DEFINITIE
Astmul este o afectiune a cailor respiratorii caracterizata printr-o reactivitate crescuta a arborelui traheo-bronsic la o multitudine de stimuli. Astmul se manifesta din punct de vedere fiziologic printr-o ingustare generalizata a conductelor aeriene, care poate ceda spontan sau ca raspuns la terapie si, din punct de vedere clinic, prin accese de dispnee,
tuse si wheezing. Astmul este o boala episodica, exacerbarile acute intercalandu-se cu perioade lipsite de simptome. Tipic, cele mai multe atacuri sunt de scurta durata, durand minute pana la ore si, din punct de vedere clinic, pacientul pare ca-si revine complet dupa atac. Totusi, poate exista o faza in care pacientul are zilnic un grad de obstructie a cailor respiratorii. Aceasta faza poate fi blanda, cu sau fara adaugarea de episoade severe, sau mult mai serioasa, cu obstructie severa ce persista zile sau chiar saptamani, stare denumita status astmaticus. in anumite circumstante, aceste episoade acute se pot termina fatal.
PREVALENTA SI ETIOLOGIE
Astmul este o afectiune foarte frecventa; se estimeaza ca 4 pana la 5% din populatia Statelor Unite este afectata. Statistici similare au fost raportate si de alte tari. Astmul bronsic apare la toate rstele, dar predominant la rstele tinere. Aproape jumatate din cazuri apar pana la rsta de 10 ani si o alta treime apar pana la rsta de 40 de ani. La copii exista un raport de 2:1 masculin/ feminin, dar raportul pe sexe se egalizeaza pana la rsta de 30 de ani.
Din punct de vedere etiologic,
astmul este o boala heterogena. Este util, din ratiuni epidemiologice si clinice, sa clasificam astmul dupa stimulii principali care provoaca sau se asociaza cu episoadele acute. Totusi, trebuie subliniat ca aceasta distinctie poate fi adesea artificiala si ca raspunsul la o subcategorie data poate fi initiat de obicei de mai mult de un singur tip de stimuli. De asemenea, aplicarea tehnicilor de biologie celulara si moleculara in patogeneza astmului a inceput sa umbreasca acest tip de clasificare. Cu aceasta rezer, se pot descrie doua tipuri de astm:
alergic si idiosincrazic.
Astmul alergic se asociaza adesea cu un istoric personal si/sau familial de boli alergice, cum ar fi rinitele,
urticaria si eczema, cu reactii cutanate de tip papula eritematoasa pozitive la injectarea intradermica de extracte din antigenele aerogene, cu niveluri crescute de IgE in ser si/sau teste de provocare pozitive prin inhalarea unui antigen specific.
O parte insemnata din populatia astmatica nu are antecedente heredocolaterale sau personale pentru un teren alergic, testele cutanate sunt negative, iar nivelurile de IgE sunt normale si, prin urmare, au o boala care nu poate fi clasificata pe baza mecanismelor imunologice definite. Se spune despre acesti pacienti ca au
astm idiosincrazic. Multi dezvolta o simptomatologie tipica in urma unei afectiuni a tractului respirator superior. Manifestarea initiala poate fi putin mai mult decat o
raceala obisnuita, dar dupa cate zile pacientul incepe sa dezvolte paroxisme de wheezing si dispnee, care pot persista de la cate zile la cate luni. Acesti indivizi nu trebuie confundati cu persoanele la care simptomatologia data de bronhospasm se suprapune pe o bronsita cronica sau bronsiectazie ( modulele 256 si 258).
Multi pacienti au o boala care nu se poate incadra clar in vreuna din categoriile de mai sus, dar in schimb intra intr-un grup mixt, cu trasaturi din fiecare. In general, astmul cu debut in copilarie tinde sa aiba o componenta alergica insemnata , in timp ce astmul care se dezvolta mai tarziu tinde sa fie nonalergic sau sa aiba etiologie mixta.
