Introducere. Generalitati. Definitie

. Sunt anemii cauzate de reducerea duratei de viata a hematiilor sub valoarea fiziologica de 120 de zile, datorate cresterii distructiei eritrocitare sau pierderii lor excesive si sunt insotite de reactie reticulocitara (anemii regenerativE)
. Clinic si biologic se caracterizeaza prin asocierea unui sindrom anemic cu un sindrom icteric cu hiperbilirubinemie indirecta
. Evolutiv exista riscul de complicatii metabolice (hemosiderozA) cu rasunet organic multiplu

Clasificarea etiopatogenica

. anomalii intrinseci - de membrana, de enzime eritrocitare, hemoglobinopatii
. anomalii extrinseci - imunologice si neimunologice
Din punct de vedere al relatiei cu factorii genetici anemiile hemolitice sunt congenitale si dobandite

Anemii hemolitice congenitale

Defecte ale membranei hematiei

Sferocitoza ereditara

Eliptocitoza ereditara
Acantocitoza
Stomatocitoza
Piropoikilocitoza
Anomalii ale enzimelor eritrocitare

Deficienta de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza

Deficienta de hexokinaza
Deficienta de piruvatkinaza,
Deficienta de triozofosfatizomeraza
Deficienta de glutationreductaza, glutation sintetaza
Deficienta de fosfofructokinaza
Deficienta de adenozintrifosfataza
Anomalii ale structurii sau sintezei de hemoglobina sau alte mecanisme
Deficiente ale hemului: porfiria congenitala eritropoetica
Deficiente ale globinei:hemoglobinopatii prin modificari
structurale:drepanocitoza
Talasemiile
Deficite combinate
Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN)

Anemii congenitale dizeritropoetice

Anemii hemolitice dobandite

Anemia hemolitica imunologica

1. Autoimuna
Anemii hemolitice autoimuna : cu IgG, complement sau ambele
Idiopatica

Anemie cu anticorpi la rece

Anemie cu anticorpi la cald
Anemie cu anticorpi bifazici ( Donath LandsteineR )
Secundara
-Infectii: mononucleoza, citomegalia, herpes, varicela, paramixovirusuri, coxackie, Mycoplasma pneumoniae, S. Typhi
-Medicamente. Aspirina, fenacetina, cefalotina, penicilina, tetraciclina, rifampicina, sulfonamidele, insulina
-Boli imune: lupus, ACJ, dermatomiozita, colita ulceroasa, sdr Evans
-Boli maligne: leucemii, limfoame, tumori ovar

2. Izoimuna

. Boala hemolitica a nou-nascutului

. Transfuzia de sange incompatibil

Anemii hemolitice neimunologica

Idiopatica

Secundara
-mecanica (anemie hemolitica microangiopatica, anemia din boli cardiace, purpura trombotica trombocitopenica, hemoglobinuria de mars, sindromul hemolitic si uremiC),
-toxica (chimica, veninuri,medicamente: penicilina, chinidina, fenilhidrazida, sulfone, vitamina K, fenacetina )
-biologica (bacteriana-clostridium, E. Coli, piocianic, streptococ; virala-Epstein Bar, herpes, virus encefalitic; parazitara -paludism, bartonelozA)
-sechestare splenica (hipersplenisM).
-boli hematologice: leucemii, limfoame, anemii aplastice
Clinica anemiilor hemolitice

A. Paloare sclero-tegumentara

B. Icter sclero-tegumentar

C. Febra

D. Astenie, fatigabilitate, scaderea performantelor intelectuale
E. Tahicardie, suflu sistolic la ascultatia cordului
F. Dispnee de efort
G. Dureri lombare, abdominale in puseul hemolitic
H. Urini inchise la culoare

I. Splenomegalie

J. Modificari somatice, tulburari de crestere la cazurile severe si cronice, afectari ale imunitatii, afectare secundara a unor organe si sisteme:hepatic, cardiovascular, endocrine, ulcere ale membrelor, calculi biliari

Diagnostic de laborator

A. Hemoleucotrombograma
1. Adesea anemia este normocitara, dar se pot intalni aspecte variate ( ex: microsferocitoza, hipocromiE)
2. Frotiu : sferocite in anemia Minkovski-Chauffard, eliptocite, acantocite, schizocite in anemia microangiopatica, anemie hipocroma microcitara in talasemii, hematii in secera in siclemie

