A. Inhibarea meolizarii medicamentelor Daca forma acti a medicamentului este epurata predominant prin biotrans-formare, inhibarea meolizarii sale determina un clearance redus, un timp de injumatatire prelungit si acumularea medicamentului in cursul tratamentului de intretinere. Acumularea excesi din cauza inhibarii meolismului poate fi cauza de efecte adverse.
Cimetidina este un inhibitor puternic al meolismului oxidativ al multor medicamente, incluzand warfarina, chinidina, nifedipina, lidocaina, teofilina si fenitoina. Reactii adverse, multe dintre ele severe, au rezultat in urma administrarii acestor medicamente in asociatie cu cimetidina. Acest medicament este un inhibitor mai puternic decat ranitidina al oxidazelor cu functie mixta, in timp ce ranitidina este mai acti ca antagonist al receptorilor histaminici H2. Astfel, ranitidina, administrata in doze de 150 mg de doua ori pe zi, nu inhiba meolismul oxidativ al celor mai multe medicamente; atunci cand s-a obsert o epurare redusa a medicamentelor, efectul ranitidinei a fost mai slab decat cel al cimetidinei si lipsit de consecinte farmaco-dinamice semnificative. Totusi, doze de ranitidina mai mari de 150 mg pot produce o inhibitie mai mare a oxidam medicamentoase. Famotidina si nizatidina nu produc o inhibitie relenta clinic a meolismului medicamentelor.
Cunoasterea izoenzimei P450 (CYP), care catalizeaza principala cale de meolizare a medicamentelor, furnizeaza o baza pentru predictia si intelegerea interactiunilor medicamentoase. De exemplu, familia de izoenzime CYP 3A catalizeaza meolismul multor medicamente, care devin toxice atunci cand meolismul lor este blocat. Medicamentele care depind de CYP 3 A ca principala cale de meolism includ ciclosporina, chinidina, lostatina, warfarina, nifedipina, lidocaina, terfena-dina, astemizolul, cisaprida, eritromicina, metil-prednisolonul, carbamazepina, midazolamul si triazolamul.
Eritromicina, ketoconazolul si intraconazolul sunt inhibitori puternici ai enzimelor din familia CYP 3A. Unii blocanti ai canalelor de calciu, diltiazemul, nicardipina si verapamilul, pot, de asemenea, inhiba CYP 3A, ca si cate din substraturile acesteia, cum ar fi ciclosporina. Astfel, ciclosporina poate provoca fenomene toxice severe cand meolizarea sa este inhibata de catre eritromicina, ketoconazol, diltiazem, nicardipina si verapamil. Lostatina determina miopatie severa, cu rabdomioliza, cand este administrat impreuna cu eritromicina sau ciclosporina si este foarte probabil ca si alti inhibitori cunoscuti de CYP 3 A pot micsora disponibilitatea lostatinei. Tahicardia ventriculara polimorfa (torsada rfurilor) produsa de terfenadina, astemizol si cisaprida poate surveni cand meolismul acestora este blocat de inhibitori ai CYP 3A, ca intraconazolul, ketoconazolul si eritromicina.
Ori de cate ori se administreaza pacientilor eritromicina, intraconazol sau ketoconazol, medicul trebuie sa fie prudent cu privire la potentialul serios de interactiune cu medicamentele meolizate de CYP 3A.
Izoenzima CYP 2D6, care catalizeaza meolismul polimorf al debrisoquinei, este foarte puternic inhibata de chinidina si, de asemenea, este blocata de un numar de medicamente neuroleptice, cum sunt clorpromazina, fluoxetina si haloperidolul. Efectul analgezic al codeinei depinde de meolizarea ei in morfina, prin intermediul CYP 2D6, la persoanele cu fenotipul de meolizator puternic (MP). De aceea, chinidina impiedica efectul analgezic al codeinei la meolizatorii puternici (MP). And in vedere ca dezipramina este epurata larg prin meolizare de catre CYP 2D6 la meolizatorii puternici, nivelurile ei cresc substantial prin administrarea cocomitenta de chinidina, fluoxetina sau alte medicamente neuroleptice blocante ale P450 2D6.
Unele medicamente sunt inactite prin alte mecanisme, in afara enzimelor hepatice meolizante. Azatioprina este transformata in organism intr-un meolit activ, 6-mercap-topurina, care este oxidata de catre xantinoxidaza, cu formare de acid 6-tiouric. Cand se administreaza concomitent alopurinol, un inhibitor puternic de xantinoxidaza, si doze standard de azatioprina sau 6-mercaptopurina, se pot produce fenomene toxice cu risc letal (supresie medulara).
Alte medicamente care inhiba biotransformarea compusilor farmacologici (cu exemple de medicamente care au meolismul blocat de inhibitorii enumerati in paranteze) sunt:
. Amiodarona (warfarina, chinidina)
. Clofibrat (fenitoina, tolbutamida)
. Ingestia excesi de etanol (warfarina)
. Izoniazida (fenitoina)
. Metronidazol, cotrimoxazole (warfarina)
. Fenilbutazona (warfarina, fenitoina, tolbutamida)