PATOGENEZ A ASTMULUI
Trasatura de baza, cea mai frecvent intalnita, pentru diateza astmatica este hiperexciilita-tea nespecifica a arborelui traheobronsic. Cand reactivitatea cailor aeriene este mare, simptomele sunt mai severe si mai persistente si tratamentul necesar pentru a controla acuzele bolnavului este mai intens. in plus, marimea fluctuatiilor diurne ale functiei pulmonare este mai mare si pacientul are tendinta sa se trezeasca noaptea sau devreme in cursul diminetii din cauza lipsei de aer.
Atat la subiectii astmatici, cat si la cei normali, reactivitatea bronsica creste dupa
infectiile virale ale tractului respirator si dupa expunerea la poluantii atmosferici oxidanti, precum ozonul si dioxidul de azot (dar nu dioxidul de sulf). Virusurile au consecinte mult mai profunde, iar dupa o infectie aparent benigna a cailor respiratorii superioare, reactivitatea poate ramane crescuta mai multe saptamani. in contrast, dupa expunerea la ozon, reactivitatea cailor aeriene ramane crescuta pentru numai cate zile. Alergenii pot cauza cresterea reactivitatii cailor aeriene in decurs de cate minute si o pot mentine astfel mai multe saptamani. Daca doza de antigen este suficient de mare, episoadele acute de obstructie pot surveni zilnic, pentru o perioada mai lunga de timp, in urma unei singure expuneri.
S-au incriminat mai multe cauze pentru cresterea reactivitatii cailor respiratorii din astm, totusi, mecanismul de baza ramane necunoscut. Cea mai populara ipoteza la momentul actual este legata de inflamatia cailor aeriene.In lichidul de laj bronhoalveolar s-au gasit un numar crescut de mastocite, celule epiteliale, neutrofile, eozinofile si limfocite, ca si diversi mediatori. Un proces inflamator activ este obsert frecvent pe mostrele obtinute prin
biopsie endobronsica, chiar si de la pacientii asimptomatici. Caile aeriene pot fi edematiate si infiltrate cu eozinofile, neutrofile si limfocite, cu sau fara ingrosarea membranei bazale epiteliale. Poate exista, de asemenea, hipertrofie glandulara.
Constatarea omniprezenta este o crestere generalizata in celularitate, asociata cu o densitate capilara marita. Ocazional, poate fi, de asemenea, obserta denudarea epiteliului.
Desi traducerea acestor obsertii histologice in boala este inca incompleta, se crede, in general, ca trasaturile clinice si fiziologice ale astmului deri dintr-o interactiune intre celulele inflamatorii rezidente si infiltrate in caile aeriene si epiteliul de suprafata. Celulele care se crede ca joaca roluri importante sunt mastocitele, eozinofilele, macrofagele, neutrofilele si limfocitele. Mediatorii eliberati - histamina; bradikinina; leucotrienele C, D si E; factorul de actire plachetara si prostaglandinele (PG) E2, F2a si D2 - produc o reactie inflamatorie intensa, imediata, care cuprinde bronhoconstrictia, congestia sculara si
edemul local. Pe langa abilitatea lor de a determina contractia prelungita a muschilor netezi din caile aeriene si edem al mucoasei, leucotrienele pot fi incriminate, de asemenea, pentru o parte din celelalte caracteristici fiziopa-tologice ale astmului, cum ar fi productia crescuta de mucus si afectarea transportului mucociliar. Acest eveniment local intens poate fi apoi urmat de unul cronic. Factorii chemotactici eliberati (factorii chemotactici eozinofili si neutrofili ai anafilaxiei si leucotriena B 4) mobilizeaza eozinofilele, plachetele si leucocitele polimorfonucleare spre locul reactiei. Aceste celule, ca si macrofagele rezidente si epiteliul cailor aeriene insusi, eventual, sunt o sursa suplimentara de mediatori, pentru a intensifica ambele faze, imediata si celulara.
Ca si mastocitele in reactia imediata, eozinofilele se pare ca joaca o parte importanta din componenta infiltrati. Proteinele granulare din aceste celule (proteina bazica majora si proteina cationica eozinofilica) sunt capabile sa distruga epiteliul cailor aeriene, care apoi este depozitat in lumenul bronsic sub forma de corpi Creola. in afara de pierderea functiei de bariera si secretorie, o astfel de afectare determina producerea de citokine chemotactice, care conduc la inflamatie suplimentara.