B. Testul Coombs

1. Direct

2. Indirect

C. Reticulocite crescute

D. Index reticulocitar >3%

E. Studii legate de fragilitatea osmotica si autohemoliza, hemoliza in mediu acid a hematiei
F. Grup, Rh pentru aprecierea compatibilitatii mama-fat si pentru terapia transfuzionala.
G. Haptoglobina serica scazuta

H. Bilirubina neconjugata (indirectA) crescuta

I. Lactatdehidrogenaza (LDH) crescuta

J. Sideremia crescuta

K. Hemoglobinuria importanta
L. Dozarea G6PD in anemia prin deficienta de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza
M. Feritina crescuta
N. Studii de captare splenica a hematiilor marcate radioactiv
O. Electroforeza hemoglobinelor
P. Prelevari de probe bacteriologice pentru Clostridium, malarie,
ANEMII PRIN DEFICIENTA DE MEMBRANA ERITROCITARA

Sferocitoza ereditara

Definitie. Frecventa
Denumita si boala Minkowski-Chauffard boala este o anomalie hemolitica ereditara, de severitate variabila, caracterizata prin eritrocite sferoidale, fragile osmotic, care sunt sechestrate in pulpa rosie a splinei. persista.
Frecventa este de 1 la 5000 copii. Transmiterea este autosomal dominanta: bolnavii sunt heterozigoti, homozigotia este letala. Exista si forme sporadice in 25% din sferocitoza ereditara. Se gasesc si anomalii ale cromozomului 8.

Patogenia

Sferocitoza ereditara este un defect primar de instabilitate a membranei hematiei datorat disfunctiei si deficientelor unor proteine ale scheletului hematiei-spectrina si ankirina. 75% din sferocitozele ereditare au un deficit moderat de spectrina (75-90 %).
* ankirina este deficitara (50-75%), mutatia fiind transmisa in doua forme, dominant si recesiv, evolutia este medie spre severa
* mutatiile in banda 3 apar in forma dominanta a bolii in 15-20%
* mutatiile  spectrinei sunt recesive si se intalnesc in 5%,boala fiind severa
* mutatiile  spectrinei sunt dominante si se intalnesc in 15%-20%, cursul bolii e bland sau mediu.
* proteina 4-2 deficitara este rara, descrisa la japonezi
Ca urmare a acestor deficite se constata:
- sechestrarea hematiilor in splina (produsa diformabilitatii reduse a hematiiloR) si hemoliza lor prematura la nivelul pulpei rosii a splinei unde microsferocitele sunt distruse mecanic la nivelul capilarelor inguste splenice.
- depletie a lipidelor membranare

- tendinta la sferocitoza

- influx si reflux al Na sporita, deschidratare celulara
- utilizarea rapida a adenozintrifosfatului, a cresterii glicolizei distructie a hematiilor
Tablou clinic
. Sferocitoza ereditara poate fi prezenta si la nou-nascuti (35% din sferocitoza ereditarA). La nou-nascut: se poate manifesta prin icter sever, favorizat si de imaturitatea enzimatica hepatica; dg. este dificil, datorita HbF, care confera hematiei o rezistenta osmotica scazuta (dg. va fi temporizat; orientativ, splenomegalie/splenectomie la unul din parinti, sau microsferocitoza sau rezistenta osmotica scazuta a hematiilor in mediul hipotoN).
. Principalele manifestari clinice ale SE sunt:paloare;icter sclero-tegumentar, urini si scaune hipercrome;splenomegalie  hepatomegalie.poate apare disociatie anemie-icter: ex. anemie acuta brutala fara icter, (icterul apare mai tardiv, dupa cateva zile necesare difuziunii bilirubinei in tesuturI) sau icter fara anemie (hemoliza cronicA).
. Hemoliza acuta: dureri abdominale, lombare, febra, colaps, oligoanurie, splenomegalie moderata sau absenta;
. Hemoliza cronica: tulburari de crestere (nanism anemiC), modificari de neurocraniu, facies, oase lungi, retard pubertar, litiaza biliara

