice a fost intrebuintat pentru o situatie mai frecventa decat PH, considerata in mod eronat ca fiind PH, de obicei aparand dupa expunerea masiva la pulberi organice, si se caracterizeaza prin febra tranzitorie si dureri musculare, cu sau fara simptome respiratorii. Precipitinele serice sunt absente, iar radiografia toracica este de obicei normala. Studiile au aratat ca la baza sindromului toxic la pulberile organice nu stau fenomenele imunologice, ci ar fi mai degraba implicata o endotoxina.
Expunerea masiva la mucegaiuri de furaje poate determina un sindrom denumit micotoxicoza pulmonara sau plamanul atipic de fermier, cu febra, frison si tuse, cu prezenta infiltratelor pulmonare la cateva ore dupa expunere. Nu este necesara o expunere anterioara cu sensibilizarea organismului la Asper-gillus, agentul cauzal suspectat, si oricum anticorpii impotriva extractelor de Aspergillus sunt absenti.
TRATAMENT
Deoarece tratamentul eficient depinde foarte mult de evitarea antigenului, este esentiala identificarea agentului cauzal si a sursei sale de provenienta. Aceasta se poate face de obicei daca medicul realizeaza o anamneza profesionala si de mediu foarte atenta sau daca, atunci cand este necesar, viziteaza mediul la care este expus pacientul.
Cel mai simplu mod de a evita agentul incriminat este de a scoate pacientul din mediu sau sursa agentului din mediul pacientului. Aceasta recomandare nu poate fi data cu mare usurinta, deoarece poate schimba complet modul de viata al pacientului. In multe cazuri totusi, sursele de expunere (pasari, instalatii de umidificare) pot fi usor inlaturate. Daca este cazul unor expuneri profesionale, masurile initiale incearca inlaturarea antigenului cu implicatii minime asupra modului de viata, ceea ce presupune evitarea zonelor cu expunere foarte intensa si purtarea unei masti de protectie. Aceasta masura nu este suficienta pentru agentii cu greutate moleculara mica, precum izocianatii, care necesita filtre speciale. Mastile de polen, respiratoarele de pulbere personale, mastile (coifurile) de oxigen sunt mijloace din ce in ce mai folosite pentru filtrarea aerului inspirat. Daca simptomele revin sau anomaliile fiziologice progreseaza in ciuda acestor masuri, atunci se impun masuri mai drastice pentru evitarea expunerii la antigen.
Compromisul in ceea ce priveste factorul de mediu tine in primul rand de forma clinica acuta, recurenta sau tranzitorie a PH si trebuie dublat de o urmarire atenta. De obicei, formele subacute sunt rezultatul expunerii masive, de durata. Formele cronice rezulta in urma expunerii recurente sau de mica intensitate de-a lungul unei perioade de luni sau ani, iar afectarea pulmonara poate fi partial ireversibila de la prezentare. Acesti pacienti trebuie sfatuiti sa evite complet orice contact cu agentul cauzal, desi urmarirea in timp a pacientilor cu "plaman de fermier\" sau "plaman de crescator de pasari\" a aratat la unii dintre acestia rezolutia bolii, in ciuda mentinerii expunerii.
Pacientii cu forme acute, recurente de PH se recupereaza de obicei fara ajutorul glucocorticoizilor. PH subacuta se poate asocia cu simptome si cu alterari functionale severe si poate continua cateva zile, in ciuda spitalizarii. Silirea urgenta a diagnosticului si instituirea prompta a tratamentului glucocorticoid sunt indicate la aceasta categorie de pacienti. Acest tratament poate grabi ameliorarea simptomatologiei si la pacientii cu forme mai usoare. Prednisonul, in doza de 1 mg/kg pe zi, sau echivalentele sale, se continua pentru perioade de 7-l4 zile si apoi se scad in urmatoarele 2 pana la 6 saptamani, cu o rata care depinde de starea clinica a pacientului.
Pacientii cu PH cronica se pot ameliora fara tratament, numai prin controlul expunerilor din mediul inconjurator. La multi pacienti totusi, o cura de prednison poate fi utila pentru a obtine reversibilitatea maxima a bolii pulmonare. Dupa cura initiala cu prednison (1 mg/kg, 2 pana la 4 saptamani), doza este scazuta pana la cea mai mica cantitate ce mentine o stare accepila a pacientului. Multi pacienti nu beneficiaza si nu au neie de o terapie indelungata, daca expunerea la antigen inceteaza. Studiile disponibile nu raporteaza un efect al terapiei cu glucocorticoizi asupra prognosticului pe termen lung al "plamanului de fermier\".