Teoretic, distrugerea epiteliului poate expune terminatiile nervoase libere, initiind astfel caile inflamatorii neurogene. Acestea, la randul lor, pot transforma un eveniment initial local intr-o reactie generalizata, printr-un mecanism reflex.
Limfocitele T se pare, de asemenea, ca sunt importante in declansarea raspunsului inflamator. Aceste celule sunt prezente in numar mare in caile aeriene ale astmaticilor si produc citokine care stimuleaza imunitatea mediata celular, ca si raspunsul imun umoral (IgE). in plus, subtipurile de limfocite TH1 si, TH2 au functii care pot influenta raspunsul astmatic. Citokinele elaborate de TH1 - interleukina (IL)2 si interferonul (IFN)y - pot sa promoveze cresterea si diferentierea celulelor B si respectiv, actirea macrofagelor. Citokinele elaborate de TH2, IL-4 si IL-5 stimuleaza cresterea celulelor B si secretia de imunoglobuline si IL-5 promoveaza proliferarea, diferentierea si actirea eozinofilelor. Faciliteaza, de asemenea, eliberarea de granule din bazofile.
Rolul relativ al fiecareia din aceste componente in producerea hiperreactivitatii cailor aeriene si a astmului bronsic trebuie sa fie determinat de acum incolo. Este putin probabil ca orice tip de celula sau mediator sa conteze pentru toate trasaturile. De exemplu, mediatorii proveniti din mastocite nu pot explica intregul lou, deoarece ei au fost gasiti in sangele indivizilor cu boli legate de mastocite, cum ar fi urticaria indusa de frig sau indusa colinergic, precum si in caile aeriene ale nonastmati-cilor atopici. Deoarece acesti indivizi nu au boli sau acuze de cai respiratorii inferioare, acesti pretinsi mediatori ai astmului s-ar parea ca necesita un substrat unic pe care sa-si exercite efectele. in mod similar, celulele inflamatorii considerate a fi relente pentru astm sunt, de asemenea, gasite in caile aeriene ale nonastmaticilor atopici, ridicand posibilitatea ca ele sa fie mai degraba markeri nespecifici ai atopiei decat indicatori specifici ai astmului. in sfarsit, administrarea terapeutica a IL-2 si a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pacientilor cu cancer are ca rezultat eozinofilia, cu actirea celulelor, dar nu astmul.
Stimulii care interactioneaza cu reactivitatea cailor aeriene si produc episoade acute de astm se pot grupa in sapte mari categorii: alergenici, farmacologici, de mediu, ocupationali, infectiosi, legati de efort si emotionali.
Alergenii
Astmul alergic depinde de raspunsul IgE, controlat de limfocitele T si B si actit de interactiunea antigenului cu moleculele de IgE de pe suprafata mastocitelor. Majoritatea alergenelor care provoaca astmul sunt din aer si pentru a induce un grad de sensibilizare trebuie sa fie suficient de abundente pentru perioade considerabile de timp. Dupa ce sensibilizarea s-a produs, pacientul poate prezenta o reactivitate deosebita, asa incat cantitati minime din agentul raspunzator poate produce exacerbari semnificative ale bolii. Mecanismele imunologice par a fi legate cauzal de dezvoltarea astmului la 25 pana la 35% din toate cazurile, and o contributie la probabil inca o treime. S-au sugerat prelente mai mari, dar interpretarea datelor este dificila, datorita factorilor de confuzie. Astmul alergic este frecvent sezonier si se obser mai ales la copii si la adultii tineri. O forma nesezoniera poate fi consecinta alergiei la pene, fanerele animalelor, praf cu paraziti, fungi si alte antigene prezente de obicei in mediul inconjurator. Expunerea la antigene produce tipic un raspuns imediat, in care obstructia cailor aeriene se dezvolta in minute si apoi dispare. La 30-50% din pacienti, in urmatoarele 6 pana la 10 ore, apare un al doilea l de bronhoconstrictie, asa-numita reactie intarziata. intr-o minoritate de cazuri, nu apare decat reactia intarziata. S-a crezut in trecut ca reactia intarziata este esentiala pentru dezvoltarea cresterii reactivitatii cailor aeriene care urmeaza expunerii la antigen. Datele recente arata ca lucrurile nu stau asa.