Forme clinice

1. Tara de sferocitoza ereditara in care numai autohemoliza este modificata (60% fara glucoza si 10% cu adaos de glucozA), splenectomia nu este necesara
2. F. usoara (20%) - eritropoieza compenseaza hemoliza si pacientii prezinta anemie usoara, sau sunt asimptomatici, cu exceptia complicatiilor: aplazia medulara tranzitorie (infectii cu parvovirus B19), eritropoieza ineficienta (deficit de acid folic, sarcinA), splenomegalie (hiperhemoliza orin infectii virale etC). anemie minora, reticulocitoza 3-6%, spectrina reprezinta 80% din valoarea normala, fragilitatea osmotica sporita, autohemoliza (50% fara glucoza si 10 % cu glucozA), asimptomatica, nu este necesara splenectomia
3. F. tipica (70%) - hiperproductia eritrocitara compenseaza doar partial hemoliza, cu anemie medie ce persista toata viata, bine tolerata; icter variabil ca intensitate cu urini si scaune hipercrome (hemoliza  icter obstructiv prin litiaza biliarA); splenomegalie de consistenta normala, progresiv accentuata cu varsta, de marime variabila  hepatomegalie, adenomegalie; astenie, fatigabilitate; hiperpigmentatie cutanata; dezvoltarea excesiva a maduvei osoase hematoformatoare, cu largirea canalului medular si deformari osoase, facies particular: frunte boltita, olimpiana, fizionomie mongoloida, malare proeminente, oase nazale slab dezvoltate, prognatism, craniu in turn;tulburari de dezvoltare somatica si maturare sexuala; litiaza biliara si ulcerele de gamba, chiar sub 4-5 ani (mai rare ca in talasemiI). In forma moderata: anemia este moderata, Hb 8-10g %, reticulocite 6 %,hiperbilirubinemia indirecta peste 3 mg %, fragilitate osmotica sporita, autohemoliza
(80 % fara glucoza si 10 % cu glucozA), splenectomia este necesara spre pubertate.
4. F. severa (10%) - anemie severa prin aplazie hemoliza la care se poate adauga aplazia medulara; tulburari de crestere si dezvoltare, cu anomalii ale scheletului; hemosideroza prin transfuzii repetate si hemoliza cronica, anemie Hb 6-8 g%, reticulocitoza peste 10%, defect de spectrina sub 50% din normal, autohemoliza sub 50% fara glucoza si peste 10% cu glucoza, calculoza biliara, splenomegalie, splenectomia se practica dupa varsta de 3-5 ani.

Criza de deglobulizare:

Exacerbarea hemolizei (infectii viralE) : alterarea starii generale, accentuarea palorii, icterului si hepatosplenomegaliei, cefalee, dureri abdominale intense, febra, lombalgii, oligurie,
Eritroblastopenia acuta tranzitorie Owren (infectii, efort fizic, traume psihice, deficit de acid foliC): stare de rau general, febra, frison, dureri abdominale, coma; paloarea se accentueaza, fara exacerbarea icterului si splenomegalie, urini clare.
Laborator
- anemie moderata cu criza eritroblastopenica Hb 2-3g%
- volumul eritrocitar scazut: concentratia Hb sporita

- reticulocitoza 3 -15%

- microsferocite

- reactia Coombs negativa

- fragilitatea osmotica a hematiilor creste(hemoliza incepe la 5,2 g % NaCl si sfarseste la 4,9 % NaCL)
- autohemoliza sporita (normal 4% la 48 orE) ce se corecteaza prin adaos de glucozA)
- viata hematiilor 7-15 zile
- sechestrarea splenica a hematiilor la explorarea cu izotopi
- medular: hiperplazie normoblastica, Fe ++ crescut

- hiperbilirubinemie indirecta

Diagnostic pozitiv
Argumentat pe date anamnestice , clinice, paraclinice.
Diagnostic diferential
Anemii hemolitice de alta etiologie ( congenitale, dobanditE)
1.Eliptocitoza
. Eliptocitoza ereditara (ovalocitozA) se caractizeaza prin prezenta ovalocitelor in un numar mare in sangele periferic.
. Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici. Transmiterea este autosomal dominanta, circa 12% dinte heterozigoti au o anemie hemolitica moderata, insotita de splenomegalie si de reticulocitoza. Homozigotii prezinta anemie severa.
. Defectul de membrana asociaza defecte ale spectrinei si defecte ale lanturilor alfa si beta ale ankirinei, ale proteinei 4-1, ale glicoforinei C si D si ale proteinei 3.
. Laboratorul evidentiaza in sangele periferic 25-90% hematii alungite (eliptocitE).

. Fragilitatea este normala sau crescuta.

. Tratament: transfuzii, splenectomia si profilactic administrare de acid folie.

