Timusul este un organ limfoid central situat in mediastinul antero-superior cu rol major in maturarea sistemului imuno-competent, abilitand organismul in respingerea structurilor non-self. Desi glanda involueaza fibroadipos dupa pubertate, chiar la varste inaintate exista posibilitatea prezentei de insule de parenchim activ. Modificarile histopatolo-gice timice stau la baza aparitiei miasteniei gras.
Miastenia gras este considerata o boala auto-imuna, la care atacul autoimun este indreptat impotriva receptorilor de acetilcolina de la nivelul membranei postsinaptice a placii neuro-motorii.
Rezultatul este compromiterea transmisiei neuro-musculare, datorita scaderii numarului de receptori disponibili, iar expresia clinica a acestui defect este fatigabilitatea musculara progresiva, accentuata la efort si atenuata de rapaus.In miastenia gras exista un numar redus de receptori de acetilcolina ramasi functionali, faldurile postsinaptice sunt simplificate, aproape plate, iar spatiul sinaptic largit (. 1).In mod normal 30% din receptori sunt necesari pentru a sustine functia de transmisie neuro-muscu-lara, restul de 70% reprezinta rezerva functionala.
In miastenia gras se observa o margine de siguranta redusa, iar multe potentiale de placa raman sub pragul de raspuns si nu declanseaza potentialele de actiune.
Modificarile morfo-functionale ale placii neuro-musculare cu progresia lor ireversibila in timp, pot explica in parte rezultatele variabile posttimectomie ce merg de la remisie completa pana la agravare clinica si chiar deces.
Succesul timectomiei depinde si de momentul efectuarii ei, amanarea poate duce la depasirea limitei dintre reversibil si ireversibil, iar odata permanentizate modificarile de placa, timectomia nu poate aduce un beneficiu prea mare pentru bolnav.In miastenia gras, receptorii acetilcolinici sunt considerati non-self, iar impotriva lor actioneaza autoanticorpii sintetizati de limfocitele B modulate de limfocitele T timice (. 2).
Atacul autoimun este atat de tip umoral prin autoanticorpii antireceptor cat si de tip celular prin actiunea directa a iimfocitelor T asupra receptorilor acetilcolinici (. 3).
Toate cunostintele de pana acum sustin ipoteza ca etapele jnitiale in patogeneza miasteniei gras se produc in microclimatul timic anormal. Ce anume initiaza declansarea reactiilor autoimune nu se cunoaste.
Modificarile histopatologice timice sunt asa de frecvente in miastenia gras incat rolul timusului in patogenia bolii este edent.
Kirschner (1991) a dat o definitie completa a bolii, considerand-o ca o tulburare neuro-musculara caracterizata:
- clinic, prin fatigabilitate anormala a muschilor voluntari la activari repetitive cu refacere la odihna;
- electrofiziologic, prin imbunatatirea transmisiei neuro-musculare si simptomatologiei dupa administrare de anticolinesterazice;
- patologic, prin asocierea de modificari timice (cum ar fi: hiperplazia, neoplazia si atrofia), prin reducerea numarului si prin alterari structurale ale receptorilor de acetilcolina ai placii neuro-musculare;
- imunologic, prin prezenta anticorpilor circulanti antireceptor de acetilcolina, modificari complement mediate ale receptorilor si prin raspuns favorabil la terapia imunosupresiva.
Diagnostic clinic
Simptomul principal al bolii este oboseala musculara, care creste pe masura repetarii eforturilor fizice si se amelioreaza la repaus. Orice grup muscular striat poate fi afectat.
Simptomele afectarii muschilor inervati de neri cranieni si care apar frecvent precoce sunt:
- simRtome oculare: ptoza palpebrala, diplopie;
- lipsa expresiei faciale - facies miastenic;
- disartrie cu voce nazonata, timbru scazut al vocii, disfonie;
- disfagie cu regurgitare nazala a lichidelor;
- caderea mandibulei.
Simptomele afectarii muschilor scheletici sunt:
- slabirea muschilor gatului si spatelui (uneori bolnavul este nevoit sa-si sustina manual capul);
- slabirea muschilor pelni (mers cu pasi mici, leganat);
- dificultate la pieptanat, la ridicarea repetata a obiectelor, la mers.
Simptomul cel mai alarmant este dat de slabirea muschilor respiratori. Dificultatea in respiratie indusa de
pareza muschiului diafragm si a muschilor intercostali duce la ventilatie insuficienta, iar
tusea este ineficienta. Insuficienta respiratorie cu hipoxe-mie, retentia de CO2, stagnarea secretiilor traheo-bronsice si
infectiile pulmonare ce se pot agrava duc uneori la decesul bolnavului (1, 2, 3, 4).
Clasificarea clinica Osserman imparte miaste-nicii pe baza distributiei si severitatii simptomelor in 4 stadii:
Stadiul I - miastenia gras forma oculara;
Stadiul II A - miastenia gras forma generalizata usoara;
Stadiul II B - miastenia gras forma generalizata moderata sau moderat-severa;
Stadiul III - miastenia gras forma acut fulminanta;
Stadiul IV - miastenia gras forma tardiv-se-vera, cand miastenia se dezvolta cel putin dupa 2 ani de simptome ale stadiului I si II (14).
Diagnostic paraclinic
Diagnosticul clinic este confirmat de o serie de investigatii in care se includ: testul anticolineste-razic, electromiografia, teste serologice si studii radiologice.