Mecanismul prin care un antigen inhalat provoaca un episod acut astmatic depinde in parte de reactiile antigen-anticorp la suprafata mastocitelor pulmonare, cu generarea si eliberarea consecuti a mediatorilor hipersensibilitatii imediate. Teoriile mai noi postuleaza ca numai mici particule antigene penetreaza sistemul de aparare al plamanului si iau contact cu mastocitele care se interpatrund cu celulele epiteliului pe fata endoluminala a cailor respiratorii centrale. (Nu s-a pus in evidenta vreun mecanism care sa explice cum antigenul vine in contact cu mastocitul din submucoasa). Eliberarea ulterioara de mediatori declanseaza secventa descrisa mai sus.
Stimulii farmacologici
Medicamentele cel mai frecvent asociate cu inducerea unor episoade acute de astm sunt aspirina, colorantii, precum tartrazina, antagonistii beta-adrenergici si agentii de sulfitare. Este importanta recunoasterea bronho-spasmului indus de medicamente, deoarece prezenta sa este adesea asociata cu o morbiditate crescuta.In plus, au fost semnalate decese dupa ingestia de aspirina (sau alte antiinflamatorii nesteroidiene) sau antagonisti beta adrenergici. Sindromul respirator tipic declansat de aspirina afecteaza in principal adultii, desi situatia poate fi intalnita si la copii. Aceasta problema incepe prin rinita somotorie cronica, urmata de o rinosinuzita hiperplazica, cu polipi nazali. Ulterior, apare treptat astmul. in urma expunerii la cantitati foarte mici de aspirina, indivizii afectati dezvolta cu regularitate congestii oculare si nazale si episoade acute, adesea severe, de obstructie a cailor respiratorii. Prelenta sensibilitatii la aspirina la subiectii astmatici riaza de la un studiu la altul, dar multe autoritati cred ca 10% este un procent rezonabil. Exista un mare grad de reactivitate incrucisata intre aspirina si alte antiinflamatoare nonsteroidiene. Indometacinul, feno-profenul, naproxenul, zomepiracul sodic, ibuprofenul, acidul mefenamic si fenilbutazona sunt importante in mod special din acest punct de vedere. Pe de alta parte, acetaminofenul, salicilatul sodic, salicilatul colinic, salicilamida si propoxifenul sunt bine tolerate. Frecventa exacta a reactiilor incrucisate la tartrazina si la alti coloranti la astmaticii sensibili la aspirina este, de asemenea, controversata; din nou, 10% este procentul cel mai acceptat. Aceasta complicatie particulara a astmului sensibil la aspirina este in special insidioasa, totusi, deoarece tartrazina ca si ceilalti coloranti potential periculosi sunt prezenti pe scara larga in mediu si pot fi ingerati in necunostinta de cauza de catre pacientii susceptibili.
Pacientii cu sensibilitate la aspirina pot fi desensibilizati prin administrarea zilnica a medicamentului. Dupa aceasta forma de terapie, se dezvolta toleranta incrucisata la ceilalti
agenti antiinflamatori nesteroidieni. Mecanismul prin care aspirina si ceilalti agenti de acest tip produc bronhospasm nu a fost inca elucidat, dar poate fi legat de generarea preferentiala de leucotrine indusa de aspirina. Hipersensibilitatea imediata nu pare a fi implicata. Existenta inhibitorilor eficace ai sintezei leucotrienelor sau ai activitatii receptorilor ar trebui sa ajute efectiv la tratamentul acestei probleme.
Antagonistii beta-adrenergici produc in mod frecvent obstructia cailor aeriene la astmatici, ca si la alti subiecti cu hiperreactivitate a cailor aeriene si trebuie evitati la aceasta categorie de subiecti. Chiar si agentii betaj selectivi au aceasta proprietate, in special la doze mari. De fapt, chiar si folosirea locala a blocantilor beta 1 la nivelul ochiului, pentru tratamentul glaucomului, a fost asociata cu agrarea astmului.