2.Pyropoikilocitoza

. Pyropoikilocitoza ereditara este o anemie congenitala asociata cu o fragmentare a hematiilor in vitro la 45°C.
. Anemie cu valori ale Hb de 7-9g %, icter, splenomegalie
. Homozigotii dar si heterozigotii dubli au deficiente ale spectrinei
. Raportul colesterol/proteine membranare sporit
. Deformabilitatea a hematiilor redus

. Fragilitate vasculara si autohemoliza sporite

. Volum eritrocitar mic
. PE trebuie diferetiata de anemia hemolitica microangiopatica sau prin deficitul de piruvatkinaza.
. Prin splenectomie se reduce mult hemoliza.

3.Stomatocitoza

. Transmisa autosomal dominant caracterizeaza prin aspectul hematiilor sub forma de cupa. Hematiile contin o concentratie ridicata de Na + si redusa de K+, probabil printr-o anomalie a proteinelor membranare. Hematiile sunt rigide si prin slaba deformabilitate determina o distrugere mai rapida.
. Tabloul cinic este normal, dar sunt prezente: icterul apare de la nastere, paloarea este in raport cu anemia, splenomegalia este prezenta.
. Hematologic: anemie, hematii sub forma de stomatocite 15-50%, reticulocitoza, fragilitate osmotica si autohemoliza crescute. Aspectul hematiilor de stomatocite poate fi intalnit si in intoxicatia cu Pb, infectii virale, deficite enzimatice ale hematiilor, boli neoplazice si hepatice.
. Splenectomia reduce hemoliza (daca este severA).
4.Acantocitoza
. Acantocitoza ereditara este o anemie hemolitica transmisa autosomal recesiv cu aspect de hematii particulare ("spini"pe suprafata hematieI).
. Clinic: bolnavul are malabsorbtie pentru lipide, absenta alfa lipoprteinelor in plasma, semne neurologice (ataxie, nistagmus, retinita pigmentarA), anemie cu acantocite in 70%, reticulicitoza.
. Acantocitoza ereditara trebuie dilerentiata de picnocitoza.
. Aspect de hematii - acantocite se intalnesc si in: insuficienta renala, ciroza, mixedem, neoplazii.

5.Xerocitoza

. Xerocitoza ereditara este transmisa autosomal dominant, aspectul hematiilor este particular cu hemoglobina dispusa la periferie sau central.
. Deficitul consta in deshidratarea prin permeabilitatea sporita a Na si a unui plus de fosfatidilcolina in membrana hematiei.
. Clinic anemia este moderata, cu reticulocitoza, volum eritrocitar mare, fragilitate osmotica redusa (la 45 grade este sporita dupa 60 minutE).
6.Defecte membranare dobandite, asociate cu hemoliza
. Picnocitoza infantila este o anemie hemolitica tranzitorie intalnita la prematuri in primele 3 saptamani, care se remite spontan. Diagnosticul se afirma pe: anemie hemolitica cu testul Coombs negativ si pe prezenta picnocitelor la peste 6% din hematii. in cazuri deosebite este nevoie de exsanguinotransfuzie.
. Anemia hemolitica prin defecit de Vit. E. Hematiile au aspect in halou, iar anemia este intalnita la prematur dupa prima luna de viata, si e datorata absorbtiei deficitare a Vit E. Agravarea se produce prin administrarea orala de saruri de Fe. Profilactic se administreaza Vit E 25 mg zilnic oral .
. Alte stari de deficit al membranei eritrocitare pot fi prezente in: boli hepatice parenchimatoase, insuficienta renala in dializa cronica, sindromul hemolitic si uremic sau in CID. Hematiile au aspect de "halou lunar", precum si de hematii fragmentate.

Tratament

* Acid folic 1 mg/zi

* Transfuzii in crizele hemolitice si eritroblastopenice
* Splenectomie dupa varsta de 5 ani, dupa vaccinare pentru Pneumococ si Haemophilus influenzae si adminstarea de penicilina postsplenectomie. Prin splenectomie dispare anemia, se corecteza tulburarile de crestere, dispar puseele de hemoliza, durata de viata a hematiilor, dar ramane subnormala, sferocitoza se reduce putin.
Complicatii

- Crize hemolitice precipitate de infectii

- Deficit in folati

- Litiaza biliara

- Hematocromatoza - rara

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE

Sunt anemii hemolitice nesferocitare caracterizate prin:

- prezenta de la nastere a icterului neonatal

- anemia moderata, severa cu reticulocitoza

- splenomegalie

- fragilitate osmotica normala, autohemoliza anormala

- test Coombs negativ

- precipitarea crizelor de hemoliza de catre substante ( medicamentE)
Anemia prin deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6-PD)
. Deficienta de G6PD este cea mai frecventa deficienta enzimatica din lume afectand 400 millioane de oameni mondial.
. Ea este cunoscuta si sub denumirea de favism, datorita reactiei pacientilor la fasolea de tip vicia fava.
. Deficienta este in alelele de pe crs X, boala fiind transmisa X-linkat recesiv. Boala apare la homozigoti masculini si femeile sunt purtatoare ale mutatiile al locusului G6PD la Xq28.
. Enzima catalizeaza reactiile de oxidoreducere realizand oxidarea glucozo-6-fosfatului la 6-fosfogluconat si favorizand mentinerea nivelului de NADPH intracelular, care este cofactor in reactii biosintetice si mentine glutationul in forma sa redusa.
. Clinic unele cazuri prezinta icter neonatal, rar se dezvolta icter nuclear cu anomalii neurologice.
Medicamentele interzise: acid nalidixic, antracicline, albastru de metilen,ciprofloxacina, cotrimoxazol,dapsona, enoxacina, furazolidon, glibenclamid, monoxid de azot, nitrofurantoin, nitroprusiat, fenazona, primachina, sulfacetamida, sulfaguanidina, sulfonamida, sulfasalazina, urat oxidaza, clorpropamida, naftalen, albastru de toluidina, fenilhidrazida, etc
Medicamente potential nocive: aspirina, paracetamolul, acid ascorbic, prilocaina, cloramfenicol, colchicina, dimenhidrat, fenitoina, menadiona, PAS, tolbutamida, spiramicina, mestranol, levodopa, HIN,litiu, metamizol, dimercaprol, etc

Anemia hemolitica prin deficit de piruvatkinaza
Anemia hemolitica prin deficit de piruvatkinaza se transmite autosomal recesiv, hemoliza este importanta la homozigoti, se intalneste la populatiile nord europene, sunt variante de deficit de pk anormale.
Are loc o glicoliza deficitara a hematiilor cu reducerea formarii, adenozintransfosfatului, piruvatkinaza fiind penultima conversie din calea Embden-Mayerhof.
Clinic anemia este de severitate variabila prezinta din perioada neonatala prin icter, splenomegalie in timp calculoze biliare si hemosideroza( datorata transfuziilor repetatE), infectia cu parvovirus produce crize eritroblastice. Hematologic, hematii mari, ovalocite, policromatofile, acantocite.
Piruvatkinaza eritrocitara este redusa la 5-20% din valoarea normala. Autoliza se corecteaza la adaos de ATP. Tratament: suplimentarea de acid folie, la necesitate transfuzii, splenectomia nu opreste hemoliza. Alte AH prin deficite enzimatice in calea Embden-Mayerhof semnalate foarte rar intalnite sunt:
* deficitul in izomeraza glucozo-fosfat

* deficitul in aldolaza

* deficitul in izomeraza trifosfat

* deficitul in enolaza

Sindroamele talasemice

Definitie, generalitati

. Sunt caracterizate prin hemoliza exagerata si hematopoeza ineficace si reprezinta consecintele insuficientei sau absentei productiei unuia sau mai multor lanturi componente ale Hb umane.
. Dupa lantul afectat se impart in: alfa, beta, gama, gama-beta talasemii. Dintre acestea cele mai frecvente si grave sunt alfa si beta talasemiile.
. In marea lor majoritate sunt boli genetice recisive, heterozigoti fiind in general sanatosi.
. Expresia clinica a formelor homozigote este variabila, beneficiind in prezent de terapii adaptate.
. Corelatii genotip-fenotip sunt in parte stabilite, contribuind la mai buna intelegere a marii diversitati clinice , dar si pentru depistarea heterozigozitatii, sfatului genetic, diagnosticului prenatal si a tratamentului.