Testul anticolinesterazic
Drogurile care inhiba anticolinesteraza permit acetilcolinei sa actioneze repetat cu un numar limitat de receptori, producand imbunatatirea in forta muschiului miastenic. Edrophoniu sau Tensilo-nul este un anticolinesterazic cu actiune rapida si durata scurta de actiune, de aceea foarte folosit ca test diagnostic in miastenie. in loc de Tensilon se poate folosi Miostinul injecil, care are insa un timp de actiune mai lung.
Electromiografia
Stimularea supramaximala a unui nerv motor duce la un decrement de 10%, sau mai mare al amplitudinii potentialului de actiune evocat. Decre-mentul este cauzat de o scadere care se produce in numarul de cuante eliberate de nervul terminal si
de aici scaderea amplitudinii potentialului de actiune, in miastenia gras amplitudinea potentialului de actiune e\'ste oricum redusa prin deficienta de receptor acetilcolinic, iar scaderea aditionala pe timpul stimularii rezulta in blocarea transmisiei la un numar din ce in ce mai mare de placi neuro-mus-culare. La bolnavul miastenic are loc o reducere rapida in amplitudinea potentialului de actiune mai mare de 10-l5%.
Teste serologice
Titrul autoanticorpilor antireceptor de acetilco-lina, se coreleaza slab cu stadiul clinic de boala dar o scadere mai mare de 50% in titrul lor evoca o sustinuta imbunatatire clinica daca scaderea se mentine mai mult de 12 luni. Testul negativ nu exclude boala (7, 13).
Antigenul cel mai specific si relevant pentru miastenia gras este antigenul pentameric acetilcolinic de la nivelul placii neuro-musculare. Alti anti-geni numiti striationali (cum sunt actina, miozina, titina) au semnificatie diagnostica mai ales in miastenia gras paraneoplazica. Antigenii non-acetil-colinici implicati in patogenia miastenica actioneaza prin mimica moleculara.
Studii radiologice
Radiografia toracica antero-posterioara si laterala este o investigatie simpla si destul de sigura pentru depistarea celor mai multe formatiuni timice.
Pe radiografia toracica antero-posterioara, formatiunea timica apare in partea superioara a media-stinului suprapunandu-se peste aria de proiectie cardiaca in portiunea superioara la jonctiunea dintre
cord si vasele mari de la baza cordului.
Formatiunea poate fi localizata median, dar se poate extinde lateral intr-un hemitorace.In cazuri de formatiuni timice mici, radiografia toracica laterala este adesea singura care sugereaza prezenta ei.
Computertomografia toracica
Computertomografia toracica este o metoda de diagnostic sigura si neinvaziva care defineste clar marimea, localizarea, delimitarea si gradul de invazie in structurile mediastinale din vecinatatea timusului.
CT este indispensabila in evaluarea preopera-torie a pacientilor cu timom, putandu-se sili posibilitatea de rezecabilitate sau nu a tumorii.
Histopatologia timusului in miastenia gras
Exista o relatie directa intre miastenia gras si modificarile histopatologice ale timusului, desi natura acestei relatii este inca neclara.
Timusul bolnalor miastenici poate prezenta modificari histopatologice de tipul hiperplaziei foliculare in 65-70% din cazuri, timom in 10-l5%, in timp ce la restul apare normal macroscopic si microscopic.
Hiperplazia timica este modificarea histopato-logica cea mai frecvent intalnita in miastenia gras, ea se refera la prezenta de foliculi indiferent de marimea glandei (11, 12).
Foliculii contin centrii germinatiei, fiind formati prepomderent din limfocite B ce contin imunoglo-buline M si D. Foliculii tind sa ocupe si sa distor-sioneze zona medulara timica.In cadrul hiperplaziilor foliculare o atentie deosebita trebuie acordata prezentei centrilor germinati deoarece se pare ca prezenta acestora influenteaza defavorabil rezultatul postoperator. Desi semnificatia lor este departe de a fi clara, Burnett si Holmes considera acesti centri ca fiind locurile de proliferare ale clonelor anormale de limfocite T (. 4).
Dupa hiperplazia timica urmatoarea modificare histopatologica intalnita in miastenia gras este cea tumorala (10, 12). Nu toti bolnai cu timom prezinta simptome miastenice, ci in proportie de 10-l5% din cazuri. Asocierea miastenia gras-timom este de obicei simultana. Uneori timomul este edentiat dupa ani de evolutie a bolii sau din contra miastenia gras se dezvolta dupa timomec-tomie, relevand caracterul imprezibil al bolii.
Termenul de timom este atribuit tumorilor epiteliale timice indiferent de prezenta si numarul limfo-citelor.
Dupa preponderenta celulara, timoamele pot fi clasificate in: predominant epiteliale, predominant limfocitare, mixte sau limfo-epiteliale si timoame cu celule epiteliale fusiforme (Cojocea, Oancea).
Cea mai importanta trasatura morfologica in aprecierea caracterului tumorii este prezenta sau absenta capsulei ca si prezenta sau absenta invaziei in capsula si in tesuturile vecine.
O leziune bine incapsulata poate fi invaziva microscopic in capsula sau dincolo de ea, caz in care leziunea trebuie considerata maligna indiferent de trasaturile celulare ale tumorii. De fapt, intr-un timom invaziv, celulele pot avea trasaturi citologice benigne cu exceptia rarelor cazuri de atipie edentiate in celulele epiteliale timice cand
tumora ia numele de carcinom timic (. 5, 6, 7).