Agentii de sulfitare, precum meisulfitul de potasiu, bisulfitul de sodiu si de potasiu, sulfitul de sodiu si dioxidul de sulf, folositi pe scara larga in industria alimentara si farmaceutica ca agenti antiseptici si consernti, pot produce de asemenea obstructie acuta a cailor respiratorii la indivizii sensibili. De obicei, expunerea se realizeaza ca urmare a ingestiei de alimente sau bauturi ce contin aceste componente, de exemplu, salate, fructe proaspete, cartofi, moluste si vin. Exacerbarea astmului a fost raportata dupa folosirea solutiilor topice oftalmice ce contin sulfiti, a glucocorticoizilor intravenos si cator solutii inhalatoare bronhodilatatoare. Incidenta si mecanismul de actiune ale acestui fenomen sunt necunoscute. Atunci cand se suspicioneaza, diagnosticul poate fi confirmat prin provocare orala sau inhalatorie.
Poluarea mediului si a aerului ( Cap. 254) Cauzele din mediu ale astmului se leaga de obicei de conditiile climatice, care favorizeaza concentrarea in atmosfera a poluantilor si a antigenelor. Aceste conditii au tendinta sa apara in zonele intens industrializate sau in cele urbane dens populate si sunt asociate frecvent cu inversiuni termice sau alte situatii care creaza mase stagnante de aer. in aceste circumstante, desi populatia generala poate dezvolta simptome respiratorii, pacientii astmatici si cei cu alte afectiuni respiratorii au tendinta sa fie mai sever afectati. Poluantii atmosferici cunoscuti a avea acest efect sunt ozonul, dioxidul de azot si dioxidul de sulf. Ultimul trebuie sa fie prezent in concentratii mari si produce efectul sau maxim in timpul perioadelor de ventilatie maximala, in unele regiuni ale Americii de Nord, concentratia sezoniera a unor antigene aerogene, cum este polenul, poate creste suficient de mult pentru a duce la epidemii de internari in spital pentru astm si la cresterea mortalitatii. Aceste evenimente pot fi ameliorate prin tratarea profilactica a pacientilor cu medicamente silizatoare a mastocitelor inainte de inceperea sezonului alergiilor.
Factorii profesionali ( Cap. 254) Astmul profesional este o problema de sanatate semnificati, iar obstructia acuta sau cronica a cailor respiratorii a fost descrisa dupa expunerea la un numar mare de compusi folositi in diferite procese industriale. Bronhoconstrictia poate rezulta in urma lucrului sau expunerii la saruri metalice (de exemplu, de platina, crom si nichel), pulberi de lemn sau vegetale (de exemplu, de stejar, cedru rosu, grane, faina, boabe de ricin, boabe de cafea verde, moka, rasina de acacia, rasina de karay si tragacanta), agenti farmaceutici (de exemplu, antibiotice, piperazina si cimetidina), chimicale industriale mimase plastice (de exemplu, diizocianat de toluen, anhidrida acidului ftalic, anhidrida trimetilica, persulfati, etilendiamina si alti coloranti), enzime biologice (de exemplu, detergenti si enzime pancreatice) si pulberi de animale si insecte, seruri, secretii. Este important de remarcat ca expunerea la diverse chimicale sensibilizante, in mod special cele folosite in vopsele, solventi si mase plastice, poate avea loc, de asemenea, in timpul liber sau in activitati nelegate de locul de munca.
Se pare ca mecanismele obstructiei cailor aeriene sunt in numar de trei: (1) in anumite cazuri, agentul agresor determina formarea de IgE specifice si cauza pare a fi imunologica (reacti imunologica poate fi imediata, intarziata sau mixta); (2) in alte cazuri, substantele incriminate pot sa determine o eliberare directa de substante soconstrictoare; si (3) in alte cazuri, substantele determina stimularea directa sau reflexa a cailor respiratorii la persoanele cu astm latent sau cu boala franca. in cazul simptomelor astmatice cauzate de expunerea profesionala care nu produce o reactie imunologica imediata sau mixta, pacientii relateaza un istoric ciclic caracteristic. Se simt bine cand ajung la serviciu, iar la sfarsitul programului de lucru apar simptomele de obstructie respiratorie, se intensifica dupa parasirea locului de munca si apoi regreseaza. Absenta de la locul de munca in week-enduri sau cante aproape ca aduce o remisiune. in mod frecvent, exista simptome similare la colegii de munca.