Fiziopatologie, genetica si biologie moleculara

. Talasemiile sunt boli ereditare ale sintezei Hb, fapt care duce la alterarea producerii unor lanturi de globina (α,,,). In  talasemii lanturile beta sunt fie in cantitate mai mica, fie absente. Consecinta va fi scaderea Hb A (α22) in hematii, hipocromia si microcitoza. Purtatorii de tara nu au aceste manifestari. In cea mai obisnuita forma de trasatura talasemica, nivelul Hb A2 ( 2 /α 2) e crescut la 2,5-3% din total. In alte tipuri de talasemii mutatia se manifesta si la lanturileincat rezulta un nivel ridicat de Hb F (22 ) prin activarea lanturilor  iar Hb A2 nu este crescuta. In formele severe de beta talasemie ( anemia CooleY) excesul de lanturi alfa duce la distructia precursorilor medulari si la inhibitia eritropoezei.
. Genele care controleaza producerea lanturilor de globina sunt plasate pe crs 11 pentru lanturile beta si pe crs 16 pentru lanturile alfa.
. Lanturile alfa in exces precipita intracelular si interactioneaza cu membranele celulare distrugindu-le. In citoplasma sunt corpi intracelulari produsi de lanturile in exces care interfera cu diviziunea celulelor si produc hemoliza alaturi de eritropoeza ineficace. Nivelul crescut de Hb F duce la hipoxie, care cu anemia stimuleaza puternic eritropoetina. Rezulta o accelierare a eritropoezei ce mareste maduva si creaza expansiuni osoase si diformitati.
. Splina se manifesta intens prin distrugerea hematiilor anormale si este hipertrofiata si hiperfunctionala (hipersplenisM ).
. Suprancarcarea cu fier este o alta consecinta a acestei stari de hemoliza, asociata cu fierul provenit din transfuzii si se poate manifesta la nivelul aparatului cardiovascular, ficat, glande endocrine.

Formele clinice

Alfatalasemiile

Bazele moleculare

Genele globinei alfa sunt in duplicat la om, situate in partea distala a bratului scurt al cromozomului 16, intr-un ansamblu care include gena embrionara "cps", trei gene pseudo si o gena cu functie necunoscuta. Cele 2 gene alfa (alfa 1 si alfa 2) au un nivel diferit de activitate transcriptionala ( alfa 2 produce de 3 ori mai multa globina decat alfaL)Alfa talasemiile sunt urmarea unei deletii a uneia sau mai multor gene alfa. Deletia unei singure gene alfa produce fenotipul de alfa talasemie moderata
( alfa + - alfa / alfa, alfa, alfA). Alteori sunt deficite deletionale in deosebi in bazinul mediteranean.

Clasificarea clinica si genotipica a alfatalasemiei
FENOTIP CARACTERE CLINICE
*Alfa silentioasa purtator Hemato normal +T
* Alfa talasemie minora
microcitoza, hipocromieanemie moderata +
* Hemoglobinoza H anemie hemolitica severa sau moderata,icter,hepatosplenomegalie 0/T

T/T

*Sdr.Hb BART ( 4 )
Hidrops fetal anemie fetala foarte severa, edeme,hepatosplenomegalie, decese in uterosau dupa nastere
0/0

Legenda:

+ = alfa/ alfa alfa

0 = - / alfa alfa

T = defect nedeletional
In perioada neonatala procentul de Hb BART (4 gammA) este de 1-2%. Adultii cu 3 gene normale pot avea fenotip complet silentios (indice eritrocitar normal HbA2 si HbF normalE) sau o forma moderata in care lanturile de globina in reticulocitele din sangele periferic releva un raport alfa /beta scazut 0,8-0,9 .
. Forma minora are anomalii a 2 gene alfa fie in cis pe acelasi cromozom, fie intrans pe 2 cromozomi opusi. Nou nascutul are Hb BART de 5-6%. Adultii auprocente normale de Hb A2 si F normale si raportul alfa/beta scazut 0,7-0,8.
. Hemoglobinoza H prezinta numai o gena alfa functionala H. Esta vorba de oheterozigotie alfa 0, alfa+. HbH este in cantitate redusa 5-25%. Hemoglobina Heste instabila si precipita in interiorul hematiei antrenand tulburari membranare sidistructie prematura. Raportul de sinteza alfa/beta scade la 0,6-0,4. Nou nascutul are
Hb BART 25%.

Clinica

. Expresia HbH este variabila.
. Cel mai constant este semnalata anemia hemolitica microcitara hipocroma, hepatosplenomegalie, icter si modificari scheletice de tip talasemic. Hb H poate sa prezinte hipersplenism, litiaza biliara, ulcer de gamba, episoade hemolitice la infectii si medicamente oxidante, care sa necesite transfuzii de masa eritrocitara. Poate apare o incarcare cu fier la cel politransfuzat. Severitatea Hb H are la baza implicarea genei principale alfa 2. S-a descris recent o forma de HB H la pacientii originali din Europa de nord, care prezinta un retard mintal sub forma a 2 sdr. :
. Sdr.ATR 16 legat de o deletie intinsa la crz. 16
. Sdr. cu hipertelorism , infundare nazala, nas retroversat, gura larga, anomalii genitale, retard mental sever.
. Sdr.H BART hidrops fetal cu absenta totala a genei alfa si Hb cu 4 lanturi gamma
80% si beta 10%. Fatul homozigot este incapabil de a transporta oxigenul. Supravietuieste pana la finele sarcinii, datorita prezentei unor mici cantitati de Hb embrionara (Hb Portland I-II). Sindromul nu este compatibil cu viata si este frecvent in S-E Asiei si rar in bazinul mediteranean.
Tratament
HbH au o viata normala in general necesitand o suplimentare de Ac folic. Nu se vor administra medicamente oxidante,tratament energic in infectii antibiotice si la nevoie se administreaza transfuzie cu masa eritrocitara.
Splenectomia poate produce tromboze venoase cu risc vital. In sdr.BART diagnosticul intrapartum duce la intreruperea sarcinii.

