IMPEDIMENTE BIOLOGICE Fiecare din ccinurile mentionate anterior ilustreaza problemele tehnice majore ce trebuie invinse in dezvoltarea ccinarilor. Astfel, virusul gripal, caracterizat biologic prin riatia sa antigenica, formeaza periodic o noua versiune antigenica, putand produce pandemii globale pentru care un nou ccin trebuie inventat, produs si distribuit rapid. in contrast cu circulatia unui singur tip antigenic major de virus gripal A la un moment dat, mai multe serotipuri prelente de polizaharide pneumococice sunt in circulatie tot timpul. Datorita faptului ca
imunitatea fata de pneumococ este specifica serotipului, un individ este susceptibil la toate serotipurile pentru care ii lipsesc anticorpii. Realitatea protectiei specifice serotipului este un motiv pentru care a fost mai dificil sa se dezvolte un ccin pneumococic eficient decat a fost sa se dezvolte un ccin pentru H. influenzae, la care aproape toate bolile severe sunt legate de un singur serotip capsular, tipul b. Pentru a depasi aceasta problema, ccinul pneumococic include 23 de polizaharide, ceea ce reprezinta 80% din serotipurile virulente intalnite in mod obisnuit in S.U. A. Din nefericire, unele polizaharide de serotip sunt putin imunogene, iar indivizii imunizati vor ramane susceptibili la serotipurile excluse din ccin.
STRATEGII PENTRU DEZVOLTAREA VACCINURILOR
Dezvoltarea ccinurilor depinde de aplicarea sistematica a strategiei in patru faze: (1) studii pe animale pentru identificarea unui antigen protector, (2) determinarea modului eficient de prezentare catre sistemul imun, (3) determinarea sigurantei si a imunogenicitatii preparatului in populatii umane restranse si apoi generalizat pentru orice grupa de rsta si (4) eluarea sigurantei si eficientei in populatia tinta. Fiecare dintre acesti pasi este simplu teoretic, dar dificil de executat, nu in ultimul rand din cauza ca sunt necesare studii clinice de eluare a sigurantei si eficientei, esecul la orice nivel oprind evolutia procesului. Totusi, in 1995 mai mult de 190 de ccinuri noi au fost studiate, din care doar 5 au fost aprobate in Statele Unite. Progresele din imunologie ne-au intat multe despre organizarea si functionarea sistemului imun ( modulul 305); de asemenea ne-au intat ca sistemul imun este complicat si ca detaliile compozitiei antigenului si prezentarea lui sunt esentiale in stimularea raspunsului imun dorit.In dezvoltarea ccinurilor, studiile initiale sunt in mod obisnuit executate pe modele animale, daca este posibil, pentru a demonstra producerea raspunsului imun, capacitatea de protectie a gazdei si relati lor siguranta. in final, ccinurile umane trebuie testate pe oameni. Cand datele initiale obtinute in vitro si pe animale sunt promitatoare, se administreaza doze progresive de ccin unui numar mic de oameni pentru a elua raspunsul, doza optima si siguranta lui. Apoi se efectueaza studii clinice asupra unui numar mare de oameni pentru a demonstra eficienta ccinului, adesea pe voluntari informati care sunt provocati cu o tulpina virulenta. Dupa studii clinice pe acest lot, care implica tipic 1.000-l0.000 de ccinari, poate fi solicitata eliberarea licentei. Oricum, datorita numarului limitat de cazuri nu ne putem astepta ca aceste studii sa detecteze efectele adverse rare. Totusi, acordarea licentei nu garanteaza ca un ccin nou este complet sigur, dupa licenta fiind necesara monitorizarea eficientei si documentarea aparitiei reactiilor adverse rare.