Infectiile Infectiile respiratorii fac parte din categoria celor mai frecventi stimuli care provoaca exacerbarea acuta a astmului. Investigatii bine controlate au demonstrat ca virusurile respiratorii si nu bacteriile sau alergia sunt factorii majori etiologici. La copin mici, virusul sincitial respirator si virusul paragripal sunt cei mai importanti agenti infectiosi. La copin mai mari si la adulti predomina, ca patogeni, rhino-visurile si virusurile gripale. Colonizarea numai a arborelui traheobronsic este insuficienta pentru a produce episoade acute de bronhospasm, iar crizele de astm se produc numai cand sunt prezente simptomele unei infectii respiratorii deja existente sau in curs de aparitie. Mecanismul prin care virusurile induc exacerbari ale astmului poate fi legat de productia de citokine derite din limfocitele T, care potenteaza infiltrarea celulelor inflamatorii in caile aeriene deja susceptibile.
Efortul fizic Efortul fizic este unul din cei mai comuni factori precipitanti ai crizelor de astm. Acest stimul difera de alti agenti declansatori naturali, precum antigene sau infectii virale, prin aceea ca nu produce sechele pe timp indelungat si nici nu modifica reactivitatea cailor aeriene. Efortul fizic probabil provoaca bronhospasm intr-o oarecare masura la toti pacientii astmatici si la cati este singurul mecanism declansator al simptomelelor. Oricum, cand astfel de pacienti sunt monitorizati pentru perioade suficient de mari, se constata ca ei dezvolta adesea episoade recurente de obstructie a cailor respiratorii independente de efort; astfel, declansarea frecventa a acestei probleme este prima manifestare a unui sindrom astmatic complet. Exista o interactiune semnificati intre ventilatia rezultata ca raspuns la un efort, temperatura si umiditatea aerului inspirat si magnitudinea obstructiei dupa efort. Astfel, pentru acelasi aer inspirat, alergarea produce o criza mai severa de astm decat plimbarea. in schimb, la acelasi efort, inhalarea unui aer rece in timpul efectuarii efortului potenta raspunsul, in timp ce aerul cald, umed, tinde sa diminueze efectul bronhoconstrictor. in consecinta, activitati precum hocheiul pe gheata, schiul fond sau patinajul pe gheata sunt mult mai riscante din acest punct de vedere decat inotul intr-un bazin acoperit si incalzit. Mecanismul prin care efortul produce obstructie poate fi legat de hiperemia si congestia microscularizatiei peretelui bronsic, termic induse, si nu pare sa presupuna contractia musculaturii netede.
Stresul emotional Exista multe date obiective care demonstreaza ca factorii psihici pot interfera diateza astmatica, pentru a ameliora sau inrautati cursul bolii. Caile si modul interactiunii sunt complexe, dar s-au dovedit operationale intr-o oarecare masura la aproape jumatate din pacientii studiati. Modificarile calibrului cailor aeriene par a fi mediate prin modificarea activitatii eferente gale, dar endorfinele, de asemenea, pot juca un rol. Parametrul cel mai frecvent studiat a fost cel al sugestiei si dole existente conduc la ideea ca aceasta poate exercita o influenta importanta la astmaticii selectionati. Cand indivizii psihic responsivi primesc o sugestie adecta, ei pot efectiv mari sau micsora efectele farmacologice ale stimulilor adrenergici si colinergici asupra cailor aeriene proprii. Gradul in care factorii psihici participa la inducerea si/sau continuarea unei agrari acute este necunoscut, dar probabil riaza de la pacient la pacient si, la acelasi pacient, de la episod la episod.