Betatalasemiile

Zona geografica cu frecventa ridicata este Bazinul mediteranean.Beta talasemiile sunt datorate inhibarii sintezei lanturilor beta ale globinei, care sunt inlocuite cu lanturi gamma si delta, cu o crestere a HbA2 si HbF.

Bazele moleculare

Gena Hb beta este situata pe bratul scurt al cromozomului 11, intr-o regiune care contine si genele globinei embrionare si fetale. Controlul acestor gene este sub locusul de control al regiunii (LCR) care locus dupa locul de actiune total sau partial inactiveaza in aval genele globinei intacte. S-au descris peste 150 mutatii responsabile de fenotipul  talasemiei.In marea majoritate e vorba de substitutii de nucleotide sau insertii/deletii oligonucleotidice inactivind expresia genei betaglobinei. In functie de nivelul de productie reziduala a globinei beta se disting mutatii beta +tal silentioase , moderate si severe, cu o varietate de fenotipuri . Formele silentioase se descopera numai la analizele moleculare; in stare homozigota mutatiile moderate confera un fenotip clinic de beta talasemiile. Mutatiile beta + tal severe in stare homozigota confera un fenotip de  talasemie majora. Cele mai multe mutatii  zero tal sint severe si unele se insotesc de lanturi gamma ameliorand fenotipul clinic. Factorul genetic cel mai important este asocierea sintezei de HbF ca raspuns la stres hematopoietic.
▪ 0 = sinteza lanturilor beta nedetectabila
▪ + = reducerea sintezei lanturilor beta
▪  = genele pentru lanturile delta si beta nefunctionale

▪ Hb Lepore = fuziunea globinei datorita unei incrucisari inegale a genelor - si -

Beta talasemiile homozigota sau heterozigotismul dublu (forma majora - anemia CooleY)

Patogenie

- reducerea variabila a lanturilor beta (0, +)
- exces de lanturi  cu precipitare intracelulara insolubila de lanturi alfa
- eritropoieza ineficace cu precursori distrusi si exces de lanturi alfa
- reducerea duratei de viata a hematiilor si sechestrare splenica.

Clinica

La copilul mic paloarea se agraveaza progresiv, icter, intarzierea cresterii, hepatosplenomegalie, febra, anorexie, diaree, varsaturi, infectii ale cailor aeriene superioare.
La copilul incorect tratat apar semne de deformari scheletice. Prin expansiunea si hipertrofia maduvei eritroide apare faciesul talasemic tipic (malare proeminente, bose frontale, depresia arcadei nazale, incisivii centrali superiori expusi, protuzie maxilarA). Are loc subtierea corticalei oaselor, osteoporoza si uneori fracturi patologice, retard pubertar, ulcere cutanate

Tablou hematologic

- anemie hipocroma si microcitara

- morfologia anormala a hematiilor: anizocitoza, poikilocitoza, celula tinta, schizocite, punctatii bazofile, eritroblastoza

- leucotrombopenie secundara hipersplenismului

- reticulocite reduse in raport cu gradul anemiei
- megaloblastoza medulara, fragilitate osmotica diminuata
- biochimic :hiperbilirubinemie indirecta mare, teste hepatice alterate, feritina crescuta
- electroforeza Hb variaza in functie de BT: la homozigotii beta +T si heterozigotii beta 0 beta + au: HbF= 70-90% si HbA =10-30% si numai urme de HbA2.
- in reticulocitele periferice raporturile sintezei de globina alfa/non alfa sunt foarte
dezechilibrate cu cat boala este mai severa.