Dezvoltarea ccinurilor merge dincolo de tehnologie si dezluie principii de urmarit, cum ar fi costurile de dezvoltare, responsabilitatile si asigurarile fabricantilor, perceperea nevoilor de sanatate publica si posibilitatea ca produsul sa fie folosit sau ndut. Dat fiind nivelul stiintific complex necesar, costurile de dezvoltare ale ccinurilor sunt mari si succesul este nesigur, adaugand un risc in plus deciziei de dezvoltare. Din pacate o implicatie sigura a incertitudinii din dezvoltarea ccinurilor este costul ridicat. in plus, in Statele Unite nu s-a realizat inca o distribuire rationala a costurilor intre sectorul public si cel prit.
FORMULAREA VACCINURILOR
Studiile de imunologie clinica au aratat ca antigenii vii sau morti nu induc in mod obligatoriu acelasi raspuns imun si ca necesarul pentru imunitatea protecti difera de la un organism la altul. intelegerea acestor lucruri, impreuna cu perfectionarea conceptelor epidemiologice privind imunizarile, au schimbat strategia de dezvoltare a ccinurilor. Acum scopul nu este numai de a selecta antigenii corecti, dar si de a ne asigura ca ccinul avea ca rezultat tipul de raspuns imun necesar pentru protectie, fie prin actirea macrofagelor mediata de celule T, fie prin generarea de celule T citotoxice, prin generarea unor IgA secretorii mediate de celulele B sau a unui subtip particular de IgG ca raspuns la un fragment polizaharidic specific.
Vaccinurile vii se compun din microorganisme selectate sau modificate genetic pentru a deveni lipsite de virulenta sau foarte atenuate, dar ramanand inca imunogene. Ca efect se asteapta ca acesti antigeni sa determine o boala subclinica ce mimeaza infectia naturala, cu exceptia faptului ca lipsesc manifestarile clinice. Ele au antajul de a se replica in vivo, ceea ce creste incarcatura antigenica prezentata sistemului imun al gazdei; ele prezinta o diversitate de antigeni capabili sa invinga restrictiile imunogenetice ale unor gazde; ele pot ajunge in zone adecte pentru inducerea imunitatii protectoare; de asemenea, ele pot produce in vivo importanti antigeni care nu sunt exprimati eficient in vitro.In contrast, in cazul ccinurilor cu bacterii omorate se produce imunizarea numai fata de incarcatura antigenica si de determinantii antigenici specifici prezentati. In plus, aceste preparate esueaza in obtinerea imunitatii mucoaselor, mediata prin IgA, din moment ce le lipseste un sistem eficient prin care sa fie livrate celulelor locale ce proceseaza antigenul, cum este cel din organismele vii si, cu exceptia antigenilor polizaharidici puri, aproape totdeauna sunt necesare multiple expuneri pentru a induce raspunsuri eficiente. Vaccinurile cu microorganisme omorate pot fi insa extrem de eficiente. De exemplu, pentru
hepatita A exista o formula de ccin neviabil care este aproape 100% eficient in inducerea imunitatii protectoare.In ciuda acestor antaje, ccinurile cu germeni vii nu sunt totdeauna tipul preferat. De exemplu, ccinul polio viu oral (VPO) este contraindicat la copin cu boli cu imuno-deficiente si la adultii ce vin in contact cu ei. in plus, chiar daca ccinul antipolio cu virus omorat nu imunizeaza complet intestinul, nu poate reduce circulatia tipurilor salbatice de virus polio si nici imuniza contactii celor ccinati, acest ccin este preferat pentru imunizarea adultilor cand nu este necesara protectia de urgenta, din cauza riscului crescut de poliomielita asociata ccinului, pe care-l poseda VPO viu. De asemenea, nu exista nici un risc de aparitie a poliomielitei cu tulpini ccinale. in unele situatii, un program combinat de ccin polio cu virus viu si omorat poate fi cel mai rational, iar aceasta strategie este in prezent eluata.
Pentru a crea un ccin utilizabil sunt necesari alti constituenti in afara antigenilor (elul 122-3). Acesti constituenti pot influenta imunogenicitatea, eficienta si siguranta ccinului si determina succesul unei formule asupra alteia.