Complicatiile si sechele:

. anemia cronica

. hemocromatoza

. ciroze si insuficienta hepatica

. insuficienta cardiaca, aritmii, pericardite

. hiperplazie medulara, osteoporoza marcata, rahitism, scolioza, deformari ale coloanei vertebrale, compresii nervoase, fracturi

. diabet, hipogonadism

. endocrinopatii: diabet zaharat, hipotiroidie, hiperpigmentare cutanata

. insuficienta cardiaca

. hipersplenism

Cauze de deces

MSOF prin hemocromatoza sistemica, insuficienta cardiaca, aritmii, septicemii.

Terapie

- Aplicarea de transfuzii de masa eritrocitara deleucocitata, cu pastrarea Hb la 10-11g %, repetate la 3-4 saptamani. Vaccinarea in prealabil cu vaccinul impotriva hepatitei B si eventual VHC este necesara

- Suplimentarea cu acid folic 1 mg/zi

- Chelare cu Desferal ( desferioxaminA) 40-60 mg/kg perfuzie iv sau sc sau deferipirona 75 mg/kg zi deoarece incarcarea cu Fe duce la incarcare hepatica cronica, insuficienta cardiaca cronica, aritmii, hiopgonadism, diabet, hipotiroidism, tulburari de crestere si de pubertate, diminuarea imunitatii si insuficienta respiratorie mixta obstructiv restrictiva. Eficacitatea terapiei se face dupa nivelul feritinei care trebuie sa fie sub 1000ng/ml. Efectele secundare sunt rash, prurit, reducerea acuitatii vizuale
- Splenectomia se face dupa vaccinarea antihemofilica si antipneumococica. Postsplenectomie se face profilaxie cu penicilina.
- Tratamentul osteoporozei: calcitonina, bonefos, calciu, vitamina D
- Aparitia Hb F compensatorii se poate stimula cu 5 azacitidina, busulfan, hidroxiuree sau citozar.
- Tratamentul eventualelor infectii cu germeni Gram pozitivi incapsulati
- Transplant de celule stem alogeneice. Sunt 3 factori prognostici pentru transplant: hepatomegalia, fibroza hepatica si calitatea tratamentului chelator; daca acesti factori sunt favorabili, transplantul in beta talasemii impart copii in 3 grupe:
. grupa 1: 3 factori de prognostic favorabil rezultat 90%

. grupa 2: numai 1 sau 2 rezultat favorabil 82%

. grupa 3: fara nici un factor favorabil rezultat 53%
- Activarea sintezei de lanturi gamma se poate face prin:
. citostatice (5-azacitidina, hidroxiureE)

. factori de crestere (eritropoetinA)

. inductori de diferentiere (acid butiriC)
. rezultate promitatoare pentru beta talasemii forma majora si beta talasemii forma intermediara
- Terapia genica: transferul de gene ale globinei in celulele surse hematopoetice in maturatie sau mature (celule care sunt reduse in maduva la 0,01 - 0,001%.
Elemente de diagnostic diferential in anemiile hipocrome

Tip de anemie Feritina serica (g/L) Fe seric (g/100mL) CTF (g/100mL) CST (%) Hemosiderina
macrofage Sideroblasti(%)
Normal 30 - 142 65 - 185 250 - 450 20 - 45 +/++ 30 - 80a. feripriva     0 <10
Talasemie  /N /N /N N/ N/a. inflamatorii N/   N/  a. sideroblastice   N/ N/  Inelar 
Atransferinemie congenitala    N/  

Beta talasemia forma intermediara

- Beta talasemia intermediara are aspect clinic foarte varibil (de la absenta manifestarilor clinice ca in formele heterozigote pana la forme cu dependenta transfuzionalA)
- Anemia este moderata, Hb 7-10 g % splenomegalie variabila fara anomalii faciale.
- Electroforeza Hb : Hb F sporita 5-95 % si HbA2 normala sau crescuta.
- Principalii factori de atenuare sunt :asocierea cu o alfa talasemie si determinante genetice care sporesc sinteza lanturilor gama si deci productia de HbF.
- Cei mai multi pacienti au rar nevoie de transfuzii inainte de splenectomie in sarcina sau in infectie
- Complicatiile cele mai frecvente sunt: hiposplenismul,ulcerele de gamba, eritropoeza extramedulara, osteoporoza si rar fracturi .
- Tratament: acid folic 1 mg/zi , preparate in Fe , chlare cu desferal, transfuzii sub Hb 7g % splenectomie.

Beta talasemia minora si tara betatalasemica
Asiptomatice, hematologic volumul eritrocitar este scazut, hemoglobina redusa la 10-11g%.
Electroforeza Hb :Hb A2 peste 4% si HbF moderat crescuta la 50 % din cazuri

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor